PVC材料導(dǎo)管類醫(yī)療器械DEHP析出的安全評(píng)價(jià)試驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯?/h1>

2018-06-05 03:33:03王越包世勇沈國理王軍姜紅強(qiáng)

中國醫(yī)療器械雜志訂閱 2018年3期 收藏

關(guān)鍵詞：輸液器儲(chǔ)存醫(yī)療器械

【作 者】王越，包世勇，沈國理，王軍，姜紅強(qiáng)

1 浙江省醫(yī)療器械審評(píng)中心，杭州市，310009

2 武警浙江省總隊(duì)醫(yī)院，杭州市，310051

0 引言

鄰苯二甲酸二( 2-乙基) 己酯（DEHP）廣泛應(yīng)用于PVC醫(yī)療器械中，常見的有輸液器、血袋、血液透析管、體外膜肺氧合管路等。由于塑化劑DEHP與PVC之間是以范德華力、氫鍵等非共價(jià)化學(xué)鍵形式結(jié)合，DEHP常以游離或半游離的形式存在，因此DEHP容易受到外界環(huán)境因素影響而析出[1]。DEHP作為鄰苯二甲酸酯中最具代表性、應(yīng)用最廣泛的增塑劑，早已被歐盟列為CMR1B高風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)，其毒理學(xué)效應(yīng)也得到研究，主要體現(xiàn)在急性毒性、致癌、致畸、致突變作用、生殖發(fā)育毒性、血液系統(tǒng)不良影響[2]。

1 DEHP析出的理論基礎(chǔ)

Bernard[3]等在25oC環(huán)境溫度下，采用2 L 50/50的乙醇/水混合溶液對(duì)含有DEHP的PVC醫(yī)療器械浸提24 h，測(cè)試DEHP析出量。這是一種簡(jiǎn)易類研究模型，但是影響DEHP的析出量的因素復(fù)雜，對(duì)浸提液的制備應(yīng)充分考慮器械在臨床使用中所受到的全部影響因素，最大程度保證研究結(jié)果的準(zhǔn)確性、科學(xué)性。

根據(jù)歐盟2015年對(duì)含DEHP的PVC醫(yī)療器械安全性評(píng)價(jià)報(bào)告中得知，影響DEHP的因素主要包含浸提介質(zhì)、溫度、浸提時(shí)間（滴速）、滅菌方式、儲(chǔ)存時(shí)間。① 浸提介質(zhì)：Hanawa等[4]研究了表面活性劑（吐溫-80）溶于生理鹽水、注射用水、葡萄糖溶液中浸提輸液器5 h后，浸提液中DEHP析出量為生理鹽水≈注射用水＞50%葡萄糖溶液，這與溶液中的臨界膠束濃度（CMC）有關(guān)，溶液CMC越低，DEHP的析出量越大。Bagel等[5]采用大豆油、橄欖油、椰子油、魚肝油作為營養(yǎng)液模擬臨床腸外營養(yǎng)輸注過程，利用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（GC-MS）測(cè)試灌注液中DEHP析出量，研究表明由于四種油的親水親油平衡值（HLB值）有所差異，導(dǎo)致DEHP析出量各有高低，其中魚肝油樣本析出量最大，達(dá)到37.8 μg/mL。② 溫度：Loff等[6]收集了不同環(huán)境溫度下重癥加強(qiáng)護(hù)理病房（ICU）中新生兒營養(yǎng)灌注液，研究顯示溫度從27oC升高到33oC，DEHP析出量增加接近30%。Rose R J等[7]研究不同浸提溫度(24oC、32oC、37oC)下PVC輸液器中DEHP析出量，研究結(jié)果顯示隨著溫度的增加，DEHP析出量顯著提高。③ 浸提時(shí)間（滴速）：Inoue等[8]于不同時(shí)間段從血袋中采取樣本，采用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（LC-MS）測(cè)試樣本中DEHP析出量。結(jié)果顯示隨著樣本儲(chǔ)存時(shí)間的延長(zhǎng)，DEHP析出量有著顯著性的提高。 Kambia等[9]研究在腸外營養(yǎng)輸注治療期間，不同浸提時(shí)間（215 mL/h、177 mL/h、65 mL/h、 46 mL/h）下，袋體和PVC輸注管路中DEHP析出量。研究得出結(jié)論，隨著流速的降低，DEHP從PVC輸注管路中析出量呈現(xiàn)出線性增長(zhǎng)。④ 滅菌方式，Dine等[10]對(duì)經(jīng)過121oC高溫滅菌、60oC環(huán)氧乙烷（EO）滅菌、γ射線滅菌的樣本測(cè)試DEHP析出量，結(jié)果顯示經(jīng)過121oC高溫滅菌和60oC EO滅菌后，PVC中DEHP析出量幾乎等同，但是均明顯高于經(jīng)過γ射線滅菌的樣本。⑤ 儲(chǔ)存時(shí)間，Shigeru等[11]在對(duì)血袋中DEHP的研究中提出，當(dāng)只有抗凝劑存在條件下，25oC下儲(chǔ)存5年后，DEHP析出量基本不受到儲(chǔ)存時(shí)間的影響。

2 PVC材料導(dǎo)管類醫(yī)療器械DEHP析出的安全評(píng)價(jià)試驗(yàn)?zāi)Ｐ偷慕?/h2>

2.1 試驗(yàn)?zāi)Ｐ徒?/h3>

綜述各方研究結(jié)果，對(duì)DEHP析出量分析基本建立在某一兩個(gè)因素之上，不能充分反映DEHP析出量的影響因素和PVC材料的導(dǎo)管類醫(yī)療器械的安全性。本研究期望盡可能全面地考慮析出因素，與臨床實(shí)際使用相結(jié)合，充分評(píng)估PVC材料的導(dǎo)管類醫(yī)療器械應(yīng)用于臨床時(shí)患者所面臨的最大DEHP暴露風(fēng)險(xiǎn)，并與人體可接受耐受限量進(jìn)行比較，為生產(chǎn)企業(yè)及各級(jí)監(jiān)管方提供理論依據(jù)，控制此類風(fēng)險(xiǎn)水平。因此，本研究納入了產(chǎn)品的預(yù)期用途、儲(chǔ)存時(shí)間、滅菌過程、溫度、接觸溶劑、接觸時(shí)間6種影響因素，建立PVC材料導(dǎo)管類醫(yī)療器械中DEHP析出的安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)?zāi)Ｐ?。參照YY/T 0927—2014《聚氯乙烯醫(yī)療器械中鄰苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)溶出量測(cè)定指南》采用GC-MS法測(cè)定浸提液中DEHP的析出量。具體參數(shù)設(shè)置見表1。

2.2 模型說明

預(yù)期用途：根據(jù)美國FDA發(fā)布的DEHP人體可耐受攝入量表，腸內(nèi)接觸和腸外接觸的限值有所區(qū)分，分別為0.04 mg/kg/d和0.6 mg/kg/d。因此評(píng)價(jià)該類產(chǎn)品的安全性需區(qū)分其預(yù)期用途。

表1 PVC材質(zhì)導(dǎo)管類醫(yī)療器械中DEHP析出的安全評(píng)價(jià)試驗(yàn)?zāi)Ｐ蛥?shù)設(shè)置表Tab.1 Parameters setting in the experimental model of security assessment of the DEHP migration from PVC-tubes medical devices

儲(chǔ)存時(shí)間：產(chǎn)品生產(chǎn)后并不是馬上進(jìn)入臨床使用，即在產(chǎn)品使用期限內(nèi)的任何時(shí)間段都有可能被應(yīng)用于臨床上，因此，需要在產(chǎn)品使用期限內(nèi)取若干個(gè)時(shí)間點(diǎn)的樣品進(jìn)行試驗(yàn)，以獲得儲(chǔ)存時(shí)間對(duì)DEHP析出量的影響。

滅菌過程：取未滅菌和已滅菌的同批次的產(chǎn)品作為試驗(yàn)對(duì)象，以評(píng)價(jià)滅菌過程對(duì)DEHP析出量的影響。

溫度：在DEHP的析出過程中，溫度一直都扮演著非常重要的角色。

（1）儲(chǔ)存、運(yùn)輸溫度：根據(jù)企業(yè)對(duì)產(chǎn)品儲(chǔ)存、運(yùn)輸溫度的要求，設(shè)置試驗(yàn)溫度，以評(píng)價(jià)儲(chǔ)存、運(yùn)輸溫度對(duì)產(chǎn)品DEHP析出量的影響；

（2）臨床使用溫度：產(chǎn)品在臨床使用時(shí)會(huì)經(jīng)歷不同的溫度，如環(huán)境溫度、人體溫度、溶劑溫度等，需根據(jù)實(shí)際情況設(shè)置試驗(yàn)溫度。

接觸溶劑：產(chǎn)品在臨床使用中會(huì)接觸到不同的溶劑，一般可分為脂溶性溶劑和水溶性溶劑兩類。試驗(yàn)時(shí)，分別取脂溶性溶劑和水溶性溶劑作為浸提液，以評(píng)價(jià)接觸溶劑對(duì)DEHP析出量的影響。

接觸時(shí)間：臨床使用中，不同的預(yù)期用途對(duì)應(yīng)不同的使用時(shí)間。通過設(shè)置以下兩種參數(shù)可以評(píng)價(jià)接觸時(shí)間對(duì)DEHP析出量的影響。

（1）溶劑體積：根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途設(shè)定浸提液的體積；

（2）溶劑流速：模擬臨床實(shí)際使用設(shè)定溶劑流速。

3 試驗(yàn)?zāi)Ｐ蛻?yīng)用

輸液器是較為常見、常用的導(dǎo)管類醫(yī)療器械，且大多采用PVC材料制成。依據(jù)上述建立的試驗(yàn)?zāi)Ｐ蛯?duì)PVC材質(zhì)的輸液器在臨床使用中DEHP析出的安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，輸液器參數(shù)設(shè)置如表2所示。

表2 輸液器中DEHP析出的安全評(píng)價(jià)試驗(yàn)?zāi)Ｐ蛥?shù)設(shè)置表Tab.2 Parameters setting in the experimental model of security assessment of the DEHP migration from infusion sets

輸液器一般使用期限為2年，因此設(shè)置四個(gè)時(shí)間點(diǎn)可以得到儲(chǔ)存時(shí)間與DEHP析出量的關(guān)系；目前輸液器一般采用EO滅菌，因此用EO滅菌前后的樣品來試驗(yàn)，可以得到滅菌過程與DEHP析出量的關(guān)系；輸液器通常采用常溫儲(chǔ)存，考慮到各地區(qū)溫度差異性，設(shè)置4 ℃、10 ℃、20 ℃、30 ℃四個(gè)溫度點(diǎn)，將同批次產(chǎn)品分別在4個(gè)溫度下存放一周再進(jìn)行浸提，可以得到儲(chǔ)存溫度與DEHP析出量的關(guān)系；選擇70 ℃作為運(yùn)輸過程的極限高溫，將上述同批次產(chǎn)品在70 ℃環(huán)境下儲(chǔ)存一周后浸提，可以得到運(yùn)輸溫度與DEHP析出量的關(guān)系；輸液室一般溫度在25 ℃左右，因此浸提時(shí)環(huán)境溫度控制在25 ℃左右；依據(jù)YY/T 0927—2014《聚氯乙烯醫(yī)療器械中鄰苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)溶出量測(cè)定指南》，用乙醇/水溶液（0.937 3 g/mL～0.937 8 g/mL）和0.9%生理鹽水分別代表脂溶性溶劑和水溶性溶劑作為浸提液；臨床使用中一般輸液體積為500 mL～2 000 mL，分別用500 mL、1 000 mL、2 000 mL的浸提液浸提，可以得到輸液體積與DEHP析出量的關(guān)系；臨床使用中，不同的藥物、不同的病人滴注速率都不一樣，大致在20滴/min～60滴/min之間，因此設(shè)置20滴/min、40滴/min、60滴/min三個(gè)速率滴注500 mL浸提液，可以得到溶劑流速與DEHP析出量的關(guān)系。

將上述得出的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，與DEHP的人體耐受值進(jìn)行對(duì)比，可以對(duì)輸液器在不同條件下DEHP析出的安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)于模型的驗(yàn)證，在以后的論文中發(fā)表。

4 結(jié)論

本研究根據(jù)DEHP的物理、化學(xué)特性以及PVC材料導(dǎo)管類醫(yī)療器械在臨床使用過程中可能影響其析出的因素，綜合考慮了產(chǎn)品預(yù)期用途、儲(chǔ)存時(shí)間、滅菌過程、溫度、接觸溶劑、接觸時(shí)間6個(gè)方面，建立了DEHP析出的安全評(píng)價(jià)研究試驗(yàn)?zāi)Ｐ?。該模型廣泛適用于PVC材料的導(dǎo)管類醫(yī)療器械中DEHP析出的安全評(píng)價(jià)，以輸液器為例，可以研究?jī)?chǔ)存時(shí)間、儲(chǔ)存運(yùn)輸溫度、臨床使用溫度、接觸溶劑、接觸時(shí)間、EO滅菌過程對(duì)DEHP析出的影響，從而能夠較為全面地對(duì)輸液器的DEHP析出安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，為各級(jí)醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)的決策和生產(chǎn)企業(yè)確保產(chǎn)品安全有效提供理論基礎(chǔ)。

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