復(fù)方丹參滴丸、阿司匹林腸溶片聯(lián)合小劑量雌激素治療薄型子宮內(nèi)膜的臨床療效觀察

楊敏燕,黃官友,趙淑云,王 珺,袁 艷,李仕祥

(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 生殖中心,貴州 貴陽,550000)

薄型子宮內(nèi)膜就是子宮內(nèi)膜厚度比妊娠閾厚度低，其發(fā)病原因可能是宮腔操作時受到感染、刮宮時過量以及內(nèi)分泌等原因造成?，F(xiàn)階段臨床上對此定義一般是指在黃體中期(排卵以后6～10 d)子宮內(nèi)膜厚度小于7 mm[1],其主要臨床特征為患者月經(jīng)周期尚正常，但月經(jīng)量過少(<30 mL)。國內(nèi)以及其他國家有很多文獻(xiàn)報道過，合適的子宮內(nèi)膜厚度在8～14 mm是受精卵在子宮內(nèi)種植的必要前提[2]。薄型子宮內(nèi)膜醫(yī)治辦法雖然有很多種，還是欠缺一種能夠廣泛、實用而且醫(yī)治效果明確的辦法[3]。

對于單純內(nèi)分泌原因?qū)е碌谋⌒妥訉m內(nèi)膜患者，可以給予適量的雌激素或者孕激素治療。但是長期大量使用會導(dǎo)致患者發(fā)生免疫功能下降、器官衰竭等情況[4],且治療效果有時欠佳。阿司匹林腸溶片是乙酰水楊酸類藥物，有報道[5]指出阿司匹林能夠增強薄型子宮內(nèi)膜患者整合素β3的表達(dá)，促進子宮內(nèi)膜血管的生成。有報道[6]也指出復(fù)方丹參滴丸具備擴展冠狀動脈、加大血液流通量，改善血管平滑肌細(xì)胞，降低耗氧量，改善外周循環(huán)等作用。本研究以復(fù)方丹參滴丸和阿司匹林腸溶片結(jié)合小劑量雌激素、孕激素在薄型子宮內(nèi)膜不孕不育患者的診治效果，現(xiàn)報告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年2月—2017年8月貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院生殖中心就診的薄型子宮內(nèi)膜患者69例，年齡 24～35歲，平均年齡(28.02±3.49)歲; 病程3個月～2年，平均(7.38±1.02)個月。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 黃體中期2次測子宮內(nèi)膜<7 mm; ② 患者最近3個月沒有服食激素類藥物，基礎(chǔ)性激素測定無明顯異常; ③ 根據(jù)子宮輸卵管造影提示輸卵管通暢; ④ 排除其他內(nèi)分泌疾病; ⑤ 男方檢查精液常規(guī)正常。

1.2 研究方法

本研究為單中心、隨機對照研究，按照隨機數(shù)字表法產(chǎn)生隨機分配序列表。將患者隨機分為雌激素組(Ⅰ組)、阿司匹林+復(fù)方丹參滴丸組(Ⅱ組)、雌激素+阿司匹林+復(fù)方丹參滴丸(Ⅲ組)。

Ⅰ組: 經(jīng)期第3～5天開始使用補佳樂(戊酸雌二醇，拜耳醫(yī)藥保健有限公司,1 mg/片，產(chǎn)品批號: H20120368) 4 mg/d,共服12～14 d后超聲監(jiān)測子宮內(nèi)膜厚度; 連用3個月經(jīng)周期。Ⅱ組: 阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，規(guī)格100 mg/片，產(chǎn)品批號國藥準(zhǔn)字J20130078) 25 mg,1次/d，復(fù)方丹參滴丸(天津天士力制藥公司，國藥準(zhǔn)字號: Z10950111)90粒,1次/d。連用3個月經(jīng)周期。Ⅲ組: 經(jīng)期第3～5天開始使用補佳樂1 mg/d+Ⅱ組聯(lián)合治療。

1.3 觀察指標(biāo)

3組均于經(jīng)期第10～12天即可進行超聲，持續(xù)觀察卵泡發(fā)育情況，之后根據(jù)卵泡大小和內(nèi)膜狀況每日或隔日進行陰道B超檢測，一直到卵泡成熟后排出，必須專科超聲醫(yī)生才能實行，記下卵泡大小和子宮內(nèi)膜厚度以及形態(tài)。子宮內(nèi)膜的測定: ① 沿著中心矢狀面呈現(xiàn)出子宮剖面，量取垂直于中心線反射波的子宮前后肌層和內(nèi)膜交匯面的最大長度作為內(nèi)膜厚度; ② 子宮內(nèi)膜分型參照Gonen等[7],把其劃分成A、B、C共3個類型。

1.4 妊娠判定

所有患者均在排卵后第14天，如果月經(jīng)未來潮，常規(guī)抽外周靜脈血檢查β-hCG值。當(dāng)血β-hCG值>5 IU/L時，判定為妊娠。停經(jīng)45～50 d,陰道B超檢測到宮內(nèi)見孕囊、胚芽及心管搏動，判定為臨床妊娠。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 24.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理，近似正態(tài)數(shù)據(jù)得到的結(jié)論都通過均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計量資料進行對比時用t檢驗，百分比(%)的比較采用χ2檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

共69例患者，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ共3個小組，患者例數(shù)依次為21、18、30例。3組患者年齡、不孕年限、雙側(cè)卵巢竇卵泡計數(shù)、成熟卵泡直徑均無顯著差異(P>0.05),具有可比性。見表1。

2.2 3組患者用藥及子宮內(nèi)膜情況比較

3組患者子宮內(nèi)膜在使用藥物前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.128)。使用藥物后,3組子宮內(nèi)膜都顯著增厚(P=0.000、0.001、0.000),且Ⅲ組子宮內(nèi)膜厚度顯著大于Ⅰ、Ⅱ組(P=0.000),且對于治療后子宮內(nèi)膜≥7 mm,Ⅲ組顯著優(yōu)于Ⅰ、Ⅱ組(P=0.008),見表2。Ⅲ組使用雌激素的劑量只為Ⅰ組劑量的1/4。3個小組診治后在排卵期進行B超檢查子宮內(nèi)膜類型比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.212)。治療后,Ⅰ組有3例妊娠,Ⅱ組有0例妊娠，妊娠率分別為14.3%、0%; Ⅲ組有8例妊娠，妊娠率為26.7%,Ⅲ組妊娠率顯著高于Ⅰ組、Ⅱ組(P=0.049),見表2。

表1 3組患者一般臨床資料比較

表2 3組用藥后排卵日子宮內(nèi)膜厚度及妊娠率的比較

2.3 3組不良反應(yīng)比較

3組患者治療期間,Ⅰ組出現(xiàn)1例惡心嘔吐，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.7%; Ⅱ組未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng); Ⅲ組出現(xiàn)1例輕微頭暈不適，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.33%。3組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.665)。

3 討 論

目前關(guān)于薄型子宮內(nèi)膜的定義一直存在爭議，有研究[8]表明，若排卵期或者h(yuǎn)CG注射日子宮內(nèi)膜厚度<7 mm,受精卵著床率與懷孕率會被影響。薄型子宮內(nèi)膜也許和宮腔操作、感染、內(nèi)分泌、內(nèi)膜受體反應(yīng)、卵泡和內(nèi)膜發(fā)育是不是同步、年齡以及診治眾多因素相關(guān)。多次進行宮腔操作會造成子宮內(nèi)膜受損，嚴(yán)重的患者還會引起內(nèi)膜修復(fù)障礙，引起內(nèi)膜單薄或?qū)m腔粘連; 而子宮內(nèi)膜感染又會引起宮內(nèi)膜修復(fù)障礙，形成纖維瘢痕，進而引起子宮內(nèi)膜單薄。通過臨床經(jīng)驗總結(jié)出大量雌激素能夠促使子宮內(nèi)膜修復(fù)和加厚，進而改進其容受性，提升懷孕率。

從目前掌握的知識來看戊酸雌二醇屬于雌激素，可以作用于子宮，促使內(nèi)膜生長，并使其厚度增加，這樣一來無論是胚胎種植率還是臨床妊娠率都會得到提升?，F(xiàn)階段對于子宮內(nèi)膜太薄諸多方法中，運用最廣泛的就是使用大量戊酸雌二醇，標(biāo)準(zhǔn)通常為4～8 mg/d[9],劑量大非常容易產(chǎn)生副作用，輕微時會出現(xiàn)嘔吐、頭疼或者乳房脹痛這些反應(yīng)，嚴(yán)重時會出現(xiàn)深靜脈或者血栓問題，危及生命。根據(jù)現(xiàn)階段探索和分析能夠發(fā)現(xiàn)，雌激素劑量實際用量不斷加大，產(chǎn)生靜脈血栓風(fēng)險同樣顯著提高[10]。

阿司匹林為乙酰水楊酸類藥。最近幾年相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林除了能夠作為環(huán)氧化酶用在前列腺素(PGI2)合成期間，遏制PGI2以及血栓素A2合成、減弱血小板活性、防止微血栓產(chǎn)生、使部分血循環(huán)得到改善以外，另外也可以用控制子宮動脈搏動指數(shù)，從而加大內(nèi)膜腺體覆蓋面、周長和間質(zhì)面積這些方面，使患者子宮血液供給情況得到改觀，使內(nèi)膜變厚并得到發(fā)育[11]。復(fù)方方丹參滴丸屬于把中醫(yī)理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)緊密結(jié)合從而研發(fā)制造出的純中藥滴丸劑，它由丹參、三七以及冰片構(gòu)成。其藥理作用主要體現(xiàn)在: 對血管中內(nèi)皮細(xì)胞ET-l mRNA水平進行調(diào)節(jié)，對內(nèi)皮素形成與分泌進行掌控，從而提升血中一氧化氮濃度，進而使血管內(nèi)皮功能得到改觀來提升冠脈血流速度，減低血黏度等[12]。有報道[13]指出，復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林相比單獨使用其中一種，在臨床療效中效果更好，發(fā)生不良反應(yīng)發(fā)生率也要低。

本研究發(fā)現(xiàn)，三種治療方法都不同程度提高子宮內(nèi)膜厚度。但I(xiàn)II組醫(yī)治效果明顯比Ⅰ組、Ⅱ組好，且治療小組中子宮內(nèi)膜≥7 mm的達(dá)到60%,明顯高于對照組，主要是因為聯(lián)合用藥明顯改善了患者的薄型子宮內(nèi)膜癥狀，使子宮內(nèi)血流情況得到改觀，最終提高了內(nèi)膜厚度。

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