淺談MAP3K1的特點及其與乳腺癌的關(guān)系

黃萍 周露

【摘要】MAP 3K1是MAPK家族中一種重要的激酶，并廣泛存在于人體內(nèi)。它對細(xì)胞命運(yùn)影響巨大，這種決定細(xì)胞命運(yùn)的功能表明它或許可以成為治療癌癥的新作用靶點。目前已經(jīng)有研究表明，MAP3K1與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但其分子機(jī)制尚不明確。因此，對MAP3KI及其與乳腺癌發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究十分重要且極有意義。

【關(guān)鍵詞】MAP3K1；MEKK1；乳腺癌

MAP3K1（MEKK1）是MAPK家族中的一種絲氨酸/蘇氨酸激酶。MAP3K1廣泛存在于人體內(nèi)，對于決定細(xì)胞命運(yùn)影響巨大，且在大量不同癌癥中均檢測到了它的突變，因此明確其功能特點對于多種癌癥的防治具有重要意義。

1 MPKs（MAPK家族）

MAPKs，即絲裂原活化蛋白激酶類，是高度保守信號通路中的一種重要介質(zhì)，在細(xì)胞生命歷程中起著重要作用。MAPKs分4個亞型，即細(xì)胞外信號反應(yīng)激酶1/2（ERKI/2），細(xì)胞外信號反應(yīng)激酶5（ERK5），c-Jun氨基末端激酶（JNK）或應(yīng)激激活蛋白激酶（SAPK），以及p38。20個MAP3Ks、7個MAP2Ks和11個MAPKs組成了一個完整的信號通路，通過響應(yīng)不同的刺激來控制幾乎所有細(xì)胞的重要功能。通常這些信號被激活后，會經(jīng)歷3個連續(xù)的磷酸化步驟，從MAPKkinaskinases（MAP3Ks、MEK kinases或MKKKs）到MAPKkinascs（MAP2Ks、MEK或MKKs）再到MAPKs。[1]

2 MAP3K1的結(jié)構(gòu)

MAP3K1的激酶結(jié)構(gòu)域位于氨基酸殘基的羧基端（殘基1243-1580），激酶結(jié)構(gòu)域的上游是一個保守的Caspas-3酶切點和一個泛素作用序列（UIM）。雖然UIM的作用尚未明確，但是半胱氨酸.天冬氨酸蛋白酶3（caspasc-3）從N-端酶切生成的C端激酶域是MAP3K1調(diào)控細(xì)胞凋亡所必需的。MAP3K1的N-端有兩個鋅指結(jié)構(gòu)域，一個SWIM結(jié)構(gòu)域（殘基338-366）和一個RING結(jié)構(gòu)域（殘基443-492），這種特殊結(jié)構(gòu)使得它在MAP3K家族中顯得與眾不同。

3 gAP3K1的功能

MAP3K1可以選擇性地磷酸化和活化MAP2K4，進(jìn)而磷酸化和活化JNK。MAP3K1還能磷酸化MAP2K1/2和MAP2K7，進(jìn)而磷酸化和活化ERK1/2和JNK。隨著它的低聚，MAP3K1還能跨自身磷酸化，這很可能是調(diào)控其活性的關(guān)鍵。

MAP3K1還具有支架功能，可以結(jié)合多種信號蛋白。MAP3K1通過其激酶結(jié)構(gòu)域的序列和N.端與MAP2K4和JNK相結(jié)合。MAP3K1通過與一些不同的激酶相互作用從眾多上游刺激中集成信號，還能和一些受體蛋白相結(jié)合，例如TRAF2和Axin。MAP3K1和不同蛋白之間的相互作用控制MAP3K1信號復(fù)合體的亞細(xì)胞定位。例如，F(xiàn)AK和α-輛肌動蛋白結(jié)合MAP3K1附著肌動蛋白應(yīng)力纖維進(jìn)入黏著斑。MAP3K1的半胱天冬酶裂解釋放激酶結(jié)構(gòu)域進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。因此，MAP3K1發(fā)出的特殊信號輸出取決于其特定的翻譯后修飾、細(xì)胞結(jié)合的合作伙伴和亞細(xì)胞定位。[2]

4 MAP3K1具有調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和調(diào)控細(xì)胞遷移的作用

MAP3K1可以被各種各樣的刺激激活，例如生長因子、促炎細(xì)胞因子、破壞微管激活、細(xì)胞形狀擾動、低溫、輕度高滲透壓等等。[3]全長MAP3K1的活化刺激MAP2K4/7-JNK和MAP2K1/2-ERK1/2信號通路。有報道稱，MAP3K1可能通過MAP2K4的作用磷酸化p38，從而激活p38信號通路。但是，MAP3K1對ERK和p38的作用比起它激活JNK的作用來說效果不大。從上述幾個應(yīng)力刺激來說，MAP3K1基因敲除定義了其對JNK活化的本質(zhì)意義。從促炎細(xì)胞因子和特異性應(yīng)激來說，MAP3K1可以磷酸化并激活I(lǐng)κB激酶α和β（IKKα/β），從而激活NF-κB。ERK和NF-κB信號通路促進(jìn)細(xì)胞生存是JNK通過AP-1轉(zhuǎn)錄因子（尤其是c-Jun）發(fā)揮作用，根據(jù)細(xì)胞類型和刺激的不同，具有促進(jìn)和抑制細(xì)胞凋亡作用。MAP3K1缺失進(jìn)一步證明了其促生存功能，如小鼠胚胎干細(xì)胞輕度高滲透壓、低溫、微管破壞和干細(xì)胞衍生的心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激所導(dǎo)致的細(xì)胞死亡增長均證明了這一點。

MAP3K1已經(jīng)被證明在調(diào)整由多種細(xì)胞刺激所引起的細(xì)胞凋亡方面具有重要意義，這些細(xì)胞刺激包括抗生素、失巢凋亡、生長因子缺失和Fas配體，這確定了MAP3K1在平衡細(xì)胞命運(yùn)決定上的關(guān)鍵作用。

除了促進(jìn)細(xì)胞生存或凋亡，MAP3K1還調(diào)節(jié)各種類型細(xì)胞的運(yùn)動和細(xì)胞遷移。MAP3K1基因敲除的新生小鼠因為缺少上表皮遷移，不能完成眼瞼的閉合。[4]缺乏MAP3K1的胚胎成纖維細(xì)胞和干細(xì)胞運(yùn)動能力受損，而高表達(dá)的MAP3K1會導(dǎo)致板狀偽足樣結(jié)構(gòu)的形成。在某種程度上，MAP3K1調(diào)節(jié)細(xì)胞運(yùn)動收到定位于黏著斑的鈣蛋白酶的調(diào)節(jié)。MAP3K1在肌動蛋白纖維和黏著斑連接位點出激活ERK1/2，進(jìn)而激活鈣蛋白酶。鈣蛋白酶催化分解多個黏著斑蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)涉及控制遷移過程中的尾部分離。MAP3K1還通過控制AP-1轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)、活性和穩(wěn)定性，調(diào)節(jié)尿激酶型纖溶酶原激活物（uPA）的表達(dá)。uPA催化血纖溶酶蛋白溶酶原降解，產(chǎn)生活化的血纖維蛋白溶酶，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的降解。MAP3K1表達(dá)的缺失會減少細(xì)胞遷移和侵襲，延緩腫瘤轉(zhuǎn)移。

5 gAP3K1與乳腺癌的關(guān)系

研究表明，MAP3K1與Wnt信號通路關(guān)系密切。而Wnt信號通路是乳腺癌發(fā)生發(fā)展原理研究中的一條經(jīng)典通路。Wnt信號刺激細(xì)胞誘導(dǎo)MAP3K1和Axin結(jié)合，Axin是Wnt信號通路中一個負(fù)調(diào)控因子。MAP3K1基因的敲除會影響Wnt靶基因表達(dá)，且對于MAP3K1調(diào)控Wnt信號必不可少的是PHD/RING結(jié)構(gòu)域的完整性，而非激酶結(jié)構(gòu)域。當(dāng)Axin過表達(dá)的時候，Axin和MAP3K1的聚合體也會通過MAP3K1-MAP2K4激活JNK。還有報道表明，MAP3K1和激素受體信號之間存在相互串?dāng)_。MAP3K1可以激活雌激素受體（ER）的轉(zhuǎn)錄活性，且很可能是通過JNK和p38信號通路發(fā)揮作用。這些都充分證明了MAP3K1與乳腺癌發(fā)生發(fā)展的密切關(guān)系。[5，6]

6 展望

目前各項研究均表明，MAP3K1在人體內(nèi)具有復(fù)雜且重要的功能。細(xì)胞類型特異性和組織環(huán)境是MAP3K1決定細(xì)胞命運(yùn)的關(guān)鍵因素，但其中的原理還有待更進(jìn)一步的研究。我們已知MAP3K1是一個對癌癥具有重要作用的激酶，因此持續(xù)研究其功能是十分重要的。

參考文獻(xiàn)

[1]Trang T. Pham， et al. MAP3Kl：Genomic Alterations inCancer and Function in PromotingCell Survival or Apoptosis. 2003， Genes& Cancer4（11-12）：419-426.

[2]Wen-Qiao Zang， Xuan Yang， Tao Wang， Yuan-Yuan Wang， Yu-Wen Du， Xiao-Nan Chen， Min Li，Guo- Qiang Zhao. MiR-451 inhibits proliferation of esophageal carcinoma cell line EC9706 by targeting CDKN2D and MAP3KI[J]. World Journal of Gastroenterology， 2015，21（19）：5867-5876

[3]吳劉成，劉春，蔣熒梅，王生存，邵義祥.角膜混濁小鼠突變候選基因Map3kl克隆與序列分析[J].動物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2011，32（04）：1-5.

[4]昊劉成與邵義祥，Map3kl調(diào)控小鼠眼瞼閉合的研究進(jìn)展[J].動物學(xué)雜志，2011（03）：144-151.

[5]李紅，MAP3K1基因rs16886165位點多態(tài)性與乳腺癌分子亞型遺傳易感性的關(guān)系[J].中華腫瘤防治雜志，20156，23（07）：409-413.

[6]王勝潔，劉春，汪海峰，吳劉成，彭曉清，邵義祥.靶向抑制MAP3K1對小鼠乳腺癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響[J].黑龍江畜牧獸醫(yī)，2016（21）：26-31+290.