負荷劑量瑞舒伐他汀對急性腦梗死的臨床療效及腦血流動力學的影響

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(重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 401320)

急性腦梗死是多發(fā)于中老年人的腦血管疾病，也稱為缺血性腦卒中。其發(fā)病機制主要為血管退化、血脂異常、血液流變學變化等多種因素影響導致局部腦動脈粥樣硬化及血栓形成，進而引起腦血管出現(xiàn)梗死、相應(yīng)腦組織血供下降，出現(xiàn)腦缺血、缺氧，并最終引起神經(jīng)功能障礙[1-2]。急性腦梗死占全部腦血管病變的80%左右，且致殘率、病死率較高，預(yù)后較差，嚴重影響患者的生活[3-4]。急性期腦梗死病灶區(qū)域腦細胞因缺氧、缺血而大量死亡，從而導致腦動脈搏動指數(shù)(pulsing index,PI)升高及腦動脈血流速度降低[5]。急性腦梗死的治療重點在于及時恢復缺血腦組織的供血，促進神經(jīng)功能的恢復。國內(nèi)外最新腦卒中二級預(yù)防指南均指出強化調(diào)脂的重要作用[6-7]。瑞舒伐他汀是新型的他汀類藥物，其藥理作用包括降低血漿內(nèi)總膽固醇、逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化、修復內(nèi)皮功能、抗炎等[8-10]。負荷劑量指首次給藥時血藥濃度達到穩(wěn)定水平的劑量，即首劑加倍。本研究采用負荷劑量瑞舒伐他汀治療急性腦梗死患者，旨在深入探討其臨床療效與對腦血流動力學的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2014年1月至2016年6月在本院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的急性腦梗死患者126例，其中男78例，女48例，年齡49～77歲，平均(61.53±5.42)歲。按照用藥方式的不同分為觀察組與對照組，各63例。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均知情同意。觀察組男38例，女25例，平均年齡(61.34±5.72)歲，其中合并高血壓17例、高脂血癥9例、冠心病8例、糖尿病6例；對照組男40例，女23例，平均年齡(61.61±5.49)歲，其中合并高血壓21例、高脂血癥5例、冠心病9例、糖尿病4例。2組患者的性別、年齡、慢性病史等情況的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標準：①入選病例均符合1995年全國第4屆腦血管病學術(shù)會議腦梗死診斷標準[10]，并經(jīng)顱腦CT、MRI等影像學檢查確診；②患者均于發(fā)病后72 h內(nèi)入院，且入院前均未接受溶栓、降纖及抗凝治療；③表現(xiàn)出意識障礙、腦梗死急驟發(fā)作、顱內(nèi)壓上升等神經(jīng)體征；④美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分超過(含)4分；⑤均簽署知情同意書；⑥頭顱CT掃描排除腦出血，且無早期大面積腦梗死影像學變化。

排除標準：①過去3個月內(nèi)有顱內(nèi)出血等出血性疾病史、嚴重的頭外傷史或大型外科手術(shù)史；②近期使用肝素或延長凝血酶原時間的藥物；③血小板計數(shù)少于100×109/L；④凝血酶原時間大于15 s或近期服用抗凝藥物；⑤治療前的基線收縮壓大于185 mmHg或舒張壓大于110 mmHg；⑥嚴重心、肝、腎功能不全或腫瘤患者；⑦有他汀類藥物過敏史者。

1.2 治療方法

患者入院后均接受改善局部血液循環(huán)、降低顱內(nèi)壓、保護腦組織、抗血小板聚集等常規(guī)基礎(chǔ)治療；并給予維持水、電解質(zhì)平衡，控制血糖，調(diào)脂降壓等支持治療。與此同時，觀察組接受負荷劑量瑞舒伐他汀(每片10 mg)治療，首次服用40 mg，頓服；以后服用20 mg，1次/天，連續(xù)服用3個月。對照組采用常規(guī)劑量瑞舒伐他汀(每片10 mg)，每次服用10 mg，1次/天，連續(xù)服用3個月。

1.3 腦血液動力學檢測

采用EMS-9型經(jīng)顱多普勒超聲儀，2 MHz脈沖探頭。在治療前及治療3個月后進行經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)檢查，經(jīng)顳窗檢查雙側(cè)大腦中動脈的血流動力學指標變化，探測深度為45～65 mm。

1.4 觀察指標

NIHSS神經(jīng)功能缺損評分[11]：分別在治療前、治療1個月、3個月后分別評定NIHSS。日常生活質(zhì)量評定[12]：采用日常生活活動(ADL)量表分別于治療前、治療1個月、3個月后評定Barthel指數(shù)，Barthel指數(shù)分值越高結(jié)果越滿意。比較治療前及治療3個月后雙側(cè)大腦中動脈的搏動指數(shù)、收縮期血流速度(Vs)與平均血流速度(Vm)。統(tǒng)計并比較患者常見不良反應(yīng)，如惡心嘔吐、胃腸道出血、血尿、結(jié)膜出血等。

1.5 療效評價

治療3個月后根據(jù)NIHSS分值評價神經(jīng)功能的改善情況[8]。神經(jīng)功能改善率的公式為：治療前后評分差值/治療前評分×100%。療效評定標準：基本痊愈，即神經(jīng)功能改善率為91%～100%；顯著改善，即神經(jīng)功能改善率為46%～90%；進步，即神經(jīng)功能改善率為18%～45%；無變化，即神經(jīng)功能改善率低于17%；惡化，即神經(jīng)功能分值增加超過18%；死亡?？傆行?(基本痊愈例數(shù)+顯著改善例數(shù)+進步例數(shù))/總?cè)藬?shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計分析

2 結(jié)果

2.1 治療前后NIHSS評分比較

如表1所示，治療前2組患者的NIHSS評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后2組患者評分均逐步下降，且較治療前明顯降低。重復測量方差分析顯示，3個時間點的評分差異均有極顯著性統(tǒng)計學意義(P<0.01)。觀察組和對照組治療1、3個月后，其評分均低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。組間比較，治療1個月、3個月后，觀察組評分較對照組低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 2組治療前后NIHSS評分比較±s,n=63,分)

2.2 治療前后Barthel評分

治療前2組患者Barthel指數(shù)的基線分值比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后2組的Barthel指數(shù)分值均逐漸上升。重復測量方差分析顯示，3個時間點的評分差異有極顯著性統(tǒng)計學意義(P<0.01)。觀察組和對照組治療1個月、3個月后，分值均高于本組治療前，差異均有極顯著性統(tǒng)計學意義(P<0.01)。而組間比較，治療1個月與3個月后，觀察組Barthel指數(shù)分值均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3 療效比較

觀察組治療3個月后的療效總有效率為88.89%，高于對照組的77.78%，但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.802，P=0.094)，見表3。

2.4 治療前后血流動力學變化

組內(nèi)比較：治療前2組患者的左、右側(cè)PI、Vs與Vm的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而治療后2組左、右側(cè)PI、Vs、Vm與本組同側(cè)治療前比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。組間比較：治療后觀察組的左、右側(cè)PI均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而左、右側(cè)Vs、Vm均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

2.5 安全性比較

觀察組死亡2例，死因為大面積腦栓和顱內(nèi)出血各1例。對照組死亡3例，死因為顱內(nèi)出血2例，腦疝1例，2組病死率的差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.21，P=0.648)。觀察組治療期間出現(xiàn)惡心嘔吐9例、胃腸道出血2例、血尿1例，對照組出現(xiàn)上述不良反應(yīng)者分別為7例、2例和0例，2組不良反應(yīng)率分別為19.05%和14.25%，2組不良反應(yīng)率差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.51，P=0.473)。

表2 2組治療前后Barthel評分比較±s,n=63,分)

表3 2組患者的療效比較[例(%)，n=63]

表4 2組治療前后血流動力學變化情況比較±s，n=63)

3 討論

急性腦梗死是最為常見的腦血管病，其發(fā)病率隨著人口老齡化的發(fā)展而逐步升高。缺血性腦卒中的基礎(chǔ)病變是動脈粥樣硬化，患者因局部腦動脈粥樣硬化及血栓形成使腦血管受阻，進而引起腦血管血流動力學改變，使局部腦組織因缺血而發(fā)生水腫、壞死[13]。在腦缺血發(fā)作之初的8～10 min，不可逆性壞死即在局部缺血區(qū)域中心發(fā)生，壞死區(qū)域四周會逐漸生成缺血半暗帶。這種不可逆性損傷將嚴重損害患者的神經(jīng)功能，從而出現(xiàn)言語不清、視覺障礙、患側(cè)肢體感覺功能、運動功能障礙等癥狀，具有較高的致殘率與病死率，存活病例通常也會有生活質(zhì)量與自理能力下降的問題，給患者及其家庭帶來沉重的負擔。目前臨床對急性腦梗死采用積極的綜合性治療，包括盡早挽救缺血半暗帶，保護腦組織、緩解臨床癥狀、改善腦部血循環(huán)，阻斷缺血后出現(xiàn)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，盡可能恢復損傷的神經(jīng)功能，改善患者預(yù)后。急性腦梗死的治療關(guān)鍵是盡早挽救缺血半暗帶，使缺血性腦組織恢復有效的血流灌注，避免腦組織出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)性損傷。早期溶栓治療能明顯改善急性腦梗死患者的預(yù)后[14]，但由于時間窗的限制及經(jīng)濟條件制約等因素，溶栓治療還沒有得到普及，大部分患者仍靠保守治療控制病情、改善神經(jīng)功能損傷。

瑞舒伐他汀是新型他汀類藥物，作為一種選擇性3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，作用部位主要在肝，憑借使肝低密度脂蛋白(LDL)受體數(shù)量增多，引起LDL的分解與吸收代謝加速，使肝內(nèi)極低密度脂蛋白(VLDL)合成得到抑制，從而使LDL和VLDL水平顯著下降，最終降低血漿中膽固醇、三酰甘油的濃度，并使冠狀動脈粥樣硬化病變得到逆轉(zhuǎn)，同時具有良好的安全性[15-16]。研究表明他汀具有強效降低TC(20%～40%)、LDL(18%～55%)，中效降低TG(7%～30%)和輕度升高HDL(5%～15%)的作用[17]。2006年3月公布的評估瑞舒伐他汀對血管內(nèi)超聲所見冠狀動脈粥樣硬化影響研究首先證實了瑞舒伐他汀治療可逆轉(zhuǎn)冠狀動脈粥樣硬化，該研究顯示出現(xiàn)粥樣瘤體積消退的患者比例為64%，且病變最嚴重的血管段內(nèi)粥樣斑塊體積下降了9%[18]。瑞舒伐他汀還具有改善內(nèi)皮功能、抗氧化、抗炎的作用，它通過抑制細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導，促使C反應(yīng)蛋白的表達下降，從而達到保護內(nèi)皮細胞的效用。

本研究結(jié)果顯示，治療后2組的NIHSS評分均逐漸下降，治療前后差異顯著；治療1個月和3個月后，觀察組NHISS評分均低于對照組，提示負荷劑量瑞舒伐他汀改善神經(jīng)功能缺損的效果較常規(guī)劑量組為優(yōu)。且治療后2組的Barthel指數(shù)分值均逐漸上升，觀察組治療1個月和3個月后的Barthel指數(shù)分值均高于對照組，與袁慶芳等[9]研究相似，提示觀察組對日常生活質(zhì)量有更好的改善效果。從總有效率來看，觀察組的總有效率高于對照組，且2組病死率與不良反應(yīng)率均無統(tǒng)計學差異，說明負荷劑量瑞舒伐他汀治療急性腦梗死效果顯著，安全性高。

搏動指數(shù)可作為評價腦血管彈性的指標，搏動指數(shù)升高表示血管順應(yīng)性降低，血管彈性減退。從治療后的流動力學變化來看，治療后2組的左、右側(cè)PI、Vs與Vm與治療前相比差異顯著，且治療后觀察組的雙側(cè)大腦中動脈平均血流速度與收縮期血流速度均有上升，高于對照組，而搏動指數(shù)明顯下降，低于對照組。這與李國前等[8]的研究結(jié)果一致。腦梗死急性期腦代謝與血流量和均下降，腦血管的自動調(diào)節(jié)功能受損，使腦處于缺血、缺氧的狀態(tài)。瑞舒伐他汀治療后可使患者的腦部小血管自動調(diào)節(jié)功能及血管彈性得到有效改善，并使遠處血管床的阻力下降，從而增加血流量。腦動脈血流速度上升提示梗死的腦血管恢復了貫通性，搏動指數(shù)降低說明血管彈性增加，血管順應(yīng)性提高。

綜上所述，負荷劑量可通過改善血管通透性、穩(wěn)定及逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化、抗炎等機制促進急性腦梗死患者損傷的神經(jīng)功能恢復，且具有較好的腦血流動力學改善能力，對于改善急性腦梗死患者的預(yù)后有較好的作用，可以考慮進一步推廣應(yīng)用。

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