運動對腦缺血炎癥表達影響的研究現(xiàn)狀

馬海浩

摘 要：身體活動作為現(xiàn)在預(yù)防疾病和治療疾病的重要手段之一，在提倡“運動是良醫(yī)”主題的環(huán)境下，越來越多的人開始積極參與體育活動。大量的研究證明運動能使機體產(chǎn)生適應(yīng)性變化，面對外界或內(nèi)在的變化，機體能更好地進行調(diào)節(jié)。腦缺血是世界上第三致死率的疾病，死亡率和致殘率非常高。目前，腦缺血引發(fā)的機制非常復(fù)雜，炎癥的入侵導(dǎo)致大量神經(jīng)元細胞遭到破壞。本文主要針對運動對腦缺血炎癥疾病進行探討和研究。

關(guān)鍵詞：腦缺血 運動 炎癥

中圖分類號：G804 文獻標(biāo)識碼：A 文章編號：2095-2813（2018）06（b）-0014-03

運動與缺血性卒中研究發(fā)現(xiàn)，運動可以作為一種良好的干預(yù)手段來預(yù)防腦卒中的發(fā)生，減傷死亡率和致殘率。運動導(dǎo)致機體產(chǎn)生適應(yīng)性反應(yīng)，更好地應(yīng)對外界環(huán)境的刺激和變化來維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。缺血性卒中后，炎性反應(yīng)作為主要的損傷方式之一，嚴(yán)重破壞腦組織神經(jīng)和細胞。運動預(yù)處理可以提高腦組織和細胞對低血氧的耐受時間。當(dāng)腦組織周圍的血流量迅速降低時，神經(jīng)細胞和組織能維持存活，減少了缺血對腦組織的損害，炎癥過程中，白細胞的浸潤對細胞的損傷是明顯的，運動預(yù)處理能減少炎性因子的表達和細胞對炎性因子的耐受。

1 腦缺血與缺血性卒中

缺血性卒中是致殘的主要原因，并且缺血性卒中已經(jīng)成為嚴(yán)重的社會負(fù)擔(dān)。腦缺血導(dǎo)致每年約有600萬人死亡[1]。腦缺血是由于血栓或栓塞導(dǎo)致動脈阻塞引起，阻塞導(dǎo)致能量供應(yīng)的減少，細胞酸中毒，穩(wěn)態(tài)遭到破壞，細胞興奮性毒性的產(chǎn)生和血腦屏障被破壞的一系列復(fù)雜的生理病理過程。急性缺血性卒中是最常見的卒中類型，占所有卒中的80%[2]。

1.1 缺血核心區(qū)與半暗帶

在腦缺血的核心區(qū)域，臨床上定義腦血流量<20%區(qū)域，由于能量的供應(yīng)不足，神經(jīng)細胞迅速死亡，神經(jīng)細胞和組織被大量的破壞。然而在腦缺血核心區(qū)周圍組織仍有血流供應(yīng)，但是由于血流量迅速降低，缺血核心區(qū)周圍被稱為缺血半暗帶[3]。缺血半暗帶的損傷在一定程度上是可逆的，如果血流速率恢復(fù)，那么神經(jīng)細胞或組織是可以恢復(fù)功能，即便如此，半暗帶中的神經(jīng)細胞還會受到細胞毒性和炎癥的損害。

1.2 缺血核心區(qū)和半暗帶與炎癥

由于血流速率降低，血管內(nèi)白細胞活化，缺血內(nèi)皮和腦實質(zhì)釋放促炎介質(zhì)引起炎癥，加劇組織細胞的損害。細胞因子包括淋巴因子、單核因子、趨化因子和白細胞介素的釋放會導(dǎo)致炎性反應(yīng)過程的激活[4]。促進炎癥過程的細胞因子稱為促炎細胞因子，受M1巨噬細胞和1型T輔助細胞（Th1）的調(diào)節(jié)，在腦缺血的急性期被激活，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生。抑制炎癥過程的細胞因子稱為抗炎細胞因子，受M2巨噬細胞和2型T輔助細胞（Th2）的調(diào)節(jié)，在腦缺血的恢復(fù)期被激活，抑制炎性反應(yīng)，減小細胞組織損傷[5，6]。

缺血性腦卒中分為急性期和恢復(fù)期。急性期，由于缺血，能量不足導(dǎo)致腦組織神經(jīng)元壞死，DAMPS釋放，巨噬細胞被激活，巨噬細胞分泌TNF-α和IL-1b激活炎癥；另一方面巨噬細胞分泌IL-23激活T細胞分泌IL-17激活炎癥。隨著時間的推移，從急性期到恢復(fù)期，抗炎途徑被激活，例如：IL-20、TGF-b、TGF-1、VEGF增多。一方面抑制炎癥的機制激活，促炎因子分泌減弱；另一方面VEGF促進血管再生。腦缺血發(fā)生后，動脈血流量降低，細胞無氧糖酵解增多導(dǎo)致細胞酸中毒，CAM-1表達誘導(dǎo)炎癥發(fā)生。

1.3 小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞與腦缺血炎癥

小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要免疫細胞，對細胞的損傷或壞死做出免疫應(yīng)答。在損傷部位，小神經(jīng)膠質(zhì)細胞分泌大量的炎癥信號分子，最終保護健康的神經(jīng)元和清除死亡的神經(jīng)元[7]。作為腦組織廣泛存在的細胞，小膠質(zhì)細胞是應(yīng)對腦缺血的第一反應(yīng)，并與其他外周白細胞通過浸潤受損腦組織的血腦屏障進入大腦[8]。為了應(yīng)對腦缺血，小膠質(zhì)細胞迅速被激活，呈遞抗原，吞噬細胞以及釋放炎性因子，例如：IL-1b、TNF-α、IL-6和MMPs等。另一方面在大腦炎癥的恢復(fù)階段，小膠質(zhì)細胞也通過產(chǎn)生IL-4和IL-10等具有抗炎作用因子。然而，小膠質(zhì)細胞對腦炎癥及其對缺血的作用的影響尚未得到充分研究。作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中最豐富的細胞類型，星形膠質(zhì)細胞占腦體積的近50%。在腦損傷發(fā)作時，星形膠質(zhì)細胞積極參與IL-1b、IL-6等促炎因子的產(chǎn)生，從而引起促炎因子釋放。根據(jù)腦病理學(xué)，星形膠質(zhì)細胞可以通過產(chǎn)生TGF-b獲得抗炎特性，形成瘢痕和限制炎癥的擴散[7]。證據(jù)表明，星形膠質(zhì)細胞活性或功能的抑制與梗塞面積減小有關(guān)。降低梗死面積的治療通常伴有星形膠質(zhì)細胞的減少，這些研究結(jié)果表明星形膠質(zhì)細胞的激活會導(dǎo)致腦缺血后的神經(jīng)損傷[9]。

2 運動與腦缺血

越來越多的研究表明，運動是一種有效的干預(yù)手段，用于改善中風(fēng)的臨床結(jié)果，在動物模型中證實，運動可以減少卒中后的促炎反應(yīng)或抑制神經(jīng)元凋亡。國內(nèi)外研究證實，運動訓(xùn)練預(yù)處理類似腦缺血預(yù)適應(yīng)，同樣具有減小腦梗死體積、減輕腦水腫及降低神經(jīng)功能損傷等作用，但是這種保護機制目前尚未完全闡明。

運動預(yù)處理（EP）指局部缺血前進行重復(fù)性全身運動，可能會引發(fā)針對大腦缺血再灌注造成的各種繼發(fā)性腦損傷的缺血耐受，并可能發(fā)揮神經(jīng)保護作用。與其他預(yù)處理治療相比，EP的優(yōu)點在于簡單，無創(chuàng)和臨床可行。先前的研究已經(jīng)證明6～13周EP能夠改善缺血再灌注后的神經(jīng)功能缺損，保持血腦屏障（BBB）的完整性，減少谷氨酸興奮性毒性，抑制細胞凋亡，促進神經(jīng)發(fā)生和血管生成[10]。其他報告表明，EP可能增強腦細胞組織對腦缺血的耐受并降低炎性損傷的嚴(yán)重程度；然而，這些影響的確切機制仍不清楚。近年來，神經(jīng)炎癥通路已成為治療腦缺血再灌注的新熱點。Toll樣受體（TLR4）/核因子（NF）-κB信號通路在腦缺血再灌注損傷的炎癥發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用。TLR家族對細菌釋放的病原相關(guān)分子，組織損傷和細胞應(yīng)激反應(yīng)，從而調(diào)節(jié)下游炎癥級聯(lián)反應(yīng)，其中NF-κB是一個關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子。TLR4是一種I型跨膜蛋白和參與細胞外信號胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵模式識別受體。缺血誘導(dǎo)后，腦組織釋放炎性細胞分子，包括HSP60和HMGB1[11]。炎性因子的釋放，白細胞滲入梗塞區(qū)域并引發(fā)另外區(qū)域炎性介質(zhì)的釋放。這進一步放大了炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致了細胞進一步損傷和細胞間質(zhì)的破壞[12]。由于HSP60、HMGB1和其他纖維連接蛋白，也可以作為內(nèi)源性TLR4配體發(fā)揮作用，因此，可以引發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)NF-κB是TLR4信號通路中重要的下游轉(zhuǎn)錄因子，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達，據(jù)報道與炎癥和凋亡相關(guān)基因的表達有關(guān)。

研究表明，EP可改善大鼠腦腦缺血再灌注誘導(dǎo)的神經(jīng)功能損傷，減少梗死體積，減輕缺血皮質(zhì)中的病理損傷，并發(fā)揮神經(jīng)保護作用。這些影響的機制可能涉及TLR4 / NF-κB信號通路的調(diào)節(jié)以及腦缺血再灌注損傷期間中樞和外周炎性級聯(lián)的抑制[13]。

Gomes等人[14]發(fā)現(xiàn)有氧運動可以增加老年大鼠腦中的抗炎細胞因子IL-10。此外，以前的研究表明，早期適當(dāng)?shù)呐懿竭\動可促進大鼠腦內(nèi)出血模型的腦修復(fù)過程。但是運動如何促進神經(jīng)保護的機制尚不清楚。在缺血級聯(lián)的通路中，由于腦組織缺血低灌注導(dǎo)致腦組織和細胞中無氧糖酵解供能比例增加，導(dǎo)致大量乳酸堆積產(chǎn)生酸中毒，細胞組織受到損害，白細胞浸潤組織促發(fā)炎癥反應(yīng)。運動預(yù)處理中，通過無氧運動的運動訓(xùn)練來改善細胞對無氧糖酵解的耐受能力，從而降低炎癥的發(fā)生。

Alecia Curry等人[15]研究發(fā)現(xiàn)SD大鼠在跑步機上運動30min，持續(xù)3周。結(jié)果表明，白細胞浸潤和神經(jīng)功能障礙，腦梗塞體積明顯減少。運動誘導(dǎo)中風(fēng)前TNF-α的上調(diào)和ERK1/2的磷酸化來降低MMP-9和CAM-1的表達，從而減少腦缺血再灌注的炎性反應(yīng)。

在運動預(yù)處理過程中，TNF-αmRNA水平緩慢上升，緩慢升高的TNF-αmRNA水平可以保護腦受局部缺血再灌注的損傷，在腦缺血再灌注之后TNF-α水平顯著降低，減少炎性反應(yīng)和神經(jīng)損傷[16]。

3 結(jié)語

由于炎性反應(yīng)過程的復(fù)雜，機制尚不清楚。細胞的自噬、凋亡、氧化應(yīng)激等途徑都會引發(fā)炎癥過程被激活。對于運動與腦缺血炎癥機制的文獻還比較少，但是運動預(yù)處理對腦卒中損傷程度的減輕和卒中后的恢復(fù)是有顯著意義的。促炎因子表達降低，抗炎因子表達升高；在細胞信號通路中，NF-κB通路中NF-κB表達下降，這可能導(dǎo)致促炎性因子表達下降。另外，運動預(yù)處理還能提高VEGF的表達，保護血管，促進血管再生。但是運動對炎癥機制的研究還比較少，尤其是對于缺血半暗帶的研究很少，缺血半暗帶細胞的存活可能影響腦缺血卒中存活率的關(guān)鍵。目前并不清楚炎癥激活機制和級聯(lián)反應(yīng)，這還需要進一步研究和討論。

參考文獻

[1] Writing Group Members， Mozaffarian D， Benjamin EJ，et al. Executive summary： heart disease and stroke statistics——2016 update： a report from the American Heart As-sociation[J]. Circulation，2016（133）：447-454.

[2] Moskowitz MA， Lo EH， Iadecola C. The science of stroke： mechanisms in search of treatments[J].Neuron， 2010，68（1）：181-198.

[3] Meisel C，Schwab JM，Prass K，et al. Central nervous system injury-induced immune deficiency syndrome[J]. Nature Reviews Neuroscience，2005，6（10）：775-786.

[4] Jin R，Yang G，Li G. Inflammatory mechanisms in ischemic stroke： role of inflammatory cells[J]. Journal of Leukocyte Biology，2010，87（5）：779–789.

[5] Zhang JM，An J.Cytokines， inflammation and pain[J]. International Anesthesiology Clinics，2007，45（2）：27–37.

[6] Dinarello CA. Proinflammatory cytokines[J].Chest，2000，118（2）：503–508.

[7] Sofroniew MV.Astrocyte barriers to neurotoxic inflammation[J].Nature Reviews Neuroseience，2015，16（5）：249–263.

[8] Keep RF，Hua Y，Xi G.Intracerebral haemorrhage：Mechanisms of injury and therapeutic targets[J].Lancet Neurology，2012，11（8）：720–731.

[9] Wang W， Redecker C， Yu ZY， et al. Rat focal cerebral ischemia induced astrocyte proliferation and delayed neuronal death are attenuated by cyclin-dependent kinase inhibition[J].Journal of Clinical Neuroscience offctal of the Neurosurgical Society of Australasia， 2008，15（3）：278-285.

[10] Stetler RA， Leak RK， Gan Y， et al. Preconditioning provides neuroprotection in models of CNS disease： paradigms and clinical significance[J].Progress in Neurobiology， 2014，114（1）：58-83.

[11] Yang QW，Lu FL，Zhou Y，et al. HMBG1 mediates ischemia-reperfusion injury by TRIF-adaptor independent Toll-like receptor 4 signaling[J]. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism Official Journal of the International Society of Cerebral Blood Flow & Metabolism， 2011， 31（2）：593-605.

[12] Brea D，Blanco M，Ramoscabrer P，et al. Toll-like receptors 2 and 4 in ischemic stroke： outcome and therapeutic values[J]. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism Official Journal of the International Society of Cerebral Blood Flow & Metabolism， 2011， 31（6）：1424-31.

[13] Zhu L， Ye T， Tang Q， et al. Exercise Preconditioning Regulates the Toll-Like Receptor 4/Nuclear Factor-κB Signaling Pathway and Reduces Cerebral Ischemia/Reperfusion Inflammatory Injury： A Study in Rats[J]. Journal of Stroke & Cerebrovascular Diseases the Official Journal of National Stroke Association， 2016， 25（11）：2770-2779.

[14] Gomes SS，Simoes PS，Mortara RA， et al. Exercise-induced hippocampal anti-inflammatory response in aged rats[J].J Neuroinflammation，2013，10（10）：61.

[15] Curry A，Guo M， Patel R， et al.Exercise pre-conditioning reduces brain inflammation in stroke via tumor necrosis factor-alpha， extracellular signal-regulated kinase 1/2 and matrix metalloproteinase-9 activity[J]. Neurological Research， 2010， 32（7）：756-762.

[16] Ding YH，Chen NY，Luan X，et al.Exercise preconditioning ameliorates inflammatory injury in ischemic rats during reperfusion[J].Acta Neuropatholog-ica，2005，109（3）：237-246.