醫(yī)學(xué)

腹主動脈瘤發(fā)病機(jī)制方面的研究取得重要進(jìn)展

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院孔煒教授研究團(tuán)隊(duì)開展同型半胱氨酸直接結(jié)合并激活血管緊張素2受體1從而加重血管損傷的研究，研究論文發(fā)表于《自然—通訊》。該研究從臨床問題出發(fā)，揭示高同型半胱氨酸作為新的危險(xiǎn)因素，促發(fā)腹主動脈瘤新機(jī)制，即同型半胱氨酸可作為血管緊張素I型受體（AngiotensinⅡType 1,AT1）新的配體，以不依賴于血管緊張素Ⅱ（AngII）作用，激活A(yù)T1受體，從而加重血管損害。腹主動脈瘤是與高血壓相關(guān)的高度致死心血管疾病，目前尚無有效藥物治療方法。同型半胱氨酸（Homocysteine, Hcy）為蛋氨酸代謝中間產(chǎn)物，高同型半胱氨酸血癥是多種心血管疾病的危險(xiǎn)因素。

Hcy和Ang II誘導(dǎo)AT1受體的構(gòu)象變化

同型半胱氨酸直接結(jié)合AT1受體激活下游Gq及β-arrestin 2信號

耐藥鮑曼不動桿菌感染誘導(dǎo)宿主細(xì)胞死亡

中科院昆明動物研究所齊曉朋課題組研究I型干擾素信號途徑在鮑曼不動桿菌感染誘導(dǎo)宿主細(xì)胞死亡調(diào)控中的作用機(jī)理，研究論文發(fā)表于Cell Death & Differentiation。鮑曼不動桿菌是一種廣泛存在于環(huán)境中的革蘭氏陰性細(xì)菌。耐藥性鮑曼不動桿菌已成為醫(yī)院內(nèi)主要流行病原菌，對免疫力低下人群感染性和致病性極強(qiáng)。鮑曼不動桿菌能引起肺炎、尿路感染、血行性感染，也是引起燒傷感染的主要病原。鮑曼不動桿菌在全球范圍內(nèi)對包括碳青霉烯類及粘菌素類在內(nèi)的多種抗生素具有廣譜耐藥性，對其針對性治療日益困難。鮑曼不動桿菌感染通過TRIF依賴的信號通路誘發(fā)I型干擾素的產(chǎn)生。

中國人群甲狀腺乳頭狀癌的遺傳圖譜

中科院北京生命科學(xué)研究院孫中生研究團(tuán)隊(duì)與北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院頭頸外科劉寶國課題組合作，收集了355對甲狀腺乳頭狀癌的癌組織和癌旁組織樣本，繪制了中國人群甲狀腺乳頭狀癌的遺傳圖譜，研究論文發(fā)表于The Journal of Pathology。甲狀腺乳頭狀癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)中發(fā)病率最高的惡性腫瘤，發(fā)病率在近30年的時間里上升了3倍。目前，國際上大規(guī)模的全基因組重測序和轉(zhuǎn)錄組測序已經(jīng)鑒定出多個甲狀腺乳頭狀癌驅(qū)動變異，但研究對象主要是西方人群。由于癌癥的驅(qū)動遺傳變異具有地域和人群的特異性，故而研究中國人群甲狀腺乳頭狀癌的遺傳學(xué)極為重要。

新型革蘭氏陽性菌藥物外排泵

中科大合肥微尺度物質(zhì)科學(xué)國家研究中心和生命科學(xué)學(xué)院教授周叢照、陳宇星課題組，解析了肺炎鏈球菌中一種新型ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Spr0693和Spr0694-0695）的原子分辨率結(jié)構(gòu)，揭示了革蘭氏陽性菌抗藥的一種新機(jī)制，相關(guān)論文發(fā)表于《自然—通訊》。藥物外排泵是細(xì)菌抵御外界有毒物質(zhì)的主要方式，而ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是藥物外排泵中的一種重要類型，它依靠ATP水解的能量將這些有毒物質(zhì)排出。在大腸桿菌等革蘭氏陰性菌中已發(fā)現(xiàn)一種ABC類型的藥物外排泵MacAB-TolC，可將抗生素從胞內(nèi)依次跨過內(nèi)膜、周質(zhì)腔、外膜轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)菌外。該研究工作發(fā)現(xiàn)了一類全新的革蘭氏陽性菌ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的組織形式。

NLRP3炎癥小體調(diào)控進(jìn)展

南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、醫(yī)藥生物技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室徐強(qiáng)教授、孫洋教授研究團(tuán)隊(duì)開展磷酸酶SHP2通過與ANT1互作維持線粒體穩(wěn)態(tài)從而負(fù)調(diào)控NLRP3炎癥小體活化研究，相關(guān)研究論文發(fā)表于《自然—通訊》。NLRP3炎癥小體作為天然免疫的重要組成部分，在機(jī)體免疫反應(yīng)和疾病發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，其過度活化可導(dǎo)致多種人類重大疾病如阿爾茨海默病、炎癥性腸病、糖尿病以及惡性腫瘤等的發(fā)生。蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2可在NLRP3激活劑ATP、尿酸鹽結(jié)晶以及尼日利亞菌素等刺激下，穩(wěn)定線粒體膜電位、抑制線粒體DNA以及活性氧的釋放、下調(diào)由此引發(fā)的NLRP3炎癥小體的過度活化。

SHP2基因敲除小鼠巨噬細(xì)胞識別研究

SHP2維持線粒體穩(wěn)態(tài)、精細(xì)調(diào)控NLRP3炎癥小體活化的機(jī)制示意圖。

應(yīng)激性心臟損傷方面的研究進(jìn)展

北京大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科張幼怡研究員團(tuán)隊(duì)開展白介素18剪切活化啟動b-腎上腺素受體過度激活所致心臟炎癥及纖維化研究，相關(guān)論文發(fā)表于《歐洲心臟雜志》。圍繞交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活所致心臟損傷機(jī)制開展研究，從臨床問題出發(fā)，分析在急性b-腎上腺素受體激活后，心臟炎癥因子表達(dá)和心臟組織結(jié)構(gòu)和功能的動態(tài)變化過程。發(fā)現(xiàn)急性b-腎上腺素受體激活后，心肌細(xì)胞特異的炎性小體快速活化，引起IL-18剪切激活，后者是促發(fā)心臟細(xì)胞因子瀑布反應(yīng)和巨噬細(xì)胞浸潤，并導(dǎo)致心肌損傷和功能減低的關(guān)鍵因子。交感過度激活的急性胸痛患者也伴隨著外周血IL-18水平的升高。

髓系抑制性細(xì)胞（MDSC）在新生個體免疫穩(wěn)態(tài)建立過程中的作用

中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院人類病毒學(xué)研究所周潔教授和Dmitry Gabrilovich教授團(tuán)隊(duì)合作，揭示了髓系抑制性細(xì)胞（myeloidderived suppressor cells, MDSC）在新生個體免疫穩(wěn)態(tài)建立過程中的重要作用，相關(guān)成果發(fā)表于《自然—醫(yī)學(xué)》。MDSCs是一類非成熟的髓系細(xì)胞，具有廣譜的免疫抑制功能。目前普遍認(rèn)為，MDSC的擴(kuò)增主要存在于腫瘤，感染等病理狀態(tài)，通過抑制免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)機(jī)體對腫瘤或病原體的免疫耐受，促進(jìn)腫瘤或感染性疾病的進(jìn)展；而在正常健康機(jī)體中，MDSC被認(rèn)為不存在或水平極低。該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了MDSC在新生兒期的重要生理性免疫調(diào)節(jié)作用。

成纖維細(xì)胞亞群調(diào)控腫瘤干細(xì)胞新機(jī)制

中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院宋爾衛(wèi)、蘇士成團(tuán)隊(duì)運(yùn)用細(xì)胞膜蛋白CD10和GPR77為化療耐受相關(guān)的成纖維細(xì)胞亞群貼上“身份標(biāo)簽”，發(fā)現(xiàn)了一種新型表達(dá)CD10+與GPR77+細(xì)胞表面標(biāo)記分子的癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞，此種成纖維細(xì)胞可顯著促進(jìn)乳腺癌與肺癌病人對化療的耐藥性，并為腫瘤干細(xì)胞的干性維持提供了環(huán)境，研究論文發(fā)表于《細(xì)胞》。既往研究提示腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞具有高度的異質(zhì)性。該研究采用術(shù)前化療作為研究腫瘤微環(huán)境異質(zhì)性的臨床模型，通過臨床標(biāo)本高通量篩選發(fā)現(xiàn)的膜蛋白鑒定成纖維細(xì)胞亞群，闡述了補(bǔ)體分子對炎癥轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄后修飾的調(diào)控作用，為靶向腫瘤干細(xì)胞微環(huán)境的治療提供了新思路。