氫鍵在晶體工程及難溶性藥物開發(fā)中的應用

王 悅,吳 剛

氫鍵在超分子化學、固體材料設計及生物化學(主要是蛋白質的折疊)中扮演了十分重要的角色[1]。其在20世紀初葉就為人所知，Pauling在1939年出版的化學鍵的本質一書中，引入了氫鍵的概念和知識[2]。在2011年，IUPAC給氫鍵(H-bonding)的新定義是：氫鍵是來自于一個分子或分子碎片X-H中的氫原子(X的電負性大于H)和相同分子或者不同分子中的一個原子或者原子團之間的相互吸引作用，并且有明顯的鍵的形成[3]。

氫鍵以X-H…Y表示，在X-H…Y中，X被稱作授體或給體(意為質子給體)，Y被稱作受體(意為質子接受體)。氫鍵的強度隨著給體原子和受體原子的電負性的增加而增加[4,5]，凡涉及到第二周期原子的氫鍵均嚴格遵守這條規(guī)律。對于類似N-H…O，O-H…O，N-H…N 和 O-H…N這樣的氫鍵，X和Y原子都是高電負性的原子，這樣的氫鍵被稱作強氫鍵，有較大的鍵能。實際上，在超分子化學晶體工程中，N-H…O，O-H…O，N-H…N 和 O-H…N這樣的強氫鍵在設計新的結構和功能的生物材料方面起著非常重要的作用[6-8]。若X和Y原子不同時為高電負性的原子，如X原子為電負性較小的C原子，Y原子為電負性較大的O原子，此時形成的C-H…O氫鍵即為弱氫鍵，鍵能較小。C-H…O氫鍵是Sutor在20世紀60年代提出來的[9]， C-H…O氫鍵雖然鍵能比較小，但是廣泛存在于小分子和生物晶體和配合物晶體中。

上述強氫鍵和C-H…O弱氫鍵已經(jīng)被廣泛應用于晶體工程中用來設計合成晶體，對于配合物晶體和藥物晶體的形成起到了非常重要的作用[10,11]。

配合物根據(jù)結構可以分為零維、一維、二維、三維，零維、一維及許多二維結構構成三維結構是依靠氫鍵來實現(xiàn)的。

1 氫鍵將零維單分子結合形成一維結構

Wu Gang等[12]報道合成了零維結構的銅配合物[Cu(L1)(L2)(H2O)]·H2O(HL1= N-(imino(pyridin-2-yl)methyl)picolinamidine), HL2= 水楊酸)，在這個配合物中，中心Cu(II)離子是五配位的四方錐結構。首先，配位的水分子和配體L1中的亞氨基形成六個強氫鍵：N(5)-H(5A)…N(4) 2.843(6) ?, N(5)-H-(5A)…O(2W) 2.856(5) ?, O(2W)-H(2WB)…N(5) 2.856(5) ?, N(4)-H(4A)…O 2.777(5) ?, O(2W)-H(2WA)…N(4) 2.777(5) ?, and O(2W)-H(2WB)…N(4) 2.996(6) ?)，這六個氫鍵將相鄰的零維結構結合在一起形成擴展的一維結構，如圖1所示。

圖1 N-H…O, N-H…N和O-H…N氫鍵將零維結構開展成一維鏈

2 氫鍵將一維鏈結合形成二維結構

配合物[Cd(hssal)(bipy)(H2O)2]·H2O (H2hssal：磺基水楊酸， bipy：2,2′-聯(lián)吡啶)中，Cd2+離子分別和4個O原子和2個N原子配位，其配位幾何構型為八面體，hssal2-作為雙齒配體，聯(lián)結2個不同的的Cd2+離子形成一維鏈結構，磺酸基上兩個未配位的O原子作為受體和配位水分子的O原子之間形成強的O-H…O氫鍵。另外，未配位的晶格水分子和已經(jīng)配位的水分子和未配位的羧基O原子之間也形成了O-H…O氫鍵，所有這些氫鍵將一維鏈聯(lián)結在一起形成二維網(wǎng)結構[13]，如圖2所示。

圖2 O-H…O氫鍵將一維鏈聯(lián)結成二維網(wǎng)結構

在零維結構的銅配合物[Cu(L1)(L2)(H2O)]·H2O晶體中，由配位水分子和配體L1中的亞氨基形成的六個強氫鍵將相鄰的零維結構結合在一起形成擴展的一維結構，然后，晶格水分子和配體水楊酸根形成氫鍵O(1)(hydroxyl group of salicylate ring)…H(1WB)-O(1W)，C(9)-H(9)…O(1W)(lattice water molecule)和O(1W)-H(1WB)…O(2W)，這3個氫鍵就像橋一樣，將相鄰的一維鏈結合在一起形成二維層結構，如圖3所示。這3個氫鍵的鍵長分別是 2.948(8)，3.280(8)，2.896(9) ?，鍵角分別是152, 135 and 142o[14]。

圖3 由C-H…O和O-H…O氫鍵相互作用穩(wěn)定的一維鏈的二維層結構

3 氫鍵將二維片結合形成三維結構

[Pr2(csph)2(H2O)4]·6H2O是個二維的金屬有機配位聚合外物，Pr (III)離子和來自于4-磺基水楊酸離子csph3-的8個氧原子和2個水分子的氧原子配位，形成10配位的十二面體結構，在csph3-中，磺酸基采取 (μ2,η2) 橋聯(lián)配位模式，羧基采取 (μ3,η2:η1) 橋聯(lián)配位模式聯(lián)結Pr (III)離子形成二維結構?；撬峄形磁湮坏难踉雍退肿油ㄟ^O-H…O氫鍵，將二維結構聯(lián)結在一起，形成三維結構，如圖4所示，(H2O)O…O(=S) 和 (H2O-Pr)O…O(=S) 氫鍵鍵長分別是2.677(3)和2.725(3)?[15]。

圖4 由O-H…O氫鍵相互作用穩(wěn)定的二維結構的三維結構

配合物[Ba2(pdc)2(H2O)3]晶體空間群的為Pnna，為正交晶系，具有二維網(wǎng)狀結構。在配合物[Ba2(pdc)2(H2O)3]中，結構基元有兩個獨立的中心鋇(II)離子，pdc2-陰離子和三個水分子配位。中心Ba1離子分別和四個pdc2-陰離子、兩個μ2橋配位水分子中六個羧基的八個氧原子配位形成一個扭曲的四方反棱柱。Ba1-O鍵長可以分成6個短的(0.270 6(3)-0.281 6(2) nm)和2個長的(0.292 3(2)nm)。中心原子Ba2離子是10配位的，配位幾何結構為扭曲的雙帽四棱柱結構，和四個不同的pdc2-陰離子中六個不同羧基中的八個羧基氧原子配位，還和兩個終端配位水分子的兩個氧原子配位。Ba2-O鍵的鍵長在0.273 8(3)-0.320 9(3)nm范圍內， O-Ba-O的鍵角和金屬中心的角度也不同，為42.59(7),152.68(7)°。Ba-O鍵鍵長不同，可以劃分成6短(0.238(3)-0.2833(2)nm)和四長(0.2910(3)-0.3209(3)nm)，由于這些鍵長的不同晶體結構發(fā)生了明顯的改變。吡啶中的N原子不和Ba2+離子進行配合，但是參與了O-H…N氫鍵的形成，該O-H…N氫鍵將二維層結合在一起形成了三維結構[16]，如圖5所示。[Ba2(pdc)2(H2O)3]中氫鍵的鍵長和鍵角如表1所示。

表1 [Ba2(pdc)2(H2O)3]中的氫鍵鍵長(?)和鍵角(°)

圖5 通過氫鍵O-H…N相互作用形成[Ba2(pdc)2(H2O)3]的三維結構

此外，每個pdc2-配體離開一維鏈后，形成了一個二維網(wǎng)。然后二維網(wǎng)由O-H…N進一步連接在一起形成三維結構。

另外，Wu等[17]還合成了配合物 [Sr2(pdc)2(H2O)7]，研究了它的晶體結構和熒光性質，配合物 [Sr2(pdc)2(H2O)7]是一個二維(2D)的配位框架結構，屬單斜晶系，P21/ n空間群。在該化合物中，有兩個晶體學上獨立的鍶離子(Sr1和Sr2)，其表現(xiàn)出類似的配位模式。Sr1是9配位的， Sr1中心的配位幾何為扭曲的單帽四方反棱柱。Sr2也是九配位， Sr2配位幾何是扭曲的單帽四方棱柱的幾何形狀。

圖6 [Sr2(pdc)2(H2O)7].H2O三維結構

在該配合物結構中存在十七圓環(huán)M4pdc2(μ2-H2O)4大環(huán)，pdc2-離子連接著這些大環(huán)構建成一個二維網(wǎng)狀結構，二維層通過O-H…O 和 O-H…N構成氫鍵連接形成三維框架結構，如圖6所示。[Sr2(pdc)2(H2O)7]結構中氫鍵的鍵長和鍵角如表2所示。。

Wu等[18]還合成了堿土金屬鈣的配合物[Ca(hssal)(H2O)]研究了它的結構和性質，在這個配合物中，Ca(II)離子是八配位的，Ca中心與八個氧原子配位，其配位幾何為扭曲的單帽五角雙錐。Ca-O鍵的長度范圍為2.3722(15) 到2.6082(15) ?。

表2 [Sr2(pdc)2(H2O)7]中氫鍵的鍵長 (?)和 鍵角 (°)

磺基水楊酸的陰離子作為 μ4-橋要連接四個不同的金屬原子，形成二維網(wǎng)狀結構。然后，以O…O 距離為 2.558(2) ? 和 O-H-O 角度為 149°(表3)的O-H…O氫鍵連接這些2D網(wǎng)形成三維立體結構如圖7所示。

圖7 [Ca(hssal)(H2O)]的三維結構

表3 [Ca(hssal)(H2O)]和[Sr(hssal)(H2O)]氫鍵的鍵長(?)和鍵角(deg)

此外，氫鍵在難溶性藥物開發(fā)中也有著重要應用。

目前，新開發(fā)藥物中至少有40%表現(xiàn)出低的水溶性[19]，可能導致不理想的口服生物利用度，或者難以開發(fā)成液體制劑如注射劑等，從而成為制約藥物發(fā)展的瓶頸。提高難溶性藥物溶出度的傳統(tǒng)策略包括形成可溶性鹽、調節(jié)pH、增溶及潛溶等[20]。然而對某些藥物而言，即使使用以上方法有時仍難以達到適于臨床使用的濃度，或者由于輔料的使用不當而產(chǎn)生潛在的安全性風險。因此，研究者們一直在探尋更多的方法用于提高難溶性藥物的溶出度，固體分散體制備技術成為其中一個重要的研究方向[21-23]。

固體分散體(Solid dispersion, SD)系指難溶性藥物以分子、膠態(tài)、微晶等形式均勻分散在某一固態(tài)載體物質中所形成的以固體形式存在的分散體系。載體中的藥物粒徑在0.001～0.1mm之間。難溶性藥物制備成固體分散體后，由于藥物高度分散在載體材料中，使藥物的可潤濕性增強，因而極大改善了藥物的溶出與吸收特性，使藥物溶出度及生物利用度顯著提高[24]。

氫鍵在利用固體分散體制備技術提高難溶性藥物溶出度方面發(fā)揮重要作用。

S. Hardeep等[25]以聚維酮(Polyvingypyrrolidone, PVP)為載體材料，使用溶劑蒸發(fā)法分別制備氟哌啶醇(Haloperidol, HP)和氟哌利多(Droperidol, DP)的固體分散體。并合成設計一種新分子：脫羥基氟哌啶醇(Heshydroxyhaloperidol, DHP)，同樣以PVP為載體材料以溶劑蒸發(fā)法制備為固體分散體，并與HP和DP固體分散體進行比較。測定各固體分散體在含水介質中溶出度，HP和DP固體分散體的溶出速率顯著大于DHP固體分散體的溶出速率，推測原因在于:HP和DP均具有氫鍵供體官能團(分別為羥基-OH和氨基-NH)，這兩個氫鍵供體官能團都可以與PVP上的羰基-C=O形成氫鍵，而DHP中無羥基和氨基存在，因此不能與PVP形成氫鍵，進而對晶體堆積產(chǎn)生影響，藥物與PVP間的氫鍵作用可以干擾藥物自身的分子間氫鍵作用并為分散的藥物分子提供足夠的熱力學穩(wěn)定性，從而使藥物在含水介質中的溶出度提高。

另有S. Yusuke等[26]以交聯(lián)聚維酮(Crosslinking Polyvingypyrrolidone, CrosPVP)為載體材料，分別與20種具有不同熔點(70～2188℃)、分子量(135～504)、官能團(酰胺，氨基，羰基，羥基，酮等)的化合物以機械混合加熱法制備成CrosPVP SDs，并研究化合物在SD中的穩(wěn)定性。結果表明，熔點和分子量對化合物在SD中是否能夠保持無定形態(tài)沒有影響，而所有含有氫鍵給體官能團(如氨基、羧基、酰胺基、羥基等)的化合物都能以無定形態(tài)在SD中存在至少6個月。而沒有氫鍵給體基團的化合物則不能保持無定形狀態(tài)，并在1個月內發(fā)生重結晶。紅外光譜分析結果表明，CrosPVP的每個吡咯烷酮部分含有兩個能與藥物發(fā)生相互作用的氫鍵受體(即酰胺基和羰基)，能與含有氫鍵給體官能團的化合物發(fā)生相互作用。由此推測，化合物中氫鍵給體官能團的存在是影響含有氫鍵受體的CrosPVP形成穩(wěn)定SD的重要因素，氫鍵在維持CrosPVP SDs非晶態(tài)中起重要作用。

此外，S. Deshvir等[27]以伊維菌素(Ivermectin，IVM)為模型藥物，以氣相二氧化硅為載體材料，制備表面固體分散體(Surface Solid Dispersion, SSD)，并提出一種新的氫鍵替換分子機制。漫反射分析結果顯示，在SSD形成期間，藥物通過氣相二氧化硅與藥物的游離-OH基團之間的弱氫鍵結合而吸附在氣相二氧化硅載體表面，其中，氣相二氧化硅分子的氧原子起到質子受體作用，藥物的-OH基團起到質子供體作用。該研究進一步分析了SSD釋放藥物過程中氫鍵發(fā)揮的作用。如圖8所示，在SSD中，氣相二氧化硅與藥物分子之間以弱氫鍵連接，經(jīng)水處理后，氣相二氧化硅的氧原子與水的-OH基團(Si-O…H-O-H)之間傾向于形成強氫鍵相互作用，導致藥物分子被來自SSD表面的水分子代替，使得氣相二氧化硅與藥物分子之間的弱氫鍵分裂并被取代，該現(xiàn)象使藥物從SSD顆粒表面漂移到介質中，并且通過該系統(tǒng)可以獲得藥物的快速釋放。SSD可以被認為是一個可行的產(chǎn)品開發(fā)系統(tǒng)，用于改善藥物的溶解性能，使藥物在臨床使用中快速發(fā)揮作用。

(A)制備得到的干燥SSD顆粒，(B)SSD與水的相互作用，(C)水分子通過氫鍵替換機制取代藥物，(D)完全不含藥物的SSD。虛線代表分子之間的氫鍵。圖8 SSD顆粒表面藥物釋放機制

由此可見，氫鍵在利用固體分散體制備技術提高難溶性藥物溶出度方面發(fā)揮重要作用。對于含有氫鍵給體官能團(如氨基、羧基、酰胺基、羥基等)的難溶性藥物，可以選擇與含有氫鍵受體的載體材料(如PVP、CrosPVP、氣相二氧化硅等)制備為固體分散體，在藥物與載體材料間的氫鍵相互作用下，藥物的溶解度和溶出速率可以得到提高，藥物在固體分散體中的穩(wěn)定性亦可得到提高，由此為難溶性藥物開發(fā)提供新的研究思路和方向。

綜上，氫鍵在晶體工程和難溶性藥物開發(fā)中顯示出良好的應用前景和潛能。

[參 考 文 獻]

[1] M.J. Calhorda, Weak hydrogen bonds: theoretical studies, Chem. Commun., 2000, 801-809.

[2] L. Pauling, The Nature of the Chemical Bond,Cornell University Press, Ithaca, NY, 1939.

[3] E. Arunan, G.R. Desiraju, R.A. Klein, J. Sadlej, S. Scheiner, I. Alkorta, D.C. Clary, R.H. Crabtree, J.J. Dannenberg, P. Hobza, H.G. Kjaergaard, A.C. Legon, B. Mennucci, D.J. Nesbitt, Defining the hydrogen bond: an account (IUPACTechnical Report). Pure Appl. Chem., 2011, 83(8): 1619-1636.

[4] L. Pauling, The nature of the chemical bond, 3rd edn. Cornell University Press, Ithaca, 1960.

[5] G.C. Pimentel, A.L. McClellan, The hydrogen bond. W. H. Freeman and Company, New York, 1960.

[6] S.J. Grabowski, Hydrogen bonding-new insights challenges and advances in computational chemistry and physics, vol 3, 1st edn. Springer, New York, 2006.

[7] G. Gilli, P. Gilli, The nature of the hydrogen bond: outline of a comprehensive hydrogen bond theory. Oxford University Press, NewYork, 2009.

[8] P. Hobza, K. Müller-Dethlefs, Non-covalent interactions: theory and experiment. Royal Society of Chemistry, Cambridge, 2010.

[9] G.R. Desiraju, The C-H…O Hydrogen Bond: Structural Implications and Supramolecular Design, Acc. Chem. Res., 1996, 29, 441-449.

[10] G. Wu, X..F. Wang, T.-a. Okamura, W.Y. Sun, N. Ueyama, Syntheses, Structures, and Photoluminescence Properties of Metal(II) Halide Complexes with Pyridine-Containing Flexible Tripodal Ligands, Inorg. Chem., 2006, 45, 8523-8532.

[11] G. Wu, X.F. Wang, Yu L., T. Zhang., M. Zhang, An Extended Cu(II) Complex Structure Sustained by Hydrogen Bonding and C-H…π Interactions, Chinese J. Struct. Chem., 2010, 29 1337-1342.

[12] G. Wu, X..F. Wang, L. Yu, T. Zhang, M. Zhang, An Extended Cu(II) Complex Structure Sustained by Hydrogen Bonding and C-H…π Interactions, Chinese J. Struct., Chem. 2010, 29, 1337-1342.

[13] G. Wu, X.F. Wang, H. Wei, L. Yu, Synthesis, Structure and Luminescent Property of Cadmium(II) Complex of Sulphosalicylic Acid, Chinese J. Inorg. Chem., 2011, 27, 382-386.

[14] G. Wu, X.F. Wang., L. Yu, T. Zhang, M. Zhang, An Extended Cu(II) Complex Structure Sustained by Hydrogen Bonding and C-H…π Interactions, Chinese J. Struct. Chem., 2010, 29, 1337-1342.

[15] G. Wu, Z.M. Wang, X.T. Ge, X.L. Wang, Q.F. Zhang, A Two-dimensional Rare Earth Metal-Organic Polymer {[Pr2(csph)2(H2O)4]·6H2O}n with 3-Carboxylate-4-sulfonatophenolate(csph) Ligands, Z. Naturforsch,. 2010, 65b, 1- 5.

[16] L. Zuo, J.H. Feng, L. Guo, H.H. Li, G. Wu, Synthesis, Structure, Luminescest and Thermal Stable Properties of 3, 4-Pyridinedicarboxylic Acid Barium Complex, Chinese J. Inorg. Chem., 2013, 29(9), 1979-1984.

[17] H.H. Li, G. Wu, L. Guo, Synthesis, Structure and Properties of a Strontium(II) Complex with 2, 3-Pyrazinedicarboxylic Acid, Chinese J. Struct. Chem., 2012, 31(10),1447-1454.

[18] G. Wu, X.F. Wang, X.L. Guo, L. Yu, Synthesis, Structure, and Physical Properties of Calcium and Strontium Complexes with the Ligand Sulfosalicylic Acid, Z. Anorg. Allg. Chem., 2010, 636, 652-656.

[19] C.M. Keck, R.H. Muller. Drug Nanocrystals of Poorly Soluble Drugs Produced by High Pressure Homogenisation [J]. European Journal of Pharmaceutics And Biopharmaceutics, 2006, 62(1): 3-16.

[20] R.G. Strickley. Solubilizing Excipients in Oral and Injectable Formulations [J]. Pharm Res, 2004, 21(2): 201-30.

[21] 劉娛姍, 高署, 柯學, 孫宏張, 王欲斌. 難溶性藥物固體分散體研究新進展[J]. 藥學進展, 2013, 37(04) :166-173.

[22] 劉文利, 魏振平. 新型固體分散體技術改善水難溶藥物溶解度的研究進展[J]. 中國藥學雜志, 2016, 51(22): 1901-1906.

[23] 譚佳威, 孫如煜, 曾滟棱, 杜守穎. 固體分散技術在制劑領域的研究進展[J]. 藥物評價研究, 2017, 40(08): 1182-1188.

[24] S. Sareen, G. Mathew, L. Joseph. Improvement in Solubility of Poor Water-soluble Drugs by Solid Dispersion[J].Int J Pharm Investig, 2012, 2(1):12-17

[25] S. Hardeep, M. Ahmed, P. Riccardo, A. Eman. Hydrogen Bonding: Between Strengthening the Crystal Packing and Improving Solubility of Three Haloperidol Derivatives[J]. Molecules, 2016, 719, 21

[26] S. Yusuke, F. Makiko, K. Makiko. etc. Effect of Characteristics of Compounds on Maintenance of an Amorphous State in Solid Dispersion With Crospovidone[J]. Journal of Pharmaceutical Sciences, 2007, 96(6): 1537-1547.

[27] S. Deshvir, P. Kamla. Hydrogen Bond Replacement—Unearthing a Novel Molecular Mechanism of Surface Solid Dispersion for Enhanced Solubility of a Drug for Veterinary Use [J]. International Journal of Pharmaceutics, 2013, 441: 99-110.