彌漫性泛細支氣管炎臨床特征研究

黃微娜 曹超 黃小萍

[摘要] 目的 研究彌漫性泛細支氣管炎的臨床特點，提高對該疾病的認知和診斷治療水平。 方法 收集2011年1月～2016年10月我院收治的14例彌漫性泛細支氣管炎患者的臨床資料，結(jié)合相關(guān)文獻，分析該疾病的臨床表現(xiàn)、肺功能、影像特點、相關(guān)實驗室檢查和治療方法。 結(jié)果 14例患者均有咳嗽咳痰，活動時氣短10例，聽診肺部均聞及濕啰音。12例患者有明確的慢性鼻竇炎病史。胸部CT均提示彌漫性分布的小葉中心性粟粒狀小結(jié)節(jié)影伴樹芽征。肺功能提示阻塞性通氣功能障礙，小氣道功能障礙尤為明顯，1秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%）為（46.7±7.5）%。動脈血氧分壓均低于80 mmHg，平均值為（69.1±7.6）mmHg。10例DPB患者行血冷凝集試驗，均陰性。初次就診誤診率高達100.0%，常被誤診為肺炎、支氣管擴張、哮喘、慢性阻塞性肺病。予以大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療癥狀均改善。 結(jié)論 DPB患者臨床表現(xiàn)特異性不高，易誤診。提高臨床醫(yī)師的認知度，早發(fā)現(xiàn)早診斷早治療改善預后。血冷凝集試驗在中國DPB患者陽性率低，提示該指標可能并不適用中國DPB的診斷。

[關(guān)鍵詞] 彌漫性泛細支氣管炎；鼻竇炎；肺功能；胸部CT

[中圖分類號] R562.2 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）10-0087-04

Study of clinical features of diffuse panbrochiolitis

HUANG Weina CAO Chao HUANG Xiaoping

Department of Respiratory Medicine，Ningbo First Hospital，Ningbo 315000，China

[Abstract] Objective To study the clinical features of diffuse panbronchiolitis（DPB）， in order to improve the understanding of the disease， diagnosis and treatment. Methods The clinical data and imaging features， pulmonary function， laboratory examination and treatment of 14 patients of DPB from January 2011 to October 2016 in our hospital were retrospectively analyzed， and literatures were reviewed. Results Repeatedly cough， sputum and crackle on auscultation were found in all of 14 patients， shortness of breath was found in 10 patients. Chronic sinusitis was found in 12 patients. Chest computed tomography showed diffuse centrilobular nodules and tree-in-bud patterns in all patients. Pulmonary function prompted obstructive ventilation dysfunction， small airway dysfunction particularly. The average FEV1% was（46.7±7.5）%. Arterial blood oxygen partial pressure were all below 80mmHg， the average PaO2 was（69.1±7.6） mmHg. Blood cold hemoagglutinin（CHA） of 10 patients with DPB were all negative. The initial treatment misdiagnosis rate was as high as 100.0%. Most of them had been misdiagnosed as pneumonia， bronchiectasis asthma， chronic obstructive pulmonary. After regular macrolides antibiotics treatment， their clinical symptoms were improved significantly. Conclusion Clinical specificity of DPB is not high， so it is easy to make a mistake diagnosis. Raising clinician awareness， early detection and early diagnosis and early treatment improve prognosis. The positive rate of CHA in Chinese DPB is low， the result suggests that CHA may not be applies to the diagnosis of Chinese DPB.

[Key words] Diffuse panbronchiolitis；Sinusitis；Pulmonary function；Thoracic computed tomography

彌漫性泛細支氣管炎（diffuse panbronchiolitis，DPB）是一種與人種和遺傳因素有關(guān)的發(fā)病機制不明的肺部彌漫性疾病。呼吸性細支氣管是DPB主要的受累部位，其“全”層均被累及，炎癥在肺部彌漫存在。全球最先提出DPB的是1969年日本學者山中、本間、谷本等，他們是在研究肺氣腫的過程中發(fā)現(xiàn)的[1]。本病主要分布在東亞國家，如日本、韓國和中國[2]。慢性咳嗽、多痰和活動時氣短是DPB主要的臨床表現(xiàn)，病程晚期，患者常發(fā)生慢性呼吸衰竭，臨床上缺乏特異性，與支氣管擴張、慢性阻塞性肺病、支氣管哮喘的臨床癥狀有相似之處，容易被誤診[3]。如未能給予正確的治療，病情逐步進展，反復感染，最終導致肺組織進行性破壞，嚴重呼吸衰竭而危及生命。本文報道我院近年來收治的14例DPB患者的臨床資料，并結(jié)合文獻，以期提高對DPB的認識與診療水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2011年1月～2016年10月于我院診斷為DPB的患者14例。14例DPB患者中男7例，女7例，男女比例為1：1；年齡18～65歲，平均（47.4±15.6）歲。地區(qū)分布：浙江省12例，湖北省1例，黑龍江省1例。職業(yè)：木工1例，水電工1例，建筑工1例，醫(yī)生1例，教師1例，家務(wù)2例，學生2例，工人2例，農(nóng)民2例，個體戶1例。病程1～20年。

1.2 診斷標準

符合日本厚生省1998年第2次修訂的DPB臨床診斷標準[4，5]，必需項目：（1）持續(xù)性咳嗽、咳痰、活動時氣短；（2）既往鼻竇炎病史或合并慢性鼻竇炎；（3）胸部X線表現(xiàn)可見雙肺彌漫散在的顆粒狀陰影，胸部CT顯示雙肺彌漫性散在分布的小葉中心性顆粒狀的陰影。參考項目：A：斷續(xù)性濕性啰音；B：1秒用力呼氣容積占用力肺活量比值降低，<70%，且有低氧血癥（PaO2<80 mmHg）；C：冷凝集效價增高，滴度≥1：64。在臨床診斷時，如具備必需項目（1）、（2）、（3）和參考項目A、B、C中的任何2項及以上可確診；如具備必需項目（1）、（2）、（3）為一般診斷；具備必需項目（1）、（2）則為可疑診斷。

1.3 臨床資料

回顧性分析：（1）完整的病史和體格檢查；（2）德國耶格公司SN694767肺功能儀進行肺功能檢查，包括肺通氣功能和一口氣法彌散功能；（3）胸部和鼻竇影像學檢查，采用德國西門子公司生產(chǎn)的16排螺旋CT機平掃，具體參數(shù)：電壓120 kV，電流100 mA，層厚5 mm；（4）采用Roche combas 221血氣分析儀及配套原裝試劑進行動脈血氣分析檢查，包括血液酸堿度、動脈血氧分壓（PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）等；（5）手工法進行冷凝集試驗；（6）采用Sysmex xn9000血液分析儀及配套原裝試劑進行血常規(guī)檢查，CRP goldsite特定蛋白分析儀及配套試劑進行C反應(yīng)蛋白（CRP）檢查。

1.4 治療方法

（1）大環(huán)內(nèi)酯類抗生素：阿齊霉素片（華北制藥股份有限公司，國藥準字號H20090060）0.25 g/片，2片/d，治療11例，克拉霉素片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字號H20031041）0.5 g/片，1片/d，治療3例，總療程6～18個月。（2）其他治療，包括吸氧、細菌感染時抗感染、祛痰和平喘等對癥支持治療。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS21.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

14例DPB患者均有持續(xù)性的咳嗽、多痰，10例患者存在活動時氣短，2例患者存在少量的咯血。14例患者兩肺聽診均聞及濕性啰音，4例患者雙肺聞及干啰音，4例患者雙肺可聞及干濕啰音。12例患者診斷鼻竇炎明確，10例患者鼻竇炎病程在5～60年，另有2例患者既往未發(fā)現(xiàn)鼻竇炎病史，住院時經(jīng)檢查診斷為鼻竇炎。

2.2 胸部影像學檢查

14例患者的胸部CT均具有典型的特征性改變，表現(xiàn)為彌漫性分布的小葉中心性粟粒狀小結(jié)節(jié)影，伴“樹芽征”，以中下肺多見，其中5例患者的胸部CT可見囊狀、柱狀支氣管擴張樣改變。經(jīng)治療1～3個月后復查胸部CT，小結(jié)節(jié)影均有不同程度的吸收。見圖1、2。

2.3 肺功能檢查和血氣分析結(jié)果

14例患者均行肺功能和血氣分析檢查。肺功能檢查結(jié)果為FEV1%（46.7±7.5）%，F(xiàn)EV1/FVC為（69.8±10.4）%，DLCO/VA為（91.5±22.2）%，MEF75為（44.5±26.5）%，MEF50為（27.4±12.3）%，MEF25為（20.7±9.5）%，提示不同程度的阻塞性通氣功能障礙，小氣道功能障礙尤為明顯，彌散率正常。血氣分析提示pH值平均（7.39±0.03），PaO2均低于80 mmHg，提示低氧血癥，在52～78 mmHg之間，平均（69.1±7.6）mmHg，PaCO2均低于50 mmHg，在38.6～47.8 mmHg之間，平均值為（42.3±3.1）mmHg。

2.4 其他實驗室檢查

行血冷凝集試驗10例，均為陰性。血常規(guī)提示白細胞平均（9.5±3.5）×109/L，中性粒細胞平均（69.0±9.2）%，CRP平均（15.1±22.9）mg/L。

2.5誤診疾病

14例患者初次就診時均被誤診，誤診為肺炎8例，支氣管擴張3例，哮喘2例，慢性阻塞性肺病1例，其中2例誤診患者反復間斷門診抗生素治療長達2年。

2.6 臨床療效及隨訪結(jié)果

14例患者平均住院天數(shù)為（10.6±6.6）d，經(jīng)住院治療所有患者臨床癥狀均有好轉(zhuǎn)。最快見效時間為1周。8例患者接受隨訪，隨訪時間21 d～3年，臨床癥狀均有好轉(zhuǎn)，1～3月肺功能、血氣分析復查，均有不同程度的改善，與治療前相比，F(xiàn)EV1%有明顯改善，動脈血氧分壓升高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

3 討論

DPB的病因目前仍不清楚。全球最先報道的是日本，隨后多個國家如韓國、歐美國家、中國等也曾有DPB病例的報道，較為常見的發(fā)病地區(qū)是東亞地區(qū)，以日本、韓國和中國為代表，存在明顯的人種和地域的差異[3，6]。患者發(fā)病高峰年齡為40～50歲，我院14例患者平均發(fā)病年齡為47.4歲，與文獻報道[7]相符合，性別無明顯差異，發(fā)病與吸入刺激性氣體及吸煙無密切相關(guān)，與職業(yè)因素可能也無密切關(guān)系[8]，與多種人類白細胞抗原（HLA）有關(guān)聯(lián)[9]。日本人中多見HLA-B54表達陽性，朝鮮人中多見HLA-A11。Chen Y等[9]總結(jié)文獻指出我國北方和南方人群的DPB基因易感性也有所不同，南方人群多見HLA-A11，北方人群多見HLA-B54。

1998年日本厚生省修訂的臨床診斷標準被當前臨床廣泛采用，該標準中著重指出完整的臨床特征的重要性，而病理診斷并非必要條件，但是在罕見國家如歐美國家則需要病理檢查結(jié)果來證實診斷[2]。

日本DPB患者90%以上血冷凝集效價增高，滴度≥1：64，因而日本厚生省的診斷標準中的參考項目中包括了這一條標準。而在中國王嵐等[10]報道血冷凝集試驗在中國的DPB患者中陽性率遠沒有日本患者高，隨著國內(nèi)對于DPB認識的不斷深入，血冷凝集試驗陰性的DPB報道病例數(shù)也逐漸增多，可能與實驗的特異性、藥物影響和人群特異性相關(guān)，提示血冷凝集試驗可能并不適用中國DPB的診斷[10]。有些報道[11，12]國內(nèi)冷凝集試驗多為陰性。我院報道的14例患者均符合日本厚生省修訂的診斷標準，而10例患者行冷凝集試驗，結(jié)果均為陰性。在我國熟練掌握上述診斷標準有利于DPB的早期診斷。

DPB是一種以呼吸性支氣管的慢性炎癥為主要病變特點的疾病。患者的主要臨床癥狀為慢性咳嗽、咳痰、活動時氣短，體征為聽診時肺部聞及濕啰音，與其他常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病臨床表現(xiàn)非常相似。因而只根據(jù)臨床表現(xiàn)，初次就診極易導致誤診，從而延誤治療。

慢性鼻竇炎是DPB具有的重要特征，據(jù)相關(guān)研究報道80%以上的DPB患者有慢性鼻竇炎的典型的臨床癥狀和CT改變。本院14例DPB患者中診斷慢性鼻竇炎12例，其中2例患者住院期間檢查鼻竇CT發(fā)現(xiàn)，其余10例慢性鼻竇炎的病程在5～60年。

DPB最具特征性的胸部CT表現(xiàn)是兩肺彌漫性分布的小葉中心性粟粒狀小結(jié)節(jié)影，伴“樹芽征”[13]，與其病理特征即以呼吸性細支氣管為主的細支氣管全壁炎，管壁增厚，管壁及其周圍淋巴細胞、漿細胞和泡沫樣巨噬細胞增生的聚集[14，15]相一致。而血行播散型肺結(jié)核的影像學特點是隨機分布的粟粒大小的結(jié)節(jié)。本研究14例患者的胸部CT均具有典型的彌漫性分布的小葉中心性粟粒狀小結(jié)節(jié)影伴“樹芽征”，以中下肺多見，其中5例患者的胸部CT可見囊狀、柱狀支氣管擴張樣改變，經(jīng)治療1～3個月后復查胸部CT，小結(jié)節(jié)影均有不同程度的吸收。

DPB的肺功能主要表現(xiàn)為阻塞性的通氣功能障礙，小氣道功能障礙尤為明顯，彌散率正常，血氣分析提示血氧分壓下降。我院14例患者肺功能均提示阻塞性通氣功能障礙，1秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%）為（46.7±7.5）%，血氣分析提示血氧分壓為（69.1±7.6）mmHg，經(jīng)過大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療，復查肺功能FEV1%為（57.4±9.66）%，血氧分壓為（79.1±4.8）mmHg，有明顯改善，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

治療上，DPB患者首選的治療藥物是以紅霉素為代表的十四元環(huán)和以阿奇霉素為代表的十五元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類藥物。紅霉素療效確切，價格便宜，是國內(nèi)外DPB治療的標準方案[16，17]。1984年工藤發(fā)現(xiàn)小劑量長療程的紅霉素在DPB治療上有確切的療效，具體方案為400～600 mg，每日3次口服給藥，療程6個月～2年，停藥復發(fā)的患者再次給藥仍然有效，自紅霉素廣泛應(yīng)用于DPB治療后，患者5年生存率已從紅霉素療法前的42%上升至91%[6，18]。紅霉素雖然有效，價格便宜，但胃腸道反應(yīng)大，每日需服藥3次，患者依從性不佳，影響治療。2003年，Sugihara E等[19]報道十四元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素和十五元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類阿奇霉素均能在低濃度情況下顯著抑制由中性粒細胞產(chǎn)生的活性氧，大環(huán)內(nèi)酯類藥物在DPB中的作用可能與這種抑制作用相關(guān)[19]。上海肺科醫(yī)院經(jīng)過大量的臨床病例資料，證實了阿奇霉素片0.5 g/d口服，療效確切，依從性好，胃腸道反應(yīng)較紅霉素明顯降低，起效更快，抗生素后效應(yīng)長[20]。本研究中，用阿齊霉素片治療的患者11例，克拉霉素片治療的患者3例，均取得了滿意的療效。

綜上所述，DBP是呼吸性細支氣管的慢性炎癥性疾病，目前國內(nèi)關(guān)于DBP病例的報道少，與其臨床表現(xiàn)缺乏特異性及醫(yī)師對本病的認識不足有關(guān)，本病極易導致誤診，影響預后。血冷凝集試驗在中國DPB患者陽性率低，提示該指標可能并不適用中國DPB的診斷。提高廣大臨床醫(yī)師對DBP的認知度，做到早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療，可改善DBP患者的預后。

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（收稿日期：2017-10-12）