滋腎調(diào)肝活血調(diào)周法對PCOS患者卵巢形態(tài)學影響的初步臨床研究

楊脂　葉利群

[摘要] 目的 觀察滋腎調(diào)肝活血調(diào)周法、二甲雙胍及兩者聯(lián)合用藥治療多囊卵巢綜合征（PCOS）的臨床療效。 方法 將114例符合診斷標準的PCOS患者隨機分為三組，中藥組37例，西藥組38例，中西藥組39例，三組患者無顯著差異，具有可比性。治療3個療程，觀察臨床療效及治療前后三組患者的卵巢體積（V）、卵泡數(shù)目（Fn）、卵巢間質(zhì)面積/卵巢總面積比（S/A）、子宮內(nèi)膜厚度（雙層，En）的變化。 結果 西藥組、中藥組、中西藥組有效率呈依次增高。治療后三組V、Fn、S/A、En各自與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療后兩兩比較，中藥組與西藥組V、Fn、S/A差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），En比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），中藥組與中西藥組V、Fn、S/A、En差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），西藥組與中西藥組V、Fn、S/A、En差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。 結論 滋腎調(diào)肝活血調(diào)周法聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS可以取得較好療效。

[關鍵詞] 滋腎調(diào)肝活血調(diào)周法；二甲雙胍；PCOS；中西醫(yī)結合

[中圖分類號] R711.75 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）10-0131-04

Preliminary study on the effect of Zishen Tiaogan Huoxue Tiaozhou recipe on ovarian morphology in patients with PCOS

YANG Zhi YE Liqun

Department of Gynecology， Ningbo Traditional Chinese Medicine Hospital， Ningbo 315000， China

[Abstract] Objective To observe the clinical effect of Zishen Tiaogan Huoxue Tiaozhou recipe， metformin and combination therapy on polycystic ovary syndrome（PCOS）. Methods 114 patients meeting the diagnostic criteria of PCOS were randomly divided into three groups， including 37 cases of traditional Chinese medicine group， 38 cases of western medicine group and 39 cases of integrated traditional Chinese and western medicine group. And there were no significant differences in the three groups of patients， which were comparable. The patients were treated for 3 courses. The clinical efficacy and the changes of ovarian volume （V）， follicles number（Fn）， ovarian interstitial area/total ovarian area ratio（S/A）， endometrial thickness（double layer， En） in the three groups before and after treatment were observed. Results The effective rate of western medicine group， traditional Chinese medicine group and integrated traditional Chinese and western medicine group was increased in turn. There were significant differences in V， Fn， S/A and En after the treatment compared with those before treatment in the three groups（P<0.05）. After treatment， pairwise comparison among the three groups was performed. The differences in V， Fn and S/A between the traditional Chinese medicine group and the western medicine group were statistically significant（P<0.05）， and there was no significant difference in En（P>0.05）. There were significant differences in V， Fn， S/A and En between traditional Chinese medicine group and integrated traditional Chinese and western medicine group（P<0.05）. There were significant differences in V， Fn， S/A and En between western medicine group and integrated traditional Chinese and western medicine（P<0.05）. Conclusion Zishen Tiaogan Huoxue Tiaozhou recipe combined with metformin in the treatment of PCOS can achieve better curative effect.

[Key words] Zishen Tiaogan Huoxue Tiaozhou recipe； Metformin； PCOS； Integrated traditional Chinese and western medicine

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種以高雄激素、胰島素抵抗和持續(xù)無排卵為基本特征的內(nèi)分泌代謝疾病[1]，是女性最常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病，在手術中或在超聲下可觀察到該類患者卵巢呈多囊性形態(tài)學的改變[2]。2003年鹿特丹會議已將多囊卵巢的形態(tài)學描述納入診斷標準，但現(xiàn)有探討 PCOS患者對各種治療方法的臨床反應與卵巢形態(tài)學改變這兩者相互關系的研究報道較少。本研究通過中藥滋腎調(diào)肝活血調(diào)周法聯(lián)合二甲雙胍，周期序貫用藥治療PCOS，探討該種治療方法與卵巢形態(tài)改變的關系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1～10月期間在本院婦科門診就診并確診的PCOS患者114例，均符合本研究所設定的中西醫(yī)診斷標準及納入標準，隨機分為中藥組37例，平均年齡（26.54±4.41）歲，平均病程（16.35±5.72）個月；西藥組38例，平均年齡（27.97±5.02）歲，平均病程（16.82±6.78）個月；中西藥組39例，平均年齡（26.31±3.38）歲，平均病程（17.42±5.63）個月。三組患者的一般資料比較具有可比性（P>0.05）。

1.2 診斷、納入及排除標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照2003年鹿特丹會議標準[3]： ①稀發(fā)排卵或無排卵；②高雄激素的臨床表現(xiàn)和（或）高雄激素血癥；③卵巢多囊樣變：一側或雙側卵巢直徑 2～9 mm 的卵泡≥12個，和（或）卵巢體積≥10 mL。上述3條中符合2 條，并排除其他高雄激素病因：先天性腎上腺皮質(zhì)增生、柯興氏綜合征、分泌雄激素的腫瘤等。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》[4]及《中藥新藥臨床研究原則》[5]的相關內(nèi)容，擬定中醫(yī)診斷標準：主癥：①月經(jīng)后期、量少或閉經(jīng)，不孕，或僅有月經(jīng)不調(diào)，腰膝酸軟，耳鳴，夜尿頻多等；②精神抑郁，或煩躁易怒。次癥：經(jīng)前乳房作脹，或經(jīng)行少腹脹痛。舌脈：舌質(zhì)黯，苔薄白或白厚，脈沉細或弦，尺脈弱。凡具備主癥或主癥中第一項加次癥結合舌脈即可診斷。

1.2.3 納入標準 ①符合上述中西醫(yī)診斷標準；②年齡限定15～40歲；③治療前3個月內(nèi)未服用激素類藥物；④患者知情同意。

1.2.4 排除標準 ①不符合納入標準且未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全者；②有心腦血管、肝臟、腎臟、造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病，或影響其生育的嚴重疾病，如腫瘤或艾滋??；③有生殖器畸形、缺如等器質(zhì)性疾病者；④其他原因所致的與臨床和內(nèi)分泌征象相仿的疾病，如卵泡膜細胞增殖癥、卵巢或腎上腺腫瘤、腎上腺皮質(zhì)增生癥等；⑤3個月內(nèi)服用激素類藥物如避孕藥、促排卵藥、糖皮質(zhì)激素等；⑥對研究藥物過敏者。

1.3 方法

1.3.1 實驗分組及藥物組成 結合相關文獻[6，7]及本課題組臨床經(jīng)驗，分組及處方如下：中藥組37例，處方如下：①經(jīng)后期：熟地黃 20 g、山茱萸 10 g、覆盆子15 g、女貞子 15 g、菟絲子 15 g、柴胡 6 g、茯苓 10 g、澤瀉 10 g、紅藤 20 g；②經(jīng)間期：上方+當歸 10 g、紅花 5 g；③經(jīng)前期：菟絲子15 g、巴戟天9 g、當歸12 g、炒白芍 15 g、茯苓10 g、柴胡6 g、制香附10 g、烏藥10 g、益母草20 g、紅藤20 g；④行經(jīng)期：上方+澤蘭 15 g、川牛膝 10 g。以上方藥由本院中藥房統(tǒng)一制備包裝，濃煎200 mL，早晚分兩次溫服。西藥組38例，給予二甲雙胍片（商品名：格華止，國藥準字H20023370，生產(chǎn)企業(yè)：中美上海施貴寶制藥有限公司）500 mg，口服，2次/d。中西藥組：同時服用兩種藥物。

1.3.2 治療方法 1個月為1個療程，三組均連續(xù)用藥3個療程。三組均從月經(jīng)周期第5天開始用藥，月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)者從孕激素撤退后月經(jīng)來潮第5天起用藥，其中經(jīng)后期方服用7 d，經(jīng)間期方服用 5 d，經(jīng)前期方服用7 d，行經(jīng)期方服用3 d，月經(jīng)未來潮者停藥1周后服用下1個療程。西藥無論月經(jīng)來潮與否連續(xù)服用。

1.4 觀察指標

（1）主要儀器：VOLUSON 730 EXPERT彩色超聲儀，陰道超聲探頭頻率8 MHz。（2）觀察指標：卵巢體積（V）、卵泡數(shù)目（Fn）、卵巢間質(zhì)面積/卵巢總面積比（S/A）、子宮內(nèi)膜厚度（雙層，En）。（3）超聲測量方法：于月經(jīng)周期第5天（月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)者選擇初診當天）行超聲檢查。①患者排空膀胱后取膀胱截石位，檢測者將用避孕套防護的探頭輕輕送入陰道（或直腸），測量En數(shù)值。②探及卵巢后，在小卵泡數(shù)最多的切面時計算Fn數(shù)值。③在卵巢最大縱切面上，用軌跡法勾畫出卵巢間質(zhì)面積與總面積，計算S/A數(shù)值。④探及卵巢最大切面時測量卵巢的長徑及橫徑，旋轉(zhuǎn)探頭90度，測量卵巢的前后徑；按照簡化卵巢體積計算公式：長徑×前后徑×橫徑×0.523（單位cm）計算V值。每例患者均取兩側卵巢測量值的平均值作為最終參數(shù)。

1.5 療效判定標準

根據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標準》[4]、《中藥新藥臨床研究原則》[5]及文獻制定臨床療效判定標準如下：治愈：臨床癥狀顯著改善，BBT出現(xiàn)雙向體溫，月經(jīng)規(guī)律已有2個或以上的正常月經(jīng)期或治療期間妊娠者。好轉(zhuǎn)：臨床癥狀有所改善，BBT出現(xiàn)雙向體溫。月經(jīng)不規(guī)律但已有1次正常月經(jīng)。無效：臨床癥狀未發(fā)生明顯改善，且月經(jīng)周期目前仍表現(xiàn)不規(guī)律。

1.6 統(tǒng)計學分析

采用SPSS19.0軟件進行統(tǒng)計處理，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗，多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，差異有統(tǒng)計學意義，則行SNK-q檢驗的兩兩比較，計數(shù)資料采用卡方檢驗。檢驗水準取α=0.05。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組臨床療效比較

經(jīng)過治療，中藥組、西藥組、中西藥組有效率分別為67.57%、47.37%、94.87%，三組治療后有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 三組治療前后卵巢形態(tài)學比較

治療前三組V、Fn、S/A、En比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后三組各自與治療前比較，V、Fn、S/A、En差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療后兩兩比較，中藥組與西藥組V、Fn、S/A比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），En比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），中藥組與中西藥組V、Fn、S/A、En比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），西藥組與中西藥組V、Fn、S/A、En比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

3討論

目前有研究顯示，95%的 PCOS患者存在卵巢體積和（或）形態(tài)改變[8]，可見卵巢形態(tài)學改變已成為診斷PCOS不可缺少的重要參數(shù)，但有研究發(fā)現(xiàn)正常對照組患者的卵巢也可有同PCOS患者卵巢類似的改變[9]，可見對任何單一參數(shù)的依賴均有局限性，值得臨床探索更多PCOS相關卵巢形態(tài)學資料。有研究者提出一種重復性較好的診斷PCOS的超聲參數(shù)，即S/A比值，甚至有研究數(shù)據(jù)表明S/A比值可應用于鑒別PCOS、MFO及正常對照組，不同B超觀察者間的變異系數(shù)< 5%[10]。本研究中運用的二甲雙胍片是雙胍類降糖藥，為一種胰島素增敏劑，大量研究已證實二曱雙胍用于治療PCOS作用機制之一在于其能改善PCOS患者的胰島素抵抗狀態(tài)。近年來研究進一步顯示，二甲雙胍具有許多其他獨立于胰島素增敏作用以外的作用機制。其可以通過直接作用于卵巢，降低卵巢顆粒細胞中細胞色素P450芳香化酶（P450arom）活性，減少雄激素被催化合成為雌激素，進而解除卵泡液中雌激素對卵泡刺激素（FSH）的負反饋，使FSH受體表達增多，最終促進卵泡發(fā)育及減小卵巢體積[11]。由于PCOS患者長期無排卵，子宮內(nèi)膜缺乏孕激素刺激，易出現(xiàn)增生過長，二甲雙胍減少雌激素的合成亦能避免雌激素對子宮內(nèi)膜的過度刺激。二甲雙胍還可以通過改善PCOS-IR患者卵巢間質(zhì)血流微循環(huán)狀況，從而升高卵巢動脈血流，產(chǎn)生優(yōu)勢卵泡和黃體血管化，促進排卵的發(fā)生[12]。何潔麗等[13]研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能調(diào)節(jié)PCOS建模大鼠卵巢血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的水平，從而誘使卵巢血管生成，改善卵泡形態(tài)，促進排卵的發(fā)生。有研究證實二甲雙胍能降低PCOS患者血清中過高的 AMH 水平，從而卵巢形態(tài)和功能得到有效改善[14]。二甲雙胍還能促使PCOS 患者卵巢中促炎因子及抑炎因子之間平衡的恢復，減少卵巢顆粒細胞的凋亡，進而促進卵泡發(fā)育及排卵的產(chǎn)生[15]。綜上可見，二甲雙胍是通過一系列復雜的生化過程，多途徑改善卵巢功能及形態(tài)。

中醫(yī)認為PCOS屬于“月經(jīng)后期”、“不孕”等范疇。女子天癸至，任脈通，月經(jīng)方能按時來潮。腎為天癸之源、沖任之本，因此腎虛是發(fā)生本病的基礎病機。足厥陰肝經(jīng)與沖任二脈互為溝通，沖任二脈的通盛離不開肝經(jīng)的氣血調(diào)暢。祖國醫(yī)學更早有“乙癸同源，腎肝同治”的理論，故治療當以滋腎調(diào)肝為主，佐以活血。中藥周期序貫療法是從調(diào)整人體氣血出發(fā)，根據(jù)月經(jīng)周期中陰陽消長變化，調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸的周期性活動，促進卵泡發(fā)育和排卵，以使月經(jīng)正常來潮[16]。經(jīng)后期乃腎陰增長、精血化生之期，此期藥選熟地、山茱萸、覆盆子、女貞子補腎養(yǎng)陰填精，用以為君，臣以菟絲子補陽益陰，陽中求陰，陰得陽升而泉源不絕，在大堆補益藥中佐以柴胡疏肝解郁，澤瀉、茯苓淡滲利濕，紅藤活血散瘀行滯，使補而不滯，滋而不膩，此方以滋腎調(diào)肝活血法為原則，為接下來月經(jīng)各階段的演變奠定物質(zhì)基礎。經(jīng)間期機體重陰至陽，故上方佐以辛溫之當歸、紅花補血活血以通經(jīng)。經(jīng)前期時胞宮氣血雍滯，故在補腎助陽以扶黃體的基礎上，佐以疏肝行氣之柴胡、制香附、烏藥，活血祛瘀之益母草、紅藤，向經(jīng)期順利轉(zhuǎn)化做好準備。經(jīng)期子宮開放，宜因勢利導促進經(jīng)血的排出，故在前方基礎上加川牛膝引藥下行，澤蘭化瘀通經(jīng)。如此用藥切中病機，順應月經(jīng)周期變化規(guī)律，自然效如桴鼓。

現(xiàn)代藥理研究[17]發(fā)現(xiàn)部分補腎調(diào)肝中藥如菟絲子、白芍等能上調(diào)排卵障礙模型小鼠GDF-9因子表達，促進卵泡發(fā)育。潘文等[18]采用女貞子、菟絲子、山茱萸、紅花等中藥進行試驗，發(fā)現(xiàn)可逆轉(zhuǎn)PCOS大鼠卵巢的多囊樣改變。林輝[19]、宋俐[20]各自研究均發(fā)現(xiàn)補腎活血中藥能使PCOS模型小鼠增厚的卵泡膜細胞層、卵巢包膜變薄，從而促進卵泡發(fā)育成熟并排卵，改善卵巢功能，減輕卵巢重量。王秀春[21]實驗發(fā)現(xiàn)補腎清肝活血湯能改善PCOS小鼠卵巢的局部微循環(huán)，使卵巢包膜變薄，有利于排卵，從根本上改善卵巢的多囊狀態(tài)。崔雪芳等[22]采用菟絲子、熟地黃、當歸等中藥，另有研究[23]采用天癸膠囊治療PCOS患者均得到有效治療，B超檢測提示治療后卵巢體積較治療前明顯減小?？梢娧a腎調(diào)肝活血中藥不僅能有效恢復PCOS患者的月經(jīng)規(guī)律，亦對卵巢形態(tài)改善具有幫助作用。

本研究證明滋腎調(diào)肝活血調(diào)周法與二甲雙胍兩種治療方法均能有效改善PCOS患者的臨床癥狀，促使月經(jīng)周期的恢復，并能減小卵巢體積以及卵巢間質(zhì)面積/卵巢總面積比，能抑制過多小卵泡的產(chǎn)生及子宮內(nèi)膜增生過長。兩者聯(lián)合用藥將中醫(yī)藥的辨證施治、整體調(diào)理與西醫(yī)辨病相結合，同時發(fā)揮各自治療優(yōu)勢，因此取得滿意療效，值得臨床推廣。

[參考文獻]

[1] Fauser BCJM，Tarlatzis BC，Rebar RW，et al. Consensus on women's health aspects of polycystic ovary syndrome（PCOS）：the amsterdam ESHRE/ASRM-sponsored 3rd PCOS consensus work-shop group[J]. Fert Steril，2012， 97（1）：28.

[2] Adams J，Polson DW，F(xiàn)ranks S. Prevalence of polycystic ovaries in women with anovulation and idiopathic hirsutism[J]. Br Med J（ClinRes Ed），1986，293：355-359.

[3] Rotterdam Eshre/Asrm-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome（PCOS）[J].Hum Reprod，2004，19（1）：41-47.

[4] 中醫(yī)病證診斷療效標準[S].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2012：230.

[5] 中藥新藥臨床研究原則（試行）[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：239.

[6] 張玉珍.中醫(yī)婦科學[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2014：1.

[7] Romualdi D，Giuliani M，Cristello F，et al.Metformin effects on ovarian ultrasound appearance and steroidogenic function in normal-weight normoinsulinemic women with polycystic ovary syndrome：A randomized double-blind placebo-controlled clinical trial[J].Fertil Steril，2010，93：2303-2310.

[8] Carmina E，Orio F，Palomba S，et al. Ovarian size and hlood flow in women with polyeystie ovary syndrome and their correlations with endocrine parameters[J].Fertil Steri1，2005，（84）：413-419.

[9] 丘彥，劉敬，周永芳，等. 超聲檢測卵巢髓質(zhì)面積與總面積的比值在多囊卵巢綜合征診斷中的應用[J]. 中華婦產(chǎn)科雜志，2004，（9）：22-24.

[10] Fulghesu AM，Ciampelli M，Belosi C，et al.A new ultrasound criterion for the diagnosis of polycystic ovary syndrome； the ovarian stroma/total area ratio[J].Fertil Sterih， 2001，76：326-331.

[11] Ix Marca A，Mortantc G，Palumho M，et al. Insulin-lowering treatment reduces aromatase activity in response to follicle-stimulating hormone in women with polycystic ovary syndrome[J]. Fertil Steril，2002，78（6）：1234-1239.

[12] 劉鴿，趙萍，田媛媛. 二甲雙胍對多囊卵巢綜合征胰島素抵抗患者卵巢間質(zhì)血流影響的三維超聲表現(xiàn)[J]. 廣東醫(yī)學，2015，（23）：3701-3702.

[13] 何潔麗，張窈，趙曉潔，等. 二甲雙胍對多囊卵巢綜合征大鼠卵巢血管生成的作用及分子機制研究[J]. 中國婦幼保健，2017，（3）：598-600.

[14] Piltonen T，Morin-Papunen L，Koivunen R，et al.Serum anti-Müllerian hormone levels remain high until late reproductive ageand decrease during metformin therapy in women with polycystic ovary syndrome[J].Hum Reprod，2005，20（7）：1820-1826.

[15] 鄒琳，韋冰，龐小艷，等. 吡格列酮、二甲雙胍治療PCOS雌鼠后卵巢組織炎性因子以及超微結構改變的研究[J].中國計劃生育學雜志，2014，（6）：373-376.

[16] 李曉榮，王必勤，郭志強.郭志強辨證治療黃體功能不全經(jīng)驗[J]. 北京中醫(yī)藥，2011，（9）：669-671.

[17] 馬從順. 幾種補腎調(diào)肝中藥促排卵機制及臨床研究[D].南方醫(yī)科大學，2011.

[18] 潘文，李明明，王曉萍. 補腎化瘀方對多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗大鼠激素水平及血糖的影響[J]. 新中醫(yī)，2015，（12）：222-224.

[19] 林輝，黃群，王萍，等. 補腎活絡方對多囊卵巢綜合征模型大鼠性激素及卵巢形態(tài)的影響[J]. 北京中醫(yī)藥大學學報，2014，（5）：330-332，343，365.

[20] 宋俐. 固本祛瘀方對多囊卵巢綜合征（PCOS）模型大鼠垂體功能影響研究[J]. 亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2012，（3）：8-9.

[21] 王秀春. 補腎清肝活血湯對PCOS大鼠血清性激素和卵巢形態(tài)學影響的實驗研究[D].浙江中醫(yī)藥大學，2012.

[22] 崔雪芳，莫小宇. 補腎祛痰法治療多囊卵巢綜合征高雄激素血癥50例[J]. 吉林中醫(yī)藥，2012，（4）：378-379.

[23] Kuek S，Wang WJ，Gui SQ. Efficacy of Chinese patent medicine Tian Gui Capsule in patients with polycystic ovary syndrome：A randomized controlled trial[J].Chin J Integr Med，2011，9（9）：965.

（收稿日期：2017-05-19）