加倍劑量瑞舒伐他汀治療老年慢性心力衰竭的安全性及對患者心功能、氧化應激程度影響

王 敏

(陜西省寶雞市中心醫(yī)院 心血管內科,陜西 寶雞,721000)

老年群體為慢性心力衰竭(CHF)的高發(fā)人群，其發(fā)病率與年齡呈正相關。報道[1-2]顯示，高齡人群CHF的1年病死率為10%左右,3年高達29.2%。CHF發(fā)病機制較復雜，其中氧化應激激素、炎癥因子分泌水平均在其發(fā)生、發(fā)展過程中扮演重要角色[3]。因此，通過預防或延緩心肌重構的發(fā)生、發(fā)展，抑制機體氧化應激反應程度，調節(jié)炎癥因子表達水平，從而降低CHF住院率及病死率是治療的關鍵。他汀類藥物是目前臨床中常用的抗炎、降脂、改善心功能的羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑。多項體外實驗[4-5]報道顯示，瑞舒伐他汀可通過調節(jié)NO/eNOS信號轉導通路、ADMA代謝通路等多種途徑改善ISO誘導CHF大鼠心功能。臨床實踐中其與輔酶Q10合用對于改善心功能、抑制炎癥反應具有良好功效[6]。本研究就不同劑量瑞舒伐他汀聯合輔酶Q10治療CHF的安全性及在改善患者心功能、抑制氧化應激反應方面的療效進行分析，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年8月—2017年12月入院接受治療的CHF患者135例，其中男89例，女46例; 年齡58～82歲，平均(71.35±5.22)歲; 病程3～12年，平均(6.94±4.63)年; 基礎并類型: 冠心病42例，高血壓性心臟病71例，風濕性心臟病10例，退行性心臟病22例。納入標準: 符合CHF診斷標準[7]; NYHA分級為Ⅱ～Ⅳ級; 左心室射血分數(LVEF)低于45%; 既往接受過常規(guī)抗心衰藥物治療者; 病程3個月以上，且近24周內血流動力學穩(wěn)定者; 自愿參與此研究者。排除標準: 肝腎及腸道功能嚴重異常者; 存在他汀類藥物禁忌證者; 急性心梗、心源性休克、或合并房顫、室速等嚴重心率(HR)失常者。采用隨機抽簽法將其均分為3組，各組性別比、年齡、病程等一般資料無顯著差異(P>0.05),見表1。

表1 3組患者一般資料間對比

1.2 治療方法

入組患者均在常規(guī)的抗心衰治療過程中加服輔酶Q10膠囊(國藥準字H19999132),劑量為20 mg/次,1次/d; A組在此基礎口服瑞舒伐他汀鈣(國藥準字H20080236),5 mg/次; B組10 mg/次; C組20 mg/次。3組均為1次/d,于晚餐時服用，持續(xù)用藥8周。

1.3 觀察指標

① 3組患者均于治療前后，采用多普勒超聲診斷儀檢測左心室功能參數值，包括左室舒張/收縮末期內徑(LVEDD/LVESD)、LVEF、每搏量(SV)、短軸縮短率(FS); ② 3組分別于治療前后抽取肘靜脈血3 mL,測定血漿丙二醛(MDA)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)、髓過氧化酶(MPO),試劑盒均購自于南京建成生物工程研究所; ③安全性評價: 入組患者治療期間，對其血壓、HR、肝功能指標[谷丙轉氨酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、尿素氮、肌酐]及心電圖等進行定期檢測，記錄用藥期間不良反應發(fā)生情況。

1.4 療效評價

治療后，均依據NYHA心功能分級標準對3組患者臨床療效進行評估。其中顯效，氣促、心悸及肺部啰音等臨床癥狀明顯減輕或消失，心功能達到2級及以上恢復; 有效，氣促、心悸及肺部啰音等臨床癥狀有多改善，心功能達到1級及以上恢復; 無效，心功能無改善，甚至病情出現惡化、或死亡。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結 果

2.1 入組患者心功能恢復情況

治療前,3組患者心功能指標FS、LVEF、LVEDD、LVESD、SV間比較無顯著差異(P>0.05)。治療8周后,3組上述心功能指標均顯著恢復(P<0.05),且B組和C組FS、LVEF值均顯著高于A組,LVEDD、LVESD水平顯著低于A組(P<0.05),C組FS、LVEF、LVEDD、LVESD值均顯著優(yōu)于B組(P<0.05)。見表2。

表2 3組患者治療前后心功能改善情況對比

與治療前比 ,*P<0.05; 與A組比,#P<0.05; 與B組比,△P<0.05。

2.2 3組患者治療前后氧化應激反應指標變化情況對比

治療前,3組患者血漿氧化應激激素MPO、MDA及抗氧化反應指標SOD、GSH-Px比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療8周后，3組血漿氧化應激激素MPO、MDA水平均降低，抗氧化反應指標SOD、GSH-Px表達水平均升高，但A組各項氧化應激反應指標表達水平與治療前比，變化幅度無顯著差異(P>0.05); 而B組、C組均顯著優(yōu)于治療前(P<0.05),且C組MPO、MDA顯著低于A組、B組，SOD、GSH-Px均顯著高于A組、B組(P<0.05)。見表3。

表3 3組患者氧化應激反應指標改變情況對比

與治療前比,*P<0.05; 與A組比 ,#P<0.05; 與B組比,△P<0.05。

2.3 療效對比

治療8周后,A組顯效17例，有效17例，無效11例，總有效率為75.56%; B組分別為20例、19例、6例，總有效率為86.67%; C組分別為25例、19例、1例，總有效率為97.78%。A組與B組總有效率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),C組總有效率顯著高于A組和B組(P<0.05)。

2.4 安全性分析

3組患者治療期間血壓、HR、尿常規(guī)、尿素氮、肌酐等檢查均未出現異常變化。A組1例惡心、1例全身乏力，不良反應發(fā)生率為4.44%; B組1例惡心、1例口干、1例AST輕度升高，不良反應發(fā)生率為6.67%; 2例惡心、1例全身乏力、2例口干、2例AST輕度升高，不良反應發(fā)生率為15.56%,3組總不良反應發(fā)生率無顯著差異(P>0.05)。

3 討 論

CHF是以心功能衰退為基礎的慢性進行性疾病，好發(fā)發(fā)于中老年人群。輔酶Q10廣泛存在于機體線粒體中的輔酶，尤其是心肌細胞中，參與心肌細胞中的氧化磷酸化、自由基清除及能量生成的代謝作用; 同時可通過調節(jié)心肌能量供應、緩解機體氧化應激損傷、抑制心肌重建等途徑，改善機體心功能[8]。報道[9]顯示，輔酶Q10可通過減輕CHF患者外周淋巴膜細胞磷脂損傷，改善患者心功能，預防CHF發(fā)生房顫。多項報道[10-11]顯示，輔酶Q10輔助治療CHF療效顯著，且安全性高。瑞舒伐他汀除具有良好的調脂功效外，還具有抑制炎癥反應，改善血管功能，減輕心臟負荷等功效，因此在CHF的治療中得到廣泛應用。本研究結果顯示，治療8周后,3組上述心功能指標均明顯恢復，該結果與王頌德等[11]報道結果相一致，表明瑞舒伐他汀與輔酶Q10聯合使用可有效促進CHF患者心功能恢復。B組和C組FS、LVEF值均顯著高于A組,LVEDD、LVESD水平顯著低于A組，C組FS、LVEF、LVEDD、LVESD值均顯著優(yōu)于B組。提示加倍劑量瑞舒伐他汀在改善患者心功能方面效果顯著優(yōu)于10 mg和5 mg。

心肌重塑及神經內分泌體系激活是CHF發(fā)生發(fā)展的主要機制[11]。多種心臟型疾病引發(fā)早期心肌損傷后，就會出現多種內源性神經內分泌體系及細胞因子被激活，從而在組織水平及循環(huán)水平上的增加。CHF患者病情發(fā)生、發(fā)展過程中會分泌過多的神經內分泌激素及活性氧，正常生理狀態(tài)下，機體產生的活性氧可被自身的抗氧化系統(tǒng)快速清除; 而病理狀態(tài)下，機體抗氧化防御系統(tǒng)受損，活性氧釋放量過多，而機體清除能力下降，從而造成嚴重的氧化應激損傷[13]。因此在CHF臨床療效評價過程中，除關注心功能恢復情況外，也需注意機體氧化應激激素水平分泌及抗氧化體系恢復情況。SOD為機體重要的抗氧化酶類，其活性與機體自由基清除能力成正比，是反映機體抗氧化能力的良好標志物; MDA為機體脂質過氧化反應的終極產物，可直接反映體內活性氧引發(fā)的過氧化程度，是反映心肌損傷及治療效果的新型標志物。MPO是內皮細胞受氧化應激刺激而分泌的細胞因子，可通過增強機體炎癥反應及氧化應激反應，進而加速心肌重構。胡堅等[14]報道顯示,CHF患者血清中MPO表達水平與心衰程度呈明顯正相關。GSH-Px為可直接反映機體抗氧化活性的生物標志物[15]。研究結果顯示，治療8周后,3組血漿氧化應激激素MPO、MDA水平均降低，抗氧化反應指標SOD、GSH-Px表達水平均升高，表明瑞舒伐他汀與輔酶Q10聯合使用可有效促進機體抗氧化系統(tǒng)功能恢復，抑制機體氧化應激反應水平。A組各項氧化應激反應指標表達水平與治療前比，變化幅度無顯著意義; A組與B組總有效率間差異無顯著意義,C組總有效率顯著高于A組和B組; B組、C組均顯著優(yōu)于治療前，且C組MPO、MDA顯著低于A組、B組，SOD、GSH-Px均明顯高于A組、B組。提示小劑量(5 mg)瑞舒伐他汀在抑制氧化應激反應水平方面效果較差; 加倍劑量的瑞舒伐他汀可更好的促進機體抗氧化功能恢復，顯著抑制機體氧化應激水平，從而有效提高臨床療效。此外,3組患者治療期間不良反應發(fā)生率間無顯著差異，表明增加瑞舒伐他汀劑量不會增加不良反應發(fā)生情況，具有良好安全性。

綜上所述，瑞舒伐他汀聯合輔酶Q10可有效改善CHF患者心功能、抑制機體氧化應激反應水平，促進抗氧化功能恢復，且加倍劑量瑞舒伐他汀在對心功能、抗氧化功能恢復及氧化應激反應抑制方面可起到更好的表過，且不會增加機體不良反應，安全性高。

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