CT引導(dǎo)下射頻消融聯(lián)合EGFR-TKI靶向治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的效果及對免疫功能的影響

李山嶺,王 杰,陳素芳 ,王振興

(解放軍第371中心醫(yī)院 腫瘤科,河南 新鄉(xiāng),453000)

肺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是其中最主要的類型。NSCLC早期癥狀不明顯，當(dāng)病情發(fā)展到一定的程度時(shí)常出現(xiàn)胸痛、干咳、痰中帶血、發(fā)熱、氣促等癥狀[1],多數(shù)NSCLC患者在確診時(shí)已經(jīng)處于中晚期，無法進(jìn)行手術(shù)根治，只能采取綜合治療。本研究探討CT引導(dǎo)下射頻消融聯(lián)合EGFR-TKI靶向治療在NSCLC患者中的治療效果以及對免疫功能、生命質(zhì)量的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月—2016年1月本院接受治療的中晚期NSCLC患者108例，所有患者基因檢測為突變陽性。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 經(jīng)病理科2名主治醫(yī)師，支氣管鏡或經(jīng)皮肺穿刺活檢證實(shí)為非小細(xì)胞癌，典型的影像學(xué)表現(xiàn)[2]; ② 年齡≥18歲; ③既往未曾接受手術(shù)、化療、靶向治療等,KPS評分≥70分; ④ 符合化療指征,ECOG功能狀態(tài)評分在0～2 分，伴有能夠測量的病灶; ⑤ 腫瘤臨床分期ⅢB～Ⅳ期; ⑥ 告知患者及家屬風(fēng)險(xiǎn)后簽署知情同意書，且獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 合并主要器官嚴(yán)重功能衰竭; ② 合并嚴(yán)重心腦血管、內(nèi)分泌和代謝系統(tǒng)疾病; ③血尿常規(guī)、凝血、肝功能等檢查嚴(yán)重異常; ④中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛性轉(zhuǎn)移病灶超過6 cm; ⑤影像學(xué)檢查顯示周圍神經(jīng)和血管侵蝕且出血咯血或胸腔存在大量積液; ⑥ 妊娠、哺乳期婦女; ⑦ EGFR檢測陰性患者。對治療方案進(jìn)行回顧，將接受射頻消融聯(lián)合GP方案化療的53例患者作為對照組，將接受射頻消融聯(lián)合EGFR-TKI靶向治療的55例患者作為觀察組。對照組男29例，女24例；年齡45～75歲，平均年齡(59.7±7.2)歲; 瘤體直徑 2.2～5.8 cm,平均(3.48±0.81) cm; 病理類型: 腺癌42例，鱗癌11例; 臨床分期: ⅢB期27例,Ⅳ期26例。觀察組男30例，女25例; 年齡41～73歲，平均年齡(58.7±6.9)歲; 瘤體直徑 2.4～5.7 cm,平均(3.57±0.75) cm; 病理類型: 腺癌42例，鱗癌13例; 臨床分期: ⅢB期27例,Ⅳ期28例。2組患者基本資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法

所有患者入院后給予吸氧、監(jiān)測生命體征，維持水電解質(zhì)和酸堿平衡、加強(qiáng)補(bǔ)液營養(yǎng)支持治療等基礎(chǔ)治療。檢查結(jié)束后給予射頻消融術(shù)治療。術(shù)前禁水、禁食，術(shù)前給予嗎啡止疼，平躺后進(jìn)行CT和彩超檢查。根據(jù)檢查結(jié)果選擇理想的穿刺點(diǎn)和穿刺角度。常規(guī)消毒鋪巾，穿刺點(diǎn)周圍進(jìn)行利多卡因局部麻醉。射頻消融多導(dǎo)電極穿刺到腫瘤部位后打開電極，消融90～100 ℃,根據(jù)腫瘤大小決定持續(xù)時(shí)間，根據(jù)腫瘤體積和個(gè)數(shù)決定消融次數(shù)。結(jié)束后電凝止血退針。

對照組給予射頻消融術(shù)聯(lián)合化療。所有患者均接受GP化療方案，治療第1天吉西他濱(山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào): 國藥準(zhǔn)字H20123341) 1 000 mg/m2溶于250 mL生理鹽水中,30 min內(nèi)完成靜脈滴注。治療第2-4天順鉑(德州德藥制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào): 國藥準(zhǔn)字H20023236) 30 g/m2靜脈滴注,1次/d。每周重復(fù)1次上述治療,3周后休息1周，4周為1個(gè)療程。觀察組給予射頻消融術(shù)聯(lián)合EGFR-TKI靶向治療。射頻消融術(shù)后1周后口服吉非替尼片(阿斯利康制藥有限公司) 250 mg/次,1次/d。連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)

① 細(xì)胞免疫指標(biāo)檢測: 在治療前及治療后抽取外周靜脈血4 mL,淋巴細(xì)胞分離液梯度離心法分離有核細(xì)胞，染色標(biāo)記30 min,溶血10 min,離心分離棄上清液后PBS沖洗，在流式細(xì)胞儀上采用采用雙標(biāo)法檢測淋巴細(xì)胞及其亞群CD3+、CD4+、CD8+含量。② 體液免疫指標(biāo)檢測: 在治療前和治療后抽取外周靜脈血4 mL,玻璃試管靜置10 min后離心分離，分離后的血清保存于-70 ℃超低溫冰箱待測。使用免疫散射比濁法檢測免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA)。③ 生命質(zhì)量: 在治療前和治療后采用中文版腫瘤生命質(zhì)量核心量表[3](QLQ-c30)對患者生命質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)。該量表包括整體功能和特異癥狀兩個(gè)模塊。整體功能包括角色、軀體、情緒、認(rèn)知、社會(huì)功能等5個(gè)維度，觀察患者1周內(nèi)表現(xiàn)并進(jìn)行研究和記錄，將原始數(shù)據(jù)經(jīng)過線性轉(zhuǎn)化為百分制，得分越高表示生命質(zhì)量越高。特異癥狀模塊本次研究根據(jù)NSCLC患者特點(diǎn)選擇具有代表性的6個(gè)條目(惡心嘔吐、疲勞、便秘、腹瀉、睡眠障礙、疼痛)，得分越高表示特異癥狀越嚴(yán)重，生命質(zhì)量越差。④ 近期療效[4]: 參照腫瘤客觀療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對近期療效進(jìn)行評價(jià)。完全緩解(CR): 病灶消失，咳血、疼痛等癥狀消失，維持時(shí)間超過4周; 部分緩解(PR): 病灶體積縮小超過35%,咳血、疼痛等癥狀明顯緩解，維持時(shí)間超過4周; 穩(wěn)定(SD): 病灶體積介于PR與PD,咳血、疼痛等癥狀未發(fā)生明顯變化; 進(jìn)展(PD): 病灶體積增長超過25%,咯血、疼痛等癥狀無緩解甚至加重。總有效率=(CP+PR)/總例數(shù)×100%。⑤ 生存率: 隨訪2年，記錄患者治療后1年、2年的生存情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 細(xì)胞免疫指標(biāo)比較

治療前2組患者T細(xì)胞亞群含量比較無顯著差異(P>0.05)。治療后2組患者CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平升高,CD8+水平下降，其中觀察組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平高于對照組,CD8+水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 治療前后2組患者細(xì)胞免疫指標(biāo)比較

與治療前比較,*P<0.05; 與對照組比較,#P<0.05。

2.2 體液免疫指標(biāo)比較

治療前2組患者IgG、IgM、IgA指標(biāo)無顯著差異(P>0.05)。治療后觀察組IgG、IgM、IgA指標(biāo)上升，對照組IgG、IgM、IgA指標(biāo)下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 治療前后2組患者體液免疫指標(biāo)比較 g/L

與治療前比較,*P<0.05; 與對照組比較,#P<0.05。

2.3 生命質(zhì)量比較

治療前2組患者整體功能指標(biāo)無顯著差異(P>0.05); 治療后2組患者角色、軀體、情緒、認(rèn)知、社會(huì)功能等指標(biāo)均顯著升高，觀察組顯著高于對照組(P<0.05),見表3。治療前2組患者特異癥狀指標(biāo)無顯著差異(P>0.05); 治療后2組患者惡心嘔吐、疲勞、便秘、腹瀉、睡眠障礙、疼痛等指標(biāo)顯著降低，觀察組顯著低于對照組(P<0.05),見表4。

2.4 臨床效果比較

觀察組CR 13例,PR 23例,SD 14例,PD 5例，臨床治療總有效率為65.45%; 對照組CR 6例,PR 18例,SD 19例,PD 10例，臨床治療總有效率為45.28%; 觀察組臨床治療總有效率顯著高于對照組(χ2=4.448,P<0.05)。

表3 2組患者治療前后整體功能評分比較 分

與治療前比較,*P<0.05; 與對照組比較,#P<0.05。

表4 2組患者治療前后特異癥狀評分比較 分

與治療前比較,*P<0.05; 與對照組比較,#P<0.05。

2.5 生存率比較

觀察組治療后1年、2年生存率分別為89.09%、76.36%,對照組治療后1年、2年生存率分別為84.91%、66.04%,2組比較無顯著差異(P>0.05)。

3 討 論

肺癌是指肺部組織內(nèi)細(xì)胞生長失去控制的疾病，可分為小細(xì)胞肺癌(SCLC)與NSCLC,NSCLC共包括腺癌、鱗癌和大細(xì)胞癌[5]。相較于SCLC,NSCLC具有細(xì)胞分裂慢、擴(kuò)散轉(zhuǎn)移晚的特點(diǎn)[6],因此大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)NSCLC已經(jīng)處于中晚期。對于中晚期NSCLC,手術(shù)一直未能找到良好的治療方法，化療是患者主要治療方法，但是單純的化療存在局限性，對機(jī)體損傷大且治療效果并不明顯，臨床上普遍會(huì)加入其他針對性治療方法來提高治療效果。放射性粒子組間內(nèi)放療、分子靶向治療、免疫細(xì)胞治療等是臨床比較常見的方法[7]，但都各自存在優(yōu)勢與不足，如何將其進(jìn)行有效的組合發(fā)揮各自的治療優(yōu)勢是臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。

射頻消融術(shù)在用于腫瘤治療應(yīng)用中能夠在無創(chuàng)的條件下達(dá)到消除腫瘤的目的，為盡可能的減少機(jī)體損傷，我院給予患者射頻消融聯(lián)合EGFR-TKI靶向治療，取得了良好的結(jié)果。本研究中，觀察組臨床治療有效率顯著高于對照組(P<0.05),提示射頻消融聯(lián)合EGFR-TKI靶向治療在消除腫瘤、改善癥狀方面取得更明顯的結(jié)果，與其他學(xué)者研究結(jié)果基本一致[8]。射頻消融術(shù)是利用電磁波直接作用于腫瘤組織殺死癌細(xì)胞的方法，癌細(xì)胞在高溫(90 ℃～110 ℃)狀態(tài)下迅速脫水，蛋白質(zhì)發(fā)生變性,DNA斷裂，腫瘤凝固壞死[9]。同時(shí)高溫將周圍血管組織凝固，有效防止癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[10]。靶向治療是將藥物直接作用于腫瘤生長所必須的特定分子，對腫瘤細(xì)胞的生長、增殖進(jìn)行有效抑制[11]。吉非替尼是一種表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑，已經(jīng)被廣泛認(rèn)同為肺癌治療的作用靶點(diǎn)，用于治療轉(zhuǎn)移性或局部晚期NSCLC。其通過將腫瘤細(xì)胞阻滯于的G1期，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡并能通過減少腫瘤組織新生血管的產(chǎn)生進(jìn)而減少腫瘤組織血供從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長轉(zhuǎn)移[12],還能與紫杉醇等其他藥物聯(lián)合發(fā)揮協(xié)同作用。

NSCLC患者往往免疫功能受到嚴(yán)重的抑制[13],而在化療過程中這種抑制作用則會(huì)被加大，主要表現(xiàn)為CD3+、CD4+含量降低。CD3+、CD4+是機(jī)體特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)的重要參與者，對CD8+增多進(jìn)行抑制,CD4/CD8比例降低。IgG、IgM是人體內(nèi)重要的免疫球蛋白[14],在體液免疫過程中發(fā)揮重要作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平顯著高于對照組,CD8+水平顯著低于對照組(P<0.05); 治療后觀察組IgG、IgM、IgA指標(biāo)上升，對照組IgG、IgM、IgA指標(biāo)顯著下降(P<0.05),提示EGFR-TKI靶向治療能夠有效改善患者的免疫系統(tǒng)，提高免疫功能[15]。對2組患者生命質(zhì)量的比較中發(fā)現(xiàn)，觀察組角色、軀體、情緒、認(rèn)知、社會(huì)功能等指標(biāo)均顯著高于對照組，惡心嘔吐、疲勞、便秘、腹瀉、睡眠障礙、疼痛等指標(biāo)顯著低于對照組

(P<0.05),提示射頻消融聯(lián)合EGFR-TKI靶向治療能有效改善患者的生命質(zhì)量。觀察組1年生存率、2年生存率高于對照組(P>0.05),可能與本次研究樣本過少、隨訪時(shí)間過短有關(guān)。

綜上所述,CT引導(dǎo)下射頻消融聯(lián)合EGFR-TKI靶向治療能夠顯著提高中晚期NSCLC患者臨床治療效果，改善免疫功能，提高生命質(zhì)量。

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