腹腔鏡下射頻消融聯(lián)合靜脈化療對(duì)肝癌患者血清腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白、細(xì)胞角蛋白19、父系表達(dá)基因10表達(dá)的影響

祁生福

(青海省交通醫(yī)院 外一科,青海 西寧,810008)

肝癌是指由于肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞發(fā)生的惡性腫瘤，是世界范圍內(nèi)發(fā)病率均較高的惡性腫瘤[1-2]。流行病學(xué)研究[3-4]指出，中國(guó)是全球范圍內(nèi)肝癌發(fā)病率最高的國(guó)家，男性較女性多發(fā)，其中男性發(fā)病率約為33.7/10萬(wàn)，女性發(fā)病率約為12.3/10萬(wàn)，其中肝癌死亡率占中國(guó)所有惡性腫瘤死亡的18.8%,位居第2位，僅次于胃癌，且其發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)。肝癌最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)有肝區(qū)疼痛、全身乏力、食欲減退、消瘦以及出現(xiàn)進(jìn)行性肝臟腫大，其發(fā)病原因可能與乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、寄生蟲(chóng)感染、曲霉毒素的攝入，以及自身的遺傳因素等有關(guān)，其具體作用機(jī)制目前并未十分明確[5]。針對(duì)肝癌的治療，仍是以手術(shù)切除為首選方法，研究[6]指出，外科根治手術(shù)治療肝癌患者的5年生存率為50%～60%,但其弊端在于術(shù)后復(fù)發(fā)率高，手術(shù)切除治療的肝癌患者術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達(dá)80%,并不能給患者生命安全帶來(lái)保障。隨著微創(chuàng)治療理念逐漸成熟，內(nèi)窺鏡技術(shù)不斷發(fā)展，腹腔鏡下射頻消融術(shù)(LRFA)在近年來(lái)逐漸興起，并應(yīng)用于臨床治療惡性腫瘤，是一種具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快的新型手術(shù)方法，且研究[7]指出LRFA較傳統(tǒng)外科根治術(shù)相比，并不增加患者死亡率(P<0.05),但關(guān)于聯(lián)合應(yīng)用LRFA和靜脈化療對(duì)肝癌患者血清腫瘤標(biāo)志物影響的報(bào)道卻較為少見(jiàn)。本研究通過(guò)聯(lián)合應(yīng)用LRFA和靜脈化療治療肝癌患者，探討其對(duì)肝癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年8月—2016年10月就診于本院腫瘤科，確診為原發(fā)性肝癌的患者86例。其中男47例，女39例，年齡50～75歲，平均年齡(63.51±8.62)歲。將所有患者隨機(jī)分為2組，其中實(shí)驗(yàn)組43例，男24例，女19例，年齡平均(62.97±8.73)歲，病程(1.65±0.23)月，腫瘤平均直徑(6.25±0.83) cm; 對(duì)照組43例，男23例，女20例，年齡平均(63.85±8.92)歲，病程(1.59±0.21)月，腫瘤平均直徑(6.31±0.79) cm。2組患者的年齡、性別、病程、腫瘤組織大小等一般資料均無(wú)顯著差異(P>0.05)。本研究已通過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且全部患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 診斷及納排標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn): 參照中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)制定的原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]: ① 臨床表現(xiàn)為肝區(qū)持續(xù)性疼痛、腹脹、食欲減退、乏力、進(jìn)行性消瘦，上腹部腫塊等; ② 經(jīng)肝臟CT、MRI或肝臟動(dòng)脈造影等影像學(xué)檢查確診; ③ 血清AFP≥400 μg/L,時(shí)間≥1個(gè)月或AFP≥200 μg/L,時(shí)間≥2個(gè)月，并排除其他原因所致的AFP升高，包括急性肝炎、肝硬化、妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤等。

納入標(biāo)準(zhǔn): ① 全部患者均符合原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn); ② 經(jīng)影像學(xué)檢查及病理組織活檢確診; ③ 患者年齡50～75歲; ④ 肝癌未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移; ⑤ 患者及家屬自愿參與本實(shí)驗(yàn)，并簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn): ① 不符合原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)或納入標(biāo)準(zhǔn)者; ② 患者同時(shí)伴有其他系統(tǒng)的惡性腫瘤等疾病; ③ 伴有心肺功能障礙不全，無(wú)法耐受手術(shù)者; ④ 伴有嚴(yán)重的腎功能不全或血液系統(tǒng)疾病; ⑤ 患者中途退出治療或放棄治療。

1.3 研究方法

對(duì)照組給予常規(guī)靜脈化療方案，具體治療方法: 以85 mg/m2在第15天靜脈滴注奧沙利鉑(L-OHP); 在第15、16天前2 h靜脈滴注亞葉酸鈣(LV)200 mg/m2和5-氟尿嘧啶(5-Fu) 400 mg/m2; 在第15、16天以600 mg/m2持續(xù)泵入5-Fu,時(shí)間持續(xù)22 h。

實(shí)驗(yàn)組患者在對(duì)照組的治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用腹腔鏡下射頻消融術(shù)[9]。具體手術(shù)方法如下: 囑患者取平臥位，通過(guò)彩色多普勒超聲儀(武漢藍(lán)潤(rùn)醫(yī)療電子有限公司，型號(hào)IE36)對(duì)肝臟腫瘤進(jìn)行定位，然后經(jīng)常規(guī)消毒后鋪無(wú)菌洞巾，采用利多卡因進(jìn)行局部麻醉，在右上腹肋緣下做一弧形切口。采用射頻治療儀(深圳市惠貽華普電子有限公司，型號(hào)S-1300)及射頻針，在肝臟腫瘤邊緣進(jìn)行縫合1圈，依據(jù)肝臟腫瘤組織大小步入2～3 根射頻針，覆蓋面包括腫瘤根部。射頻消融參數(shù)設(shè)置: 輸出功率為150 W、靶溫度為105 ℃。若肝臟腫瘤組織直徑在4.0 cm以內(nèi)則一次性完成手術(shù)治療; 若直徑超過(guò)4.0 cm則多次進(jìn)行腹腔鏡下射頻消融術(shù)。待射頻消融結(jié)束后再通過(guò)彩超查看肝臟腫瘤組織是否完全消融，若不完全則再次進(jìn)行射頻消融術(shù)。拔針后確認(rèn)無(wú)出血、膽汁漏出后結(jié)束手術(shù)。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 血清腫瘤標(biāo)記物水平: 治療前、治療后分別收集2組患者的空腹靜脈血，分離血清裝入EP管中，保存于-80℃冰箱中待測(cè)。本實(shí)驗(yàn)檢測(cè)的腫瘤標(biāo)志物主要包括甲胎蛋白(AFP)、糖蛋白抗原19 (CA19)及肝癌高表達(dá)基因10 (PEG10)。血清中AFP、CA19及PEG 10水平均采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA法)進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒由北京博奧醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所有限公司提供，由本院檢驗(yàn)中心專業(yè)人員嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.4.2 腫瘤組織相關(guān)基因mRNA表達(dá)量: 治療結(jié)束后，收集2組患者的肝臟腫瘤組織進(jìn)行活檢，應(yīng)用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)法(RT-PCR)檢測(cè)肝臟腫瘤組織的相關(guān)基因表達(dá)。PTEN 信號(hào)通路相關(guān)基因主要檢測(cè)PTEN、缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)mRNA 表達(dá)量; Wnt信號(hào)通路相關(guān)基因主要檢測(cè)β-鏈蛋白(β-catenin)、細(xì)胞周期蛋白D1(CyclinD1)、c-myc 和基質(zhì)金屬蛋白酶7(MMP-7)mRNA 表達(dá)量。實(shí)驗(yàn)操作結(jié)束后應(yīng)用軟件分析PCR 過(guò)程中的CT 值，將對(duì)照組患者相關(guān)基因的mRNA 表達(dá)量設(shè)為100,計(jì)算實(shí)驗(yàn)組患者相關(guān)基因的mRNA 表達(dá)量。

1.4.3 治療后4 個(gè)月復(fù)發(fā)率及生存時(shí)間: 患者經(jīng)治療出院4 個(gè)月后復(fù)查肝臟CT 如果發(fā)現(xiàn)腫瘤原發(fā)病灶變大，周圍可發(fā)現(xiàn)新的腫瘤病灶，肝臟彩超表明腫瘤內(nèi)存在血流信號(hào)則認(rèn)為腫瘤局部復(fù)發(fā)。此外，每月通過(guò)電話對(duì)患者進(jìn)行回訪，詢問(wèn)患者的生存時(shí)間及一般身體狀況(如飲食、睡眠、二便等)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 2組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)記物水平比較

治療后,2組患者的血清腫瘤標(biāo)志物AFP、CA 19及PEG 10水平均較治療前顯著降低(P<0.05),其中實(shí)驗(yàn)組患者的血清AFP、CA19及PEG10水平下降幅度顯著大于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)記物水平比較

與治療前比較,*P<0.05; 與對(duì)照組比較,#P<0.05。

2.2 2組患者治療后腫瘤組織PTEN 通路相關(guān)基因表達(dá)量比較

治療后，實(shí)驗(yàn)組患者的腫瘤組織PTEN 通路相關(guān)基因PTEN mRNA 表達(dá)量顯著高于對(duì)照組患者,HIF-1及VEGF mRNA 表達(dá)量顯著低于對(duì)照組患者(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者治療后腫瘤組織PTEN 通路相關(guān)基因表達(dá)量比較

與對(duì)照組比較,*P<0.05。

2.3 2組患者治療后腫瘤組織Wnt 通路相關(guān)基因表達(dá)量比較

經(jīng)治療后，實(shí)驗(yàn)組患者的腫瘤組織Wnt 通路相關(guān)基因β-catenin、CyclinD1、c-myc 和MMP-7mRNA 表達(dá)量均顯著低于對(duì)照組患者(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4 2組患者治療后4 個(gè)月復(fù)發(fā)率及生存時(shí)間比較

治療后，實(shí)驗(yàn)組局部復(fù)發(fā)11例(25.58%),對(duì)照組局部復(fù)發(fā)14例(32.56%),2組局部復(fù)發(fā)率無(wú)顯著性差異(P>0.05)。實(shí)驗(yàn)組中位生存期為28.3個(gè)月，與對(duì)照組的13.7個(gè)月相比顯著延長(zhǎng)(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表3 2組患者治療后腫瘤組織Wnt 通路相關(guān)基因表達(dá)量比較

與對(duì)照組比較,*P<0.05。

表4 2組患者治療后4 個(gè)月復(fù)發(fā)率及生存時(shí)間比較[n(%)]

與對(duì)照組比較,*P<0.05。

3 討 論

肝癌是以高發(fā)病率和高死亡率為特點(diǎn)的臨床常見(jiàn)惡性腫瘤，預(yù)后較差，自然生存期不超過(guò)3～6個(gè)月，對(duì)中國(guó)居民生命安全帶來(lái)較大威脅，其早期診斷和治療是臨床工作者關(guān)注的重點(diǎn)[10-11]。LRFA是現(xiàn)階段用于治療肝癌、直腸癌等中晚期惡性腫瘤的方法之一，文獻(xiàn)[12]報(bào)道指出，行LRFA治療直腸癌患者，可明顯降低患者腫瘤局部復(fù)發(fā)率，說(shuō)明LRFA不僅可以降低手術(shù)創(chuàng)傷，在保證臨床療效的同時(shí)降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率。LRFA的作用機(jī)制，是在腹腔鏡的引導(dǎo)下，將射頻電極針插入腫瘤組織捏，通過(guò)應(yīng)用400～500 kHz的高頻電流產(chǎn)生的離子震蕩，并轉(zhuǎn)化為熱能傳導(dǎo)至腫瘤細(xì)胞內(nèi)，將肝癌患者惡變局部的腫瘤細(xì)胞加熱至50 ℃以上，促使腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜溶解、蛋白質(zhì)變性等，并最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞裂解死亡[13],但腫瘤周圍的正常組織損傷較小。因此LRFA是一種既能有效殺死腫瘤細(xì)胞，又對(duì)正常細(xì)胞損傷小的惡性腫瘤患者治療手段。因此，本研究通過(guò)觀察肝癌患者治療前后血清AFP、CK 19、PEG 10水平變化，以明確LRFA聯(lián)合靜脈化療，對(duì)肝癌患者血清腫瘤標(biāo)志物的影響。

血清腫瘤標(biāo)志物水平的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)對(duì)惡性腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)、發(fā)展以及預(yù)后的評(píng)價(jià)具有重要意義，是惡性腫瘤患者早期發(fā)現(xiàn)、早期治療，以及爭(zhēng)取最長(zhǎng)生存率的重要指標(biāo)檢測(cè)[14-18]。AFP已成為診斷原發(fā)性肝癌的重要腫瘤標(biāo)志物，其對(duì)肝癌的特異度為76%～91%,敏感度為39%～64%[19-20]。研究[21-24]指出，敲除腫瘤細(xì)胞PEG 10基因，能夠起到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖的作用。CK 19分子通過(guò)與正常細(xì)胞基底膜粘連蛋白聯(lián)接，并觸發(fā)免疫反應(yīng)進(jìn)一步破壞基底膜，以起到促進(jìn)腫瘤侵襲其他正常細(xì)胞，且肝癌中高水平表達(dá)的CK19說(shuō)明肝癌具有更高的惡性程度和侵襲性[25-26]。本研究結(jié)果顯示，治療前2組患者血清AFP、PEG 10、CK 19均明顯高于正常水平，說(shuō)明肝癌患者機(jī)體處于高惡性程度和高侵襲性水平，經(jīng)治療后實(shí)驗(yàn)組患者血清AFP、PEG10、CK 19水平明顯低于對(duì)照組，其原因可能與實(shí)驗(yàn)組應(yīng)用LRFA聯(lián)合靜脈化療有關(guān)。LRFA應(yīng)用治療后，實(shí)驗(yàn)組患者大量腫瘤細(xì)胞被裂解、殺死，其血清AFP、PEG 10、CK 19水平隨之降低，其具體作用機(jī)制尚需從基因?qū)W角度進(jìn)行更深入的研究。

目前大量研究[27-28]表明,PTEN 信號(hào)通路在細(xì)胞增殖、凋亡過(guò)程中扮演著重要的角色，主要調(diào)節(jié)腫瘤組織的血管生成。PTEN 屬于抑癌基因，其發(fā)生突變及表達(dá)含量降低都會(huì)導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展[29]。HIF-1 和VEGF 是PTEN 信號(hào)通路的下游基因，當(dāng)PTEN 信號(hào)通路被激活后,HIF-1 和VEGF 基因呈現(xiàn)高表達(dá)，共同調(diào)節(jié)VEGF表達(dá)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)腫瘤血管生成。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，治療后實(shí)驗(yàn)組患者的腫瘤組織PTEN 通路相關(guān)基因PTEN mRNA 表達(dá)量顯著高于對(duì)照組患者(P<0.05),HIF-1及VEGF mRNA 表達(dá)量顯著低于對(duì)照組患者(P<0.05),由此可見(jiàn)腹腔鏡下射頻消融聯(lián)合靜脈化療能夠促進(jìn)PTEN基因表達(dá)，抑制HIF-1 和VEGF基因表達(dá)，從而減少腫瘤血管新生。Wnt 信號(hào)通路在多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用。近年來(lái)有關(guān)肝癌的研究[30]顯示，Wnt 信號(hào)通路及其下游基因在肝細(xì)胞癌變的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有重要的促進(jìn)作用。β-catenin、CyclinD 1、c-myc和MMP-7是目前較為公認(rèn)的Wnt 信號(hào)通路下游分子，主要影響腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，治療后實(shí)驗(yàn)組患者的腫瘤組織Wnt 通路相關(guān)基因β-catenin、CyclinD 1、c-myc 和MMP-7mRNA 表達(dá)量均顯著低于對(duì)照組患者(P<0.05)。由此可見(jiàn)，腹腔鏡下射頻消融聯(lián)合靜脈化療能夠抑制Wnt 信號(hào)通路，組織腫瘤生長(zhǎng)。

本研究通過(guò)對(duì)比分析86例原發(fā)性肝癌患者治療前后的血清腫瘤標(biāo)志物AFP、CK 19、PEG 10水平、腫瘤組織相關(guān)基因mRNA表達(dá)量以及治療后4 個(gè)月復(fù)發(fā)率及生存時(shí)間，證實(shí)了腹腔鏡下射頻消融聯(lián)合靜脈化療能有效降低肝癌患者血清腫瘤標(biāo)志物AFP、CK 19、PEG 10水平，通過(guò)PTEN 通路、Wnt 通路抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)，延長(zhǎng)生存時(shí)間。

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