心臟手術(shù)中嚴(yán)重魚精蛋白過(guò)敏的救治

葉家欣，徐 航，熊劍秋，駱 璇，陳 楊，葛 敏，王東進(jìn)

魚精蛋白是一種從魚類成熟精巢組織中提取的強(qiáng)堿性陽(yáng)離子多肽,能有效拮抗肝素的抗凝作用,廣泛應(yīng)用于心臟外科體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass,CPB)過(guò)程中。國(guó)內(nèi)報(bào)導(dǎo)魚精蛋白過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率為2.7%～5.8%,中重度反應(yīng)者死亡率為20%,嚴(yán)重反應(yīng)死亡率可達(dá)70%。國(guó)外報(bào)導(dǎo)過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率0.06%～10.7%,嚴(yán)重反應(yīng)的發(fā)生率為0.13%［1-2］。

本中心在2015年1月至2017年10月間,成人心臟手術(shù)中共發(fā)生5例嚴(yán)重魚精蛋白過(guò)敏,均搶救成功,現(xiàn)總結(jié)經(jīng)驗(yàn)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年1月至2017年10月,共發(fā)生嚴(yán)重魚精蛋白過(guò)敏5例,均為男性,年齡48～77歲,體重79～87 kg,其中主動(dòng)脈夾層(Stanford A型)4例,重度主動(dòng)脈瓣狹窄1例。

1.2 手術(shù)方式 所有患者均在氣管插管和靜脈復(fù)合麻醉下進(jìn)行手術(shù)操作,全身肝素化后開始體外轉(zhuǎn)流。術(shù)中肝素化初始劑量3 mg/kg,激活凝血時(shí)間(activated clotting time,ACT)＞480 s。 術(shù)中監(jiān)測(cè)ACT值,如ACT值 ＜480 s追加肝素。體外循環(huán)結(jié)束時(shí)將魚精蛋白從中心靜脈緩慢推注,用量為初始肝素劑量的1.2倍。并根據(jù)ACT值追加魚精蛋白,使ACT值恢復(fù)或接近生理值?；颊呤中g(shù)方式和CPB時(shí)間,以及升主動(dòng)脈阻斷時(shí)間等信息詳見表1。

1.3 過(guò)敏表現(xiàn) 本組患者嚴(yán)重魚精蛋白過(guò)敏是在注射過(guò)程中(微量泵泵入)15～25(19.2)min內(nèi)發(fā)生,5例均出現(xiàn)血壓迅速下降,右心室膨脹,心率減慢甚至發(fā)生惡性心律失常,伴有突發(fā)的呼吸道阻力升高,1例出現(xiàn)心肌收縮乏力,4例出現(xiàn)肺動(dòng)脈壓升高,2例出現(xiàn)氣道大量漿液性滲出,4例出現(xiàn)氧合明顯下降。

1.4 搶救處理和后續(xù)治療 立即停止魚精蛋白給藥,給予去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺靜脈輸注,并予加壓通氣及心臟按摩。待心臟搏動(dòng)好轉(zhuǎn),血壓回升后繼續(xù)靜脈持續(xù)給予腎上腺素［0.15～0.3 μg/(kg·min)］,去甲腎上腺素 ［0.6～1.0 μg/(kg·min)］,多巴胺［3～8 μg/(kg·min)］,2 例給予垂體后葉素5～8 U/h及米力農(nóng)［0.38～0.5 μg/(kg·min)］,并給予鈣劑和小劑量地塞米松。術(shù)后患者均轉(zhuǎn)入心外重癥監(jiān)護(hù)室繼續(xù)治療,呼吸機(jī)輔助通氣,未蘇醒時(shí)使用間歇正壓通氣,恢復(fù)自主呼吸后使用同步間歇指令通氣或雙水平氣道正壓通氣模式,潮氣量6～8 ml/kg,同時(shí)監(jiān)測(cè)心率、心律、血壓、經(jīng)皮氧飽和度、尿量,并予床旁胸片了解肺血及心影情況,3例給予留置Swan-Ganz漂浮導(dǎo)管,監(jiān)測(cè)心輸出量。床旁超聲心動(dòng)圖檢查以了解心臟搏出等情況。

2 結(jié) 果

2例在上述處理后趨于平穩(wěn),另有3例在短時(shí)間內(nèi)無(wú)明顯好轉(zhuǎn),其中1例肝素化后二次轉(zhuǎn)機(jī),3例均重新肝素化后采用體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)技術(shù),輔助循環(huán)后順利撤機(jī)。4例給予連續(xù)腎替代治療(continuous kidney substitution treatment,CRRT),其中1例行血漿置換清除肝素。5例患者嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)均搶救成功。

最終,2例患者因急性主動(dòng)脈夾層導(dǎo)致術(shù)前意識(shí)喪失,術(shù)后持續(xù)昏迷,最終判定腦死亡。1例患者因主動(dòng)脈夾層出現(xiàn)下肢并發(fā)癥,雙側(cè)小腿出現(xiàn)骨筋膜綜合征,行切開減壓,后家屬要求轉(zhuǎn)至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。見表2。

3 討 論

魚精蛋白是從雄鮭魚和鯡魚生殖腺中提取的,富含精氨酸,呈強(qiáng)堿性［3］。魚精蛋白可以與肝素分子中的聚戊糖序列牢固結(jié)合,解離肝素與抗凝血酶Ⅲ的復(fù)合物,是肝素唯一的拮抗劑。魚精蛋白是行心臟手術(shù)撤離CPB的關(guān)鍵,也是恢復(fù)正常生理循環(huán)的重要環(huán)節(jié),但其引發(fā)的過(guò)敏反應(yīng)也時(shí)有報(bào)道,包括低血壓、心率減慢、氣道阻力升高、肺動(dòng)脈壓力增加等。主要分4型:Ⅰ型:快速給藥反應(yīng),動(dòng)脈或靜脈給藥時(shí)所出現(xiàn)的短暫血壓下降,對(duì)有低血容量和左心功能不全者更易發(fā)生。Ⅱ型:過(guò)敏樣反應(yīng),可再分為過(guò)敏毒素反應(yīng),即刻過(guò)敏反應(yīng),遲發(fā)過(guò)敏樣反應(yīng)。Ⅲ型:災(zāi)難性肺血管痙攣反應(yīng),在少量魚精蛋白注射后便可即刻發(fā)生,之前可無(wú)魚精蛋白接觸史,對(duì)有肺動(dòng)脈高壓和肺循環(huán)異常者尤易發(fā)生。Ⅳ型:延遲性非心源性肺水腫型。表現(xiàn)為氣管內(nèi)溢出大量粉紅色泡沫痰［4］。各型魚精蛋白過(guò)敏反應(yīng)臨床表現(xiàn)可交錯(cuò)存在,但血壓下降是共同的,以收縮壓下降程度,又分為輕度,收縮壓下降小于30 mm Hg,中度為收縮壓下降30～50 mm Hg,及重度反應(yīng)指收縮壓下降大于50 mm Hg。其發(fā)生機(jī)制公認(rèn)的有:①和抗體結(jié)合產(chǎn)生Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)；②激活免疫系統(tǒng)。一旦發(fā)生不良反應(yīng),不再使用是最重要的,也可使用肝素結(jié)合魚精蛋白以抗過(guò)敏。目前有少數(shù)研究提出使用比伐盧定替代肝素［5-6］,避免發(fā)生魚精蛋白的不良反應(yīng),但心臟手術(shù)方面仍未獲得大樣本臨床研究支持,目前肝素使用仍是心臟手術(shù)中使用抗凝藥物的主流。

表1 患者一般臨床資料(n＝5)

表2 患者術(shù)后臨床情況和轉(zhuǎn)歸(n＝5)

鑒于此,總結(jié)預(yù)防措施如下:術(shù)前詳細(xì)詢問(wèn)藥物過(guò)敏史,包括有無(wú)魚類、海鮮、胰島素(低魚精蛋白胰鋅胰島素、中性魚精蛋白胰島素)過(guò)敏史,輸精管切除術(shù),有無(wú)魚精蛋白接觸史。有過(guò)敏傾向的高?；颊?使用前給予地塞米松、鈣劑［7］,適當(dāng)加深麻醉深度。采取外周靜脈微量泵入法給藥。對(duì)于心功能差或肺高壓者,可考慮經(jīng)由主動(dòng)脈或左房注入,能避免對(duì)心肌直接抑制作用。使用時(shí),緩慢給藥,觀察血壓、心率、呼吸,有條件可監(jiān)測(cè)氣道壓可以預(yù)警不良反應(yīng)［8］。合理用量,反復(fù)監(jiān)測(cè)ACT,避免魚精蛋白過(guò)量。

一旦發(fā)生不良反應(yīng)后的搶救措施:①立即停止使用魚精蛋白,給予肝素拮抗,必要時(shí)重建體外循環(huán)。②應(yīng)用血管活性藥物維持循環(huán),改善臟器灌注。③應(yīng)用激素及抗組織胺類藥物抗過(guò)敏治療。④適當(dāng)補(bǔ)液。⑤尤為重要的一點(diǎn)是絕不再次使用魚精蛋白。對(duì)于中、重度過(guò)敏反應(yīng)的患者,上述措施仍不能緩解的,應(yīng)立即心臟按壓,重新給予肝素,建立CPB或ECMO輔助循環(huán),ECMO可以有效支持循環(huán)呼吸,在魚精蛋白不良反應(yīng)的搶救治療中顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)［9］。仔細(xì)止血,酌情給予凝血因子、冷沉淀、新鮮冰凍血漿、人凝血酶原復(fù)合物、血小板、人重組VII因子等凝血物質(zhì),靜脈推注維生素K1、6-氨基己酸等止血藥,改善機(jī)體凝血狀態(tài),還可局部給予子宮紗條或止血材料填塞等方法,減少創(chuàng)面滲血。必要時(shí)可行CRRT治療,并可實(shí)施血漿置換,補(bǔ)充凝血物質(zhì),減少體內(nèi)肝素水平,清除炎性介質(zhì),減輕心臟前負(fù)荷。

［1］吳紅兵,王志維,程棟梁,等.心內(nèi)直視手術(shù)中魚精蛋白毒性反應(yīng)的發(fā)生及處理［J］.中國(guó)胸心血管外科臨床雜志,2007,14(3):230-231.

［2］方萬(wàn)香,何庚戌,陳連武,等.心臟手術(shù)魚精蛋白過(guò)敏反應(yīng)的治療經(jīng)驗(yàn)［J］.中國(guó)體外循環(huán)雜志,2010,8(1):39-40.

［3］劉倩,李震,張媛,等.不同來(lái)源硫酸魚精蛋白原料藥的質(zhì)量研究［J］.中國(guó)藥學(xué)雜志,2017,52(16):1451-1455.

［4］謝安,魏蔚.魚精蛋白的應(yīng)用現(xiàn)狀及存在的問(wèn)題［J］.中國(guó)胸心血管外科臨床雜志,2016,23(1):78-82.

［5］Dyke CM,Smedira NG,Koster A,et al.A comparison of bivalirudin to heparin with protamine reversal in patients undergoing cardiac surgery with cardiopulmonary bypass:the EVOLUTION-ON study［J］.J Thorac Cardiovasc Surg,2006,131(3):533-539.

［6］Parodi G,Migliorini A,Valenti R,et al.Comparison of bivalirudin and unfractionated heparin plus protamine in patients with coronary heart disease undergoing percutaneous coronary intervention(from the Antithrombotic Regimens and Outcome［ARNO］trial)［J］.Am J Cardiol,2010,105(8):1053-1059.

［7］李亞軍,黃磊,張林,等.小兒體外循環(huán)手術(shù)中鈣劑對(duì)魚精蛋白過(guò)敏的預(yù)防［J］.中國(guó)保健營(yíng)養(yǎng),2017,27(17):37-38.

［8］周碧云,喻紅輝,沈敏,等.氣道壓力在判斷體外循環(huán)魚精蛋白過(guò)敏反應(yīng)中的價(jià)值［J］.臨床外科雜志,2015,23(10):770-772.

［9］龍村,馮正義,劉晉萍,等.心臟術(shù)后體外膜式氧合器支持治療的臨床應(yīng)用［J］.中國(guó)體外循環(huán)雜志,2005,3(4):230-232.