探討結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)在肺結(jié)核中的診斷價(jià)值

駱瑞琦　季榕

[摘要] 目的 評(píng)價(jià)結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)（T-cell spot of tuberculosis test，T-SPOT.TB）在肺結(jié)核病中的診斷價(jià)值。方法 通過(guò)對(duì)2015年10月～2016年10月在石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院疑診為肺結(jié)核的1012例住院成年患者進(jìn)行回顧性分析，依據(jù)最終診斷分為活動(dòng)性結(jié)核組、陳舊性結(jié)核組、非結(jié)核患者組。所有患者均行T-SPOT.TB檢測(cè)，診斷不明確且無(wú)卡介苗接種或陳舊性結(jié)核患者行結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)，根據(jù)T-SPOT.TB結(jié)果對(duì)T細(xì)胞斑點(diǎn)數(shù)進(jìn)行比較分析。 結(jié)果 活動(dòng)性結(jié)核組T細(xì)胞斑點(diǎn)數(shù)中位數(shù)67.0（32.8，133.5）顯著高于陳舊性結(jié)核組的5.0（1.0，18.5）和非TB組的3.0（1.0，10.0）（P=0.000）；肺結(jié)核組的T細(xì)胞斑點(diǎn)數(shù)中位數(shù)為85.0（37.0，140.0），高于肺外結(jié)核組40.4（8.0，106.0）（P=0.001）。T細(xì)胞斑點(diǎn)數(shù)分布范圍在各組之間有重疊。T-SPOT.TB在肺結(jié)核中的靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為91.00%、68.49%、61.34%、93.26%。受試者工作特性曲線（ROC曲線）分析顯示，在活動(dòng)性結(jié)核組中T-SPOT.TB的ROC曲線下面積（0.887）大于抗原A（0.874）和抗原B（0.868），以T細(xì)胞斑點(diǎn)數(shù)25.5作為區(qū)分活動(dòng)性結(jié)核與潛伏性結(jié)核分枝桿菌感染（簡(jiǎn)稱潛伏性結(jié)核感染）的最佳界值，其靈敏度和特異度分別是79.9%和79.4%。 結(jié)論 ①T細(xì)胞斑點(diǎn)數(shù)可反映體內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌負(fù)荷；②T-SPOT.TB在肺結(jié)核的診斷中具有較高的靈敏度和特異度；③以T細(xì)胞斑點(diǎn)數(shù)25.5作為區(qū)分動(dòng)性結(jié)核與潛伏性結(jié)核感染的最佳界值，但需結(jié)合臨床及其他檢查結(jié)果。

[關(guān)鍵詞] 結(jié)核；診斷；受試者工作特性曲線；T-SPOT.TB

[中圖分類號(hào)] R521 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）10-0012-05

The diagnostic value of T-cell spot of tuberculosis test in pulmonary tuberculosis

LUO Ruiqi1 JI Rong2

1.Medical College of Shihezi University， Shihezi 832000，China； 2.Department of Infectious Diseases， The First Affiliated Hospital of the Medical College， Shihezi University， Shihezi 832000，China

[Abstract] Objective To evaluate the diagnostic value of T-cell spot of tuberculosis test（T-SPOT.TB） in pulmonary tuberculosis. Methods Retrospective analysis was conducted on 1012 hospitalized adults who were suspected of TB in the First Affiliated Hospital of Shihezi University from October 2015 to October 2016. Participants were divided into active tuberculosis group， old tuberculosis group and non-tuberculosis group according to the final diagnosis. All patients underwent T-SPOT.TB test. Tuberculin skin test were conducted to patients who had unclear diagnosis and no BCG vaccination or were old tuberculosis. T cell spots were compared according to the T-SPOT.TB results. Results The median number of T cell spots in active tuberculosis group was 67.0（32.8， 133.5） which was significantly higher than 5.0（1.0， 18.5） in old tuberculosis group and 3.0（1.0， 10.0） in non-TB group， P=0.000. The median number of T-cell spots in the pulmonary tuberculosis group was 85.0（37.0， 140.0）， which was higher than that in the extrapulmonary tuberculosis group 40.4（8.0， 106.0）， P=0.001. The distribution of T cells was overlap between groups. The sensitivity， specificity， positive predictive value and negative predictive value of T-SPOT.TB in pulmonary tuberculosis were 91.00%， 68.49%， 61.34% and 93.26%， respectively. The receiver operating characteristic curve（ROC curve） analysis showed that the area under the ROC curve of T-SPOT.TB in active tuberculosis group（0.887） was greater than that of antigen A（0.874） and antigen B（0.868）. The sensitivity and specificity were 79.9% and 79.4%， respectively， using 25.5 as the best cutoff value of T cell spot number for discriminating active tuberculosis from latent tuberculosis infection. Conclusion ①T cell spots can reflect the number of mycobacterium tuberculosis load in vivo. ②T-SPOT.TB in the diagnosis of tuberculosis has a high sensitivity and specificity. ③25.5 can be used as the best cutoff value of T cell spot number between active tuberculosis and latent tuberculosis infection， but needs to be combined with clinical and other test results.

[Key words] Tuberculosis； Diagnosis； Receiver operating characteristic curve； T-SPOT.TB

據(jù)WHO報(bào)告，2016年全世界新發(fā)結(jié)核病數(shù)量約為1040萬(wàn)例，其中男590萬(wàn)，女450萬(wàn)，170萬(wàn)人因該病死亡（包括40萬(wàn)艾滋病毒感染者），雖然從2000～2015年結(jié)核病死亡數(shù)量下降了22%，但結(jié)核病仍是2015年全世界十大死因之一[1]。因此，結(jié)核病的早期診斷和治療尤為重要。T-SPOT.TB試驗(yàn)通過(guò)結(jié)核分枝桿菌特異性抗原（ESAT-6和CFP-10）刺激人外周血單核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMCs）釋放的γ-干擾素確定是否存在結(jié)核感染，其結(jié)果不受BCG接種的影響，是當(dāng)前臨床診斷結(jié)核分枝桿菌感染最靈敏的一種方法[2-3]。

我院已開(kāi)展 T-SPOT.TB 檢測(cè)多年，積累了大量與 T-SPOT.TB相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)，現(xiàn)對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)算T-SPOT.TB的靈敏度和特異度，為我院臨床工作者在今后結(jié)核病診斷方面提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2015年10月～2016年10月我院疑診為肺結(jié)核的1012例住院成年患者，所有患者均行T-SPOT.TB 檢查。依據(jù)最終診斷分為活動(dòng)性結(jié)核組、陳舊性結(jié)核組、非結(jié)核患者組。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）結(jié)核中毒癥狀：如咳嗽、咳痰、咯血、發(fā)熱、消瘦、乏力、盜汗；（3）具有典型的影像學(xué)證據(jù)：如空洞和樹(shù)芽征、結(jié)核結(jié)節(jié)以及結(jié)核斑點(diǎn)、胸膜及淋巴系統(tǒng)的改變或其他；（4）有結(jié)核親密接觸史，抗結(jié)核治療后病情好轉(zhuǎn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）未明確診斷；（2）缺乏病原學(xué)或組織病理依據(jù)；（3）T-SPOT.TB或PPD結(jié)果判讀不確定；（4）近3 d內(nèi)服用抗結(jié)核藥物；（5）長(zhǎng)期使用免疫抑制劑或合并有嚴(yán)重心、腦、肺、肝、腎功能不全、自身免疫情況低下。

1.3 診斷和分組標(biāo)準(zhǔn)

肺結(jié)核診斷參考《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)（WS288-2008）》。（1）活動(dòng)性結(jié)核（TB）：病原學(xué)或組織病理學(xué)明確診斷者；實(shí)驗(yàn)性抗結(jié)核治療臨床癥狀好轉(zhuǎn)，復(fù)查肺部CT影像學(xué)較前改善者。活動(dòng)性結(jié)核按發(fā)病部位分為肺TB組和肺外TB組。（2）陳舊性結(jié)核：既往有陳舊性結(jié)核病史，目前影像學(xué)發(fā)現(xiàn)異常，但無(wú)結(jié)核中毒癥狀，細(xì)菌學(xué)（痰涂片）檢查陰性。（3）非結(jié)核患者：無(wú)結(jié)核密切接觸史；結(jié)核相關(guān)病原學(xué)或組織病理學(xué)陰性，臨床明確診斷為其他疾病者。

1.4 T-SPOT.TB檢測(cè)方法及結(jié)果判讀

收集8 mL外周靜脈血行T-SPOT.TB檢測(cè)。T-SPOT.TB試劑盒由上海復(fù)星長(zhǎng)征醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司提供，操作嚴(yán)格按照試劑盒手冊(cè)進(jìn)行。結(jié)果判定：①斑點(diǎn)計(jì)數(shù)，空白對(duì)照孔的斑點(diǎn)數(shù)<10個(gè)，且陽(yáng)性質(zhì)控對(duì)照孔的斑點(diǎn)數(shù)>20個(gè)，實(shí)驗(yàn)有效。②T-SPOT.TB陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)：空白對(duì)照孔斑點(diǎn)數(shù)為0～5個(gè)時(shí)且（抗原A或抗原B孔的斑點(diǎn)數(shù)）-（空白對(duì)照孔斑點(diǎn)數(shù)）≥6，判斷為陽(yáng)性；空白對(duì)照孔斑點(diǎn)數(shù)為6～10個(gè)且（抗原A或抗原B孔的斑點(diǎn)數(shù)）≥2×（空白對(duì)照孔斑點(diǎn)數(shù)）；結(jié)果判斷為陽(yáng)性。③T-SPOT.TB陰性判斷標(biāo)準(zhǔn)：陽(yáng)性質(zhì)控對(duì)照結(jié)果良好（斑點(diǎn)數(shù)≥20個(gè)），但抗原A或抗原B斑點(diǎn)數(shù)均達(dá)不到陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)。T-SPOT.TB的T細(xì)胞斑點(diǎn)數(shù)為分別計(jì)算抗原A和抗原B與空白對(duì)照孔差值，取最大值；抗原A和B孔T細(xì)胞斑點(diǎn)數(shù)為相應(yīng)孔斑點(diǎn)數(shù)與空白對(duì)照孔的差值。

1.5 結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)（TST）

診斷不明確且無(wú)BCG接種或陳舊性結(jié)核患者行TST檢測(cè)。TST均在石河子市152團(tuán)醫(yī)院由經(jīng)驗(yàn)豐富、訓(xùn)練有素的工作人員操作。TST檢測(cè)：選用1 mL注射器抽取結(jié)核菌素純蛋白衍生物（PPD）試劑（由成都生物制品有限公司提供），選擇左前臂尺側(cè)中上 1/3 處注射0.1 mL，使局部形成皮丘，72 h 后測(cè)量硬結(jié)直徑，以局部硬結(jié)平均直徑[（橫徑+縱徑）/2]> 5 mm為陽(yáng)性。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。偏態(tài)分布數(shù)據(jù)結(jié)果用中位數(shù)和四分位間距表示，不同TB組間斑點(diǎn)數(shù)比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)的Kruscal-Wallis法，T-SPOT.TB在結(jié)核中的診斷價(jià)值使用ROC曲線及AUC分析，并根據(jù)ROC曲線尋找區(qū)分活動(dòng)性TB與LTBI的最佳截點(diǎn)值。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者年齡、性別分布情況的比較

在本研究中，活動(dòng)性TB 298例（29%），男155例，女143例，中位年齡62.0歲。陳舊性TB 330例（33%），男180例，女150例，中位年齡61.5歲。非TB患者384例（38%），男200例，女184例，中位年齡59.0歲。經(jīng)用方差分析、Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，三組間患者性別、年齡方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.001，P=0.971；χ2=0.055，P=0.973），說(shuō)明三組患者的性別、年齡分布情況均不影響研究結(jié)果。見(jiàn)表1。

2.2 抗原A、抗原B、T-SPOT.TB的T細(xì)胞斑點(diǎn)數(shù)在各組的分布情況

活動(dòng)性TB組T細(xì)胞斑點(diǎn)數(shù)中位數(shù)為67.0（32.8， 133.5），顯著高于陳舊性TB組的5.0（1.0，18.5）（P=0.000）；肺結(jié)核組T細(xì)胞斑點(diǎn)數(shù)中位數(shù)為85.0（37.0，140.0），顯著高于肺外結(jié)核組的40.4（8.0，106.0）（P=0.001）；各組間T細(xì)胞斑點(diǎn)數(shù)有重疊。見(jiàn)表2。

2.3 T-SPOT.TB在結(jié)核病中的診斷價(jià)值

T-SPOT.TB在活動(dòng)性結(jié)核的診斷中具有較高的靈敏度和特異度，尤其是在肺結(jié)核中，靈敏度高達(dá)91.0%。T-SPOT.TB在肺TB組的靈敏度明顯高于肺外TB組。見(jiàn)表3。

2.4 T-SPOT.TB在結(jié)核診斷中的ROC曲線

以靈敏度為縱坐標(biāo)，以特異度為橫坐標(biāo)，利用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件繪制ROC曲線。在活動(dòng)性TB組與陳舊性TB組中，T-SPOT.TB的T細(xì)胞斑點(diǎn)數(shù)的ROC曲線下面積（AUC）均大于抗原A和抗原B。在活動(dòng)性結(jié)核中，肺TB組的AUC均大于肺外TB組。當(dāng)T-SPOT.TB的T細(xì)胞斑點(diǎn)數(shù)為25.5 SFCs/2.5×105 PBMCs時(shí)，Youden指數(shù)最大（0.593），此時(shí)的靈敏度和特異度分別為79.9%和79.4%。見(jiàn)表4，圖1～4。

3 討論

本研究對(duì)T-SPOT.TB的T細(xì)胞斑點(diǎn)數(shù)分析顯示，活動(dòng)性TB組T細(xì)胞斑點(diǎn)數(shù)中位數(shù)（67.0）顯著高于陳舊性TB組（5.0）和非TB組（3.0）。T細(xì)胞斑點(diǎn)數(shù)在活動(dòng)性TB組明顯高于陳舊性TB組，提示效應(yīng)T細(xì)胞數(shù)量與感染狀態(tài)有關(guān)，其數(shù)量可在一定程度上反映患者體內(nèi)結(jié)核分枝桿菌負(fù)荷的程度，但是T細(xì)胞斑點(diǎn)數(shù)分布范圍在各組之間有重疊。

T-SPOT.TB試驗(yàn)是利用人外周血單核細(xì)胞（PBMC）在結(jié)核特異性抗原（ESAT-6和CFP-10）的刺激下釋放IFN-γ為原理建立，目前臨床上采用T-SPOT.TB試驗(yàn)對(duì)結(jié)核病進(jìn)行早期診斷，以期及時(shí)尋找比較有效的結(jié)核病診斷方法[4-5]。有研究表明該試驗(yàn)結(jié)果不受BCG接種的影響，尤其適用于BCG接種率較高的人群[6]。據(jù)Pai M等[7]報(bào)道，T-SPOT.TB檢測(cè)在無(wú)結(jié)核暴露史的成年人中，總體敏感性和特異性為93%和93%。而本研究中T-SPOT.TB在活動(dòng)性TB中的靈敏度和特異度分別是87.248%和68.490%，考慮靈敏度較同類研究低的原因如下：①本研究樣本人群中存在肺外結(jié)核，有研究提示肺結(jié)核陽(yáng)性率高于肺外結(jié)核[8]，本研究中肺TB組和肺外TB組的靈敏度分別是 91.000%和78.161%。②可能與患者的年齡相關(guān)，本研究對(duì)象平均年齡較大，以50歲以上患者居多。Tavares SM等[9]研究報(bào)道，T細(xì)胞的數(shù)量和功能隨年齡下降，導(dǎo)致抗原-抗體反應(yīng)的特異性降低，從而降低了靈敏度。另Xu JC等[10]研究TB-IGRA的結(jié)果可以反映宿主特異的抗結(jié)核免疫能力。特異度低的原因：①國(guó)外文獻(xiàn)將潛伏性結(jié)核感染（LTBI）也算作結(jié)核[11]。我國(guó)是結(jié)核高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，存在大量潛伏性結(jié)核患者，這些患者通常臨床無(wú)癥狀，不需抗結(jié)核治療，但 T-SPOT.TB檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性，本研究將其歸入非結(jié)核組，造成特異度的降低。②在臨床確診的部分患者中，痰涂片陽(yáng)性并非是結(jié)核分枝桿菌，如M.kansasii、M.szulgai、M.marinum 和M.gordonae[3]，這就導(dǎo)致了T-SPOT.TB試驗(yàn)的假陽(yáng)性。本研究T-SPOT.TB在活動(dòng)性結(jié)核中的陰性預(yù)測(cè)值和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別是87.375%和68.241%，與國(guó)內(nèi)符艷等[12]研究結(jié)果一致，提示當(dāng)T-SPOT.TB值為陰性時(shí)，對(duì)排除活動(dòng)性結(jié)核有重要價(jià)值。

目前臨床上有大量肺外結(jié)核患者，因其起病較隱匿，臨床癥狀不典型，缺乏細(xì)菌學(xué)依據(jù)而導(dǎo)致誤診、漏診或無(wú)法確診。有文獻(xiàn)[8]提到肺外結(jié)核的T-SPOT.TB結(jié)果陽(yáng)性率較肺結(jié)核低。Lee LN等[13]對(duì)19例確診結(jié)核性胸膜炎患者的胸水和外周血單核細(xì)胞進(jìn)行T-SPOT.TB檢測(cè)，結(jié)果顯示胸水T-SPOT.TB的靈敏度高于外周血，同時(shí)胸水的陽(yáng)性細(xì)胞計(jì)數(shù)平均為外周血陽(yáng)性細(xì)胞計(jì)數(shù)的8～10倍。為驗(yàn)證以上結(jié)論，本研究將活動(dòng)性TB組分為肺TB和肺外TB兩個(gè)亞組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺外TB組（78.161%）小于肺TB組（91.000%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故我們證實(shí)了肺TB組的T-SPOT.TB陽(yáng)性率高于肺外TB組的結(jié)論。

Janssens JP等[14]將潛伏性結(jié)核分枝桿菌感染（簡(jiǎn)稱潛伏性結(jié)核感染 LTBI）定義為T-SPOT.TB陽(yáng)性的無(wú)癥狀結(jié)核接觸者。LTBI不需要立即化療，而活動(dòng)性結(jié)核病需要立即治療，以此控制疾病播散和進(jìn)展。這就迫切需要有效的補(bǔ)充結(jié)核病的診斷手段。孫琳等[15]研究表明，全血INF-γ測(cè)定是當(dāng)前結(jié)核感染篩查和診斷的重要輔助手段，可有效彌補(bǔ)PPD皮試在BCG接種率高、結(jié)核負(fù)擔(dān)重的國(guó)家和地區(qū)應(yīng)用的局限性。Gao L等[16]研究表明T-SPOT.TB不能區(qū)分LTBI與活動(dòng)性結(jié)核。本研究中，在活動(dòng)性結(jié)核組T-SPOT.TB的T細(xì)胞斑點(diǎn)數(shù)的AUC（0.887）高于抗原A（0.874）和抗原B（0.868），其診斷價(jià)值優(yōu)于抗原A和抗原B，提示區(qū)分活動(dòng)性結(jié)核與潛伏性結(jié)核感染的準(zhǔn)確性以T-SPOT.TB最佳。當(dāng)T-SPOT.TB的T細(xì)胞斑點(diǎn)數(shù)為25.5 SFCs/2.5×105 PBMCs時(shí)，診斷值最佳；此時(shí)，Youden指數(shù)為0.593，靈敏度和特異度分別為79.9%和79.4%。在T-SPOT.TB結(jié)果為陽(yáng)性但T-SPOT.TB的T細(xì)胞斑點(diǎn)數(shù)水平<25.5 SFCs/2.5×105 PBMCs的情況下，診斷潛伏性TB可能性大。Xuan WX等[17]也進(jìn)行了類似研究。

有研究[18]報(bào)道，18%診斷為肺結(jié)核的病例實(shí)際上是陳舊性結(jié)核。目前尚不清楚結(jié)核病史是否會(huì)影響T-SPOT.TB的檢測(cè)結(jié)果。在本研究中，陳舊性結(jié)核組T-SPOT.TB、抗原A和抗原B的T細(xì)胞斑點(diǎn)數(shù)的AUC（95%CI）分別為0.583（0.542～0.625）、0.574（0.531～0.616）和0.580（0.538～0.622），提示T-SPOT.TB在陳舊性結(jié)核病中的診斷價(jià)值較小。然而，陳舊性結(jié)核病患者的T-SPOT.TB結(jié)果有時(shí)為陽(yáng)性，表明陳舊性結(jié)核可能發(fā)展為潛伏性結(jié)核感染或存在其他分枝桿菌屬如M.kansasii和M.gordonae。

總之，T-SPOT.TB對(duì)活動(dòng)性結(jié)核的診斷具有較高的靈敏度和特異度，尤其是在肺結(jié)核的診斷中，T-SPOT.TB試驗(yàn)結(jié)果不受陳舊性結(jié)核、BCG接種的影響。T-SPOT.TB試驗(yàn)可用來(lái)區(qū)分活動(dòng)性TB與LTBI，但需結(jié)合臨床和其他檢查結(jié)果，不能單獨(dú)使用。

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（收稿日期：2017-12-23）