美多巴對(duì)帕金森患者骨代謝與骨密度的臨床觀察

常學(xué)軍

[摘要] 目的 觀察美多巴對(duì)帕金森患者及正常同齡人骨代謝與骨密度的影響。 方法 選擇2016年1月～2017年3月期間在我院就診的帕金森?。≒arkinson's disease，PD）患者45例為PD組及正常同齡人45例為對(duì)照組。檢測(cè)兩組受檢者治療前后血鈣（Ca）、Ⅰ型前膠原氨基端前肽（PINP）和Ⅰ型膠原交聯(lián)末端肽（CTX-1）水平，雙能X線吸收法（dualenergy X-ray absorptiometry，DXA）檢測(cè)兩組髖部骨密度（BMD）與腰椎骨密度。 結(jié)果 PD患者血鈣、PINP與25（OH）D3水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而CTX-1高于對(duì)照組（P<0.05）；兩組人群采用美多巴治療3、6個(gè)月后血鈣、PINP與25（OH）D3均較治療前顯著提高（P<0.05）；與治療前相比，血CTX-1水平下降（P<0.05）。PD組經(jīng)過(guò)美多巴治療6個(gè)月后，腰椎及全髖BMD顯著提升（P<0.05）；對(duì)照組經(jīng)美多巴治療6個(gè)月后，全髖BMD升高（P<0.05）；治療3個(gè)月后PD組腰椎及全髖BMD低于對(duì)照組（P<0.05）；而治療6個(gè)月后兩組無(wú)差異（P>0.05）。 結(jié)論 PD患者的血清鈣、Ⅰ型前膠原氨基端前肽（PINP）、25-羥基維生素D3[25（OH）D3]水平均低于對(duì)照組；血清Ⅰ型膠原交聯(lián)末端肽（CTX-1）高于對(duì)照組，提示PD患者存在骨代謝異常。美多巴可以改善因PD病導(dǎo)致的骨代謝異常、增加PD患者骨密度，并且對(duì)正常人群也有相同作用。

[關(guān)鍵詞] 美多巴；帕金森；骨代謝；骨密度

[中圖分類號(hào)] R742.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）10-0025-03

Clinical observation of madopar on bone metabolism and bone mineral density in patients with Parkinson

CHANG Xuejun

Department of Cerebral Surgery， Guangzhou First People's Hospital， Guangzhou 510180， China

[Abstract] Objective To observe the effect of madopar on bone metabolism and bone mineral density（BMD） in patients with Parkinson and their normal peers. Methods 45 patients with Parkinson's disease（PD） treated in our hospital from January 2016 to March 2017 were selected as PD group and 45 normal peers as control group. The level of blood calcium（Ca）， procollagen Ⅰ N-terminal propeptide（PINP） and C-terminal cross-linking telopeptide of type Ⅰ collagen（CTX-1） were measured before and after treatment in two groups. Dualenergy X-ray absorptiometry（DXA） was used to detect the hip BMD and lumbar BMD. Results The levels of serum calcium， PINP and 25（OH）D3 in PD patients were significantly lower than those in the control group（P<0.05）， while the level of CTX-1 in the PD patients were higher than the control group（P<0.05）. The levels of serum calcium， PINP and 25（OH）D3 increased significantly after 3 and 6 months of treatment with madopar（P<0.05）， while the level of blood CTX-1 decreased compared with those before treatment（P<0.05）. The BMD of lumbar spine and total hip in PD group increased significantly after 6 months of treatment with madopar（P<0.05）. The BMD of total hip increased in control group after 6 months of treatment with madopar（P<0.05）. The BMD of lumbar spine and total hip of PD group was lower than that of control group after 3 months of treatment（P<0.05）， but there was no significant difference between the two groups after 6 months of treatment（P>0.05）. Conclusion The serum levels of calcium， PINP and 25（OH）D3 in PD patients are lower than those in the control group. Serum CTX-1 is higher than the control group， which suggest that patients with PD have abnormal bone metabolism. Madopar could reduce the abnormal bone metabolism due to PD， increase BMD in patients with PD， and also play the same role in general population.

[Key words] Madopar； Parkinson； Bone metabolism； Bone mineral density

帕金森病是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，老年人多見(jiàn)，平均發(fā)病年齡為60歲左右。我國(guó)65歲以上人群PD的患病率大約是1.7%，主要臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)和步態(tài)異常等[1]。PD病主要是因?yàn)榇竽X黑質(zhì)細(xì)胞合成多巴胺減少，造成多巴胺-乙酰膽堿失衡，表現(xiàn)為乙酰膽堿的興奮作用。目前治療PD病最常用的藥物有金剛烷胺、安坦、左旋多巴、美多巴（左旋多巴與芐絲肼復(fù)方）等。PD病主要的并發(fā)癥是易跌倒，而老年人多有骨量低下甚至骨質(zhì)疏松，跌倒后容易發(fā)生骨折，嚴(yán)重影響患者的身心健康。且有大量文獻(xiàn)報(bào)道PD病患者患骨質(zhì)疏松的比例高于同齡、同性別老年人?，F(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道美多巴可以治療骨折延遲愈合[2]，但關(guān)于美多巴對(duì)患者骨代謝及骨密度的影響鮮見(jiàn)報(bào)道，因此本研究旨在觀察美多巴對(duì)帕金森患者以及正常老年人骨代謝及骨密度的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2016年1月～2017年3月期間在我院就診的帕金森病患者45例為PD組，其中男25例，女20例，平均年齡（62.5±8.7）歲；另選擇正常同齡人45例為對(duì)照組，其中男23例，女22例，平均年齡（64.8±7.3）歲。兩組的年齡、性別、體重指數(shù)等一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較無(wú)差異（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)[3]

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合1984年全國(guó)錐體外系疾病討論指定的《PD診斷標(biāo)準(zhǔn)》；意識(shí)清楚，無(wú)智能障礙；同意并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：家族性PD和其他原因誘發(fā)的PD及帕金森疊加綜合征；排除患甲狀腺功能減退、肝膽系統(tǒng)病變、卒中、痛風(fēng)、冠心病、腎病等重大器質(zhì)性疾病者。

1.3主要材料與儀器

骨代謝指標(biāo)血清水平檢查試劑采用美國(guó)Sigma公司生產(chǎn)的酶聯(lián)免疫吸附測(cè)試試劑盒；儀器采用Multiskan Mk3酶標(biāo)儀；洗板機(jī)采用瑞士TECANColumbus自動(dòng)洗板機(jī)；孵育箱由姜堰市天力醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)。骨密度檢查采用美國(guó)LUNAR公司Hologic QDR 2000型雙能X射線骨密度測(cè)量?jī)x。

1.4方法

PD組與對(duì)照組均口服美多巴片，美多巴（生產(chǎn)廠家：上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930198， 規(guī)格：0.25 g×40片/盒）初始劑量為每日0.25 g，服用7 d后，如無(wú)不良反應(yīng)，則改為每次0.25 g，每日2次。所有患者于治療前5 d內(nèi)以及治療后3、6個(gè)月抽取靜脈血5 mL，血液離心（2000 r/min）后取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)血清鈣、Ⅰ型前膠原氨基端前肽（PINP）、Ⅰ型膠原交聯(lián)末端肽（CTX-1）、25-羥基維生素D3[25（OH）D3]。兩組治療前5 d內(nèi)以及治療后3、6個(gè)月采用雙能X線吸收儀檢測(cè)全髖與腰椎1-4骨密度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 美多巴對(duì)帕金森患者與正常人群骨代謝的影響

PD患者血鈣、PINP與25（OH）D3水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而CTX-1高于對(duì)照組（P<0.05）；兩組采用美多巴治療3、6個(gè)月后血鈣、PINP與25（OH）D3均較治療前顯著提高（P<0.05）；與治療前相比，血CTX-1水平下降（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 美多巴對(duì)帕金森患者與正常人群骨密度的影響

在治療前，與對(duì)照組比較，PD患者腰椎及全髖BMD顯著降低（P<0.05）；PD組經(jīng)過(guò)美多巴治療6個(gè)月后，腰椎及全髖BMD顯著提升（P<0.05）；對(duì)照組經(jīng)美多巴治療6個(gè)月后，全髖BMD升高（P<0.05）；治療3個(gè)月后PD組腰椎及全髖BMD低于對(duì)照組（P<0.05）；而治療6個(gè)月后兩組無(wú)差異（P>0.05）。見(jiàn)表2。

3討論

帕金森是臨床常見(jiàn)病之一，PD病導(dǎo)致患者的肌肉不協(xié)調(diào)，易摔倒。有研究報(bào)道PD病尚可導(dǎo)致患者的骨量丟失，從而更易導(dǎo)致骨折的發(fā)生[4]。Sato Y等[5]研究發(fā)現(xiàn)PD患者中體內(nèi)血鈣、25（OH）D3降低，早期PD病患者超過(guò)一半有骨質(zhì)疏松，顯著高于同齡人群。國(guó)內(nèi)外有文獻(xiàn)報(bào)道PD患者比正常中老年人更易患骨質(zhì)疏松，并且得出PD患者發(fā)生骨質(zhì)疏松與體內(nèi)維生素D3水平降低有關(guān)[6，7]。楊文平等[8]研究報(bào)道PD患者的血清堿性磷酸酶和血清總鈣水平均低于健康者，PD患者存在骨代謝異常。Abou-Raya等[9]報(bào)道PD患者骨密度低于正常人群，主要是由于骨代謝的改變，即破骨活性減弱，而骨吸收增強(qiáng)。本研究報(bào)道PD患者與同齡人群相比，血鈣、25（OH）D3降低，患者髖部與腰椎骨密度降低，與前者報(bào)道一致。

美多巴是治療PD病的藥物之一，是由左旋多巴與脫羧酶抑制劑芐絲肼以4：1的比例復(fù)合而成。目前已經(jīng)證實(shí)左旋多巴在大腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為多巴胺來(lái)促進(jìn)生長(zhǎng)激素（GH）的分泌。而已有大量文獻(xiàn)證實(shí)GH可促進(jìn)骨痂形成、加上骨痂礦化，有促進(jìn)骨折愈合的作用。但由于GH不能生物合成，不能口服給藥，大大限制GH在治療骨折方面的應(yīng)用[10]。因此Waisman M等[11]首次驗(yàn)證左旋多巴對(duì)骨折的影響，實(shí)驗(yàn)證實(shí)口服左旋多巴能顯著促進(jìn)狗骨折的愈合。Pritehett JW等[12]使用左旋多巴來(lái)治療骨折延遲愈合，優(yōu)良率達(dá)84%。尚有學(xué)者報(bào)道左旋多巴在治療早期非創(chuàng)傷性股骨頭壞死中有積極的作用，能夠推遲甚至避免壞死股骨頭的塌陷，并且長(zhǎng)期服藥有良好安全性[13]。但由于左旋多巴的藥物有效利用率降低，因此加用芐絲肼，其能抑制左旋多巴在外周血中脫羧，促使進(jìn)入腦組織內(nèi)脫羧成左旋多巴而起治療作用。

正常的骨代謝由成骨細(xì)胞的骨形成與破骨細(xì)胞的骨吸收共同維持。Ⅰ型前膠原氨基端前肽（PINP）是成骨細(xì)胞合成膠原時(shí)的中間產(chǎn)物，主要反映Ⅰ型前膠原合成速率與骨轉(zhuǎn)化率[14]。有研究表明[15]，PINP在血液循環(huán)中比較穩(wěn)定，且與其他指標(biāo)有較好的相關(guān)性，為反映成骨細(xì)胞活動(dòng)狀態(tài)的敏感指標(biāo)。在骨吸收過(guò)程中，破骨細(xì)胞降解Ⅰ型膠原，降解產(chǎn)物主要分子片段是CTX，是反映骨吸收狀態(tài)的指標(biāo)[16]。本研究結(jié)果得出美多巴可以改善PD患者成骨與破骨活性的失衡，并且對(duì)正常同齡人群同樣有改善骨代謝的作用，提示美多巴可以促進(jìn)成骨細(xì)胞成骨活性，降低破骨細(xì)胞骨吸收活性，增加PD患者和同齡正常人群的骨密度。

近年來(lái)發(fā)現(xiàn)25（OH）D3可以調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白，維持血鈣水平，并且能直接作用于骨細(xì)胞，促進(jìn)成骨細(xì)胞的成骨活性[17]。

本次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PD患者血鈣、PINP與25（OH）D3水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而CTX-1高于對(duì)照組；兩組人群采用美多巴治療3、6個(gè)月后血鈣、PINP與25（OH）D3均較治療前顯著提高；與治療前相比，血CTX-1水平下降。PD組經(jīng)過(guò)美多巴治療6個(gè)月后，腰椎及全髖BMD顯著提升；對(duì)照組經(jīng)美多巴治療6個(gè)月后，全髖BMD升高；治療3個(gè)月后PD組腰椎及全髖BMD低于對(duì)照組；而治療6個(gè)月后兩組無(wú)差異。

有研究報(bào)道25（OH）D3水平與全身骨密度呈正相關(guān)[18]。大量學(xué)者報(bào)道PD患者血中25（OH）D3水平顯著低于同齡正常人群[19]。本研究得出結(jié)果與之前學(xué)者報(bào)道一致。而口服美多巴可以提升血中25（OH）D3水平，改善骨代謝異常，提升骨密度?？梢?jiàn)美多巴除了治療帕金森患者以外，尚能改善因PD病導(dǎo)致的骨代謝異常，增加骨密度，對(duì)正常人群同樣有效。

綜上所述，帕金森患者比同齡正常人群更易發(fā)生骨質(zhì)疏松；而采用美多巴治療的PD患者可以顯著改善其異常的骨代謝，增加骨密度；美多巴對(duì)正常老年人群同樣可改善其骨代謝，增加髖部與腰椎骨密度；但本研究觀察的病例數(shù)目較少、時(shí)間較短，尚需進(jìn)一步大規(guī)模隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 劉建安.帕金森病輕度認(rèn)知障礙研究進(jìn)展[J].解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，35（2）：199-200.

[2] 湯文輝，羅亦雄，黃慧姬，等.左旋多巴促進(jìn)骨折早期愈合的臨床研究[J].廣州醫(yī)藥，2005，36（2）：37-39.

[3] 劉霞.逍遙散治療帕金森病伴抑郁的臨床療效觀察[J].實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2013，27（9）：778-780.

[4] Van den Bos F，Speelman AD，Samson M，et al.Parkinson's disease and osteoporosis[J].Age Ageing，2013，42（2）：156-162.

[5] Sato Y，Honda Y，Iwamoto J，et al. Abnormal bone and calcium metabolism in immobilized Parkinson's disease patients[J]. Mov Disord，2005，20（12）：1598-1603.

[6] 鄢黎妮.帕金森患者骨質(zhì)疏松的相關(guān)研究[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2012，10（17）：267-268.

[7] Van den Bos F，Speelman AD，Van Nimwegen M，et al. Bone mineral density and vitamin D status in Parkinson's disease patients[J]. J Neurol，2013，260（3）：754-760.

[8] 楊文平，華鍵，李奇，等.帕金森病患者骨代謝水平研究[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2014，11（33）：140-143.

[9] Abou-Raya S，Helmii M，Abou-Raya A. Bone and mineral metabolism in older adults with Parkinson's disease[J]. Age Ageing，2009，38（6）：675-680.

[10] 陳杰，賴汝恰，劉華.GH水平變化對(duì)四肢骨折合并腦外傷患者骨折愈合的影響[J].航空航天醫(yī)學(xué)雜志，2013， 24（11）：1358-1359.

[11] Waisman M，Schweppy I.Experimental study on healing of bone fracture using L-dopa[J].Clinorthop，1979，142（3）：244-248.

[12] Pritehett JW.L-dopa in the treatment of nonunited fractures[J].Clin Orthop Relat Res，1990，（255）：293-300.

[13] 黃正宗，陳家祿.美多巴綜合治療早期非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的臨床觀察[J].局解手術(shù)學(xué)雜志，2011，20（6）：651-652.

[14] 歐萌萌，黃建榮.絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥患者血清β-Crosslaps、PINP和N-MID檢測(cè)的評(píng)價(jià)[J].標(biāo)記免疫分析與臨床，2011，18（4）：238-240.

[15] Koivula MK，Risteli L，Risteli J.Measurement of aminoterminal propeptide of type I procollagen（PINP）in serum[J]. Clin Biochem，2012，45（12）：920-927.

[16] Bunyaratavej N，Buranasinsup S. Study of validity of pyridinoline and correlation of pyridinoline and beta crosslap in postmenopausal women[J]. J Med Assoc Thai，2011，94（5）：S76-78.

[17] 高志立，杜曉紅，朱再勝，等.老年人維生素D水平與骨密度的相關(guān)性研究[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2012，31（6）：513-515.

[18] Bischoff-Ferrari HA，Kiel DP，Dawson-Hughes B，et al. Dietary calcium and serum 25 hydroxyvitamin D status in relation to BMD among US adults[J]. J Bone Miner Res，2009， 24：935-942.

[19] Zhang ZT，He YC，Ma XJ，et al.Association between vitamin D receptor gene polymorphisms and susceptibility to Parkinson's disease：A meta-analysis[J]. Neurosci Lett，2014，22（578）：122-127.

（收稿日期：2017-12-12）