藏藥如意珍寶丸治療神經(jīng)性疼痛療效的Meta分析△

徐志偉 周小杰 潘 偉 黃敏聰 陳耀華 楊正標 鄭高利*

(1.浙江省醫(yī)學科學院安全性評價研究中心，浙江 杭州 310053；2.浙江中醫(yī)藥大學，浙江 杭州 310053)

神經(jīng)性疼痛(neuropathic pain，NPP)是外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變或功能障礙引起的疼痛綜合癥，以自發(fā)性疼痛、痛覺過敏和痛覺超敏為特征[1]。NPP是種復雜的難以治療的疾病，嚴重降低病人的生活質(zhì)量，長期得不到改善甚至還會影響病人心理健康?，F(xiàn)在臨床上用于治療NPP的藥物均以西藥為主，傳統(tǒng)藥物的應(yīng)用也正在逐漸增多，藏藥如意珍寶丸收載于《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準·藏藥》，由珍珠母、紅花、肉豆蔻、香旱芹、蓽茇、肉桂、水牛角、人工麝香、沉香、訶子、決明子等30味藏藥組成。具有清熱，醒腦開竅，舒經(jīng)通絡(luò)，干黃水。用于瘟熱、陳舊熱癥、白脈病，四肢麻木，癱瘓，口眼歪斜，神志不清，痹癥，痛風，肢體強直，關(guān)節(jié)不利對白脈病有良效。越來越多的文獻研究證實該藥對三叉神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)炎、急慢性扭挫傷、痛風、風濕、類風濕引起的各類神經(jīng)痛有很好的通經(jīng)止痛作用，是藏醫(yī)用來治療白脈病的首選藥物。本文就這些文獻對如意珍寶丸治療NPP臨床療效進行Meta分析，探討藏藥如意珍寶丸治療神經(jīng)性疼痛的有效性，為藏藥如意珍寶丸的開發(fā)提供循證醫(yī)學依據(jù)，服務(wù)于患者。

1 資料與方法

1.1 文獻來源：中國知網(wǎng)期刊全文數(shù)據(jù)庫、清華同方數(shù)據(jù)庫、維普咨訊中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中文會議論文全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫，以“如意珍寶丸”為主要關(guān)鍵詞進行檢索，文獻檢索時限均為建庫至2017年6月31日。

1.2 納入及排除標準：采用Cochrane 系統(tǒng)評價方法：①資料類型：原始文獻未設(shè)對照組或以自身為對照者排除，治療組為如意珍寶丸聯(lián)合用藥的排除，若為隨機對照試驗(RCT)且療效確切則閱讀全文，并將符合納入標準的文獻進行分類評價；②研究人群：根據(jù)國際疼痛研究會(IASP，1994)定義，周圍或中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性或繼發(fā)性損害或功能障礙引起的疼痛。神經(jīng)疼痛系外傷、缺血、壓迫、感染、炎癥、代謝等因素損傷外周神經(jīng)所致，如幻肢痛，帶狀皰疹后神經(jīng)痛，多發(fā)性神經(jīng)炎，糖尿病性周圍神經(jīng)痛等，不考慮患者年齡、病種、病程及分級；③干預措施：治療組以如意珍寶丸療法，對照組則為單純西醫(yī)治療或中藥治療；④排除綜述、重復報道、藥物分析研究、病例報道、動物試驗、細胞實驗、聯(lián)合用藥以及無法獲得數(shù)據(jù)的文獻。

1.3 結(jié)局指標:主要指標為實驗結(jié)束時臨床癥狀總有效率，即臨床療效，因目前對臨床癥狀和體征尚無統(tǒng)一的療效評價標準，故按照各臨床實驗中作者采用的評價標準來評價療效?？傆行?總有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 文獻篩選及數(shù)據(jù)提取:由2位研究者獨立進行文獻檢索，然后閱讀文題、摘要進行初篩，再閱讀全文進行復篩，篩選結(jié)果不一致處進行討論解決，若不能解決，由第 3 位研究者協(xié)調(diào)解決。由 2 位研究者分別進行數(shù)據(jù)提取，提取的內(nèi)容：①納入研究的基本情況，包括文題、第一作者、發(fā)表年份；②干預措施，包括治療時間、對照藥物等；③結(jié)局指標，包括陽性病例數(shù)、總例數(shù)和療效標準。提取后由2位研究者對所提取的內(nèi)容進行逐一核對，如遇分歧通過重查文獻討論解決或由第 3 位研究者協(xié)商解決。

1.5 評價方法:文獻的質(zhì)量評價由2位研究者按照JadadScale評分獨立進行，其內(nèi)容包括隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、不完整結(jié)果數(shù)據(jù)、選擇性報告研究結(jié)果和其他偏倚來源。評價后進行核對，如遇不一致，通過討論解決或由第 3位研究者進行協(xié)調(diào)解決，5分為高質(zhì)量研究，3～4為較高質(zhì)量研究，1～2分為低質(zhì)量研究。

1.6 統(tǒng)計學方法:采用 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的 RevMan5.3軟件進行數(shù)據(jù)處理，對于二分類結(jié)果變量采用相對危險度(relative risk,RR)及95%CI；連續(xù)性變量應(yīng)用相同標準計算的結(jié)局變量采用均差(mean difference,MD)和均差標準誤(standard error of mean difference，SEMD)對結(jié)局變量進行比較，對連續(xù)性變量應(yīng)用不同標準進行計算的結(jié)局變量采用標準均差(standard mean difference,SMD)進行比較，兩者均用95%CI表示。統(tǒng)計學異質(zhì)性檢驗采用卡方檢驗，若同質(zhì)性好(P>0.1，I2<50%)，則選用固定效應(yīng)模型；若有異質(zhì)性(P<0.1，I2>50%)，則首先分析異質(zhì)性來源，考慮異質(zhì)性來源于某個研究時，則剔除單個研究行敏感性分析，或采用隨機效應(yīng)模型或亞組分析來處理異質(zhì)性。若異質(zhì)性過大，且找不出的異質(zhì)性原因，則放棄 Meta 分析，僅進行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻選擇:本次研究的文獻檢索和檢索結(jié)果共檢出相關(guān)文獻80篇，通過相關(guān)引文信息來篩選，最后排除明顯不合格文獻59篇，因設(shè)計方案采用非隨機對照試驗等原因，篩除不合格的文獻13篇，選取8項試驗納入本項研究，見下圖1、表 1。

表1 納入文獻基本信息

作者及論文題目發(fā)表年份實驗有效例數(shù)總數(shù)對照有效例數(shù)總數(shù)質(zhì)量評估Jadad評分測量指標趙彥.藏藥如意珍寶丸治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛43例觀察[2]201641433140RCT,盲法2分,臨床療效蔡衛(wèi)東.如意珍寶丸治療痛風性關(guān)節(jié)炎療效分析[3]201590908690隨機數(shù)字表法RCT2分,臨床療效宋恩峰.如意珍寶丸治療急性痛風性關(guān)節(jié)炎療效觀察[4]2013951003650隨機數(shù)字表法RCT2分,臨床療效宋恩峰.如意珍寶丸治療運動系統(tǒng)慢性疾病療效觀察[5]20129110071100隨機數(shù)字表法RCT2分,臨床療效王善濤.如意珍寶丸治療骨關(guān)節(jié)炎80例臨床觀察[6]201032402240RCT法1分,臨床療效魯緣青.如意珍寶丸治療類風濕性關(guān)節(jié)炎70例臨床觀察[7]201062704160RCT法1分,臨床療效王海濱.如意珍寶丸治療風濕性關(guān)節(jié)痛300例臨床觀察[8]200928430079100RCT法1分,臨床療效蔡卓.藏藥如意珍寶丸治療三叉神經(jīng)痛56例[9]200152562448RCT法1分,臨床療效

2.2 納入研究:各研究所納入的人員數(shù)量從80例到400例，大多數(shù)小于200例，共納入1327例。各研究的干預組和對照組之間的基線有良好的相似性。所有納入的8個研究均為單中心研究且均平行設(shè)計并設(shè)立了對照組。各研究的試驗期從1周到4個月不等，所有研究均在國內(nèi)進行。

2.3 臨床療效Meta 分析結(jié)果：由于各研究相似性較好，故采用了 Meta 分析，見圖 2。由于納入的8個研究存在同質(zhì)性(chi2=4.76,P=0.69),故使用固定效應(yīng)模型，Z=8.98(P<0.00001)，OR值=5.07，95%CI為(3.56,7.23)。結(jié)果表示如意珍寶丸與對照藥物相比在臨床改善上存在顯著性差異，如意珍寶丸可能比對照藥物治療神經(jīng)性疼痛效果更好。

2.4 發(fā)表偏倚分析：漏斗圖顯示為左右不對稱，提示可能存在發(fā)表性偏倚，主要指標臨床療效的漏斗圖如下，見圖3

3 討論

藏藥如意珍寶丸，是藏醫(yī)藥名貴珍寶代表藥物之一，然而目前對如意珍寶丸的各項研究很少，不管是如意珍寶丸的藥理藥效研究還是臨床療效研究仍然缺乏可信的基礎(chǔ)資料和 大量說服力強的臨床資料。本系統(tǒng)評價通過嚴格篩選，納入8個試驗研究，共有1327人，所納入研究為不同原因所導致的神經(jīng)病理學疼痛，各研究都對干預前年齡、性別、病情等因素，進行了基線一致性分析，使如意珍寶丸與對照組之間具有較高的可比性。但由于分配隱藏和盲法很難實施，使得總體研究質(zhì)量偏低。本次Meta分析的結(jié)果提示，在臨床療效上如意珍寶丸較對照藥物有顯著性差異，說明如意珍寶丸在改善神經(jīng)性疼痛的臨床癥狀方面可能存在一定的優(yōu)勢，但由于以下幾方面的原因尚不能完全下定論：①雖然本系統(tǒng)評價同質(zhì)性好，但仍然存在一定的的異質(zhì)性，可能是治療過程中所受到各種干擾因素影響，并且造成神經(jīng)性疼痛的病因各不相同，還有可能是統(tǒng)計方法學上的問題，大多數(shù)實驗未能做到盲法和隱藏等。②倒漏斗圖不對稱，主要的解釋是陰性結(jié)果的試驗可能未能發(fā)表。試驗的樣本偏小與試驗對照藥物的多樣性，可能與倒漏斗圖形不對稱有很大關(guān)系。

本系統(tǒng)評價的局限性：①由于藏藥的特殊性，所納入的研究全是中文文獻，缺乏英語和其他語種的研究，并且缺少政府報告、專題報道和其他非傳統(tǒng)文獻來源的證據(jù)；②高質(zhì)量的病例偏少；③臨床療效的評定沒有客觀統(tǒng)一的標準；④倒漏斗圖不對稱。因此，今后的研究有必要增加納入研究的數(shù)量，嚴格隨機分組并進行隨機方案的隱藏，盡可能采用盲法以獲得強度更高的證據(jù)來增強說服力。就本文 Meta 分析結(jié)果來說如意珍寶丸治療神經(jīng)性疼痛有一定的療效，具有臨床的指導意義。因此，如意珍寶丸治療 神經(jīng)性疼痛的臨床療效需要更多高質(zhì)量的大樣本、多中心的隨機雙盲對照試驗加以證實，為如意珍寶丸的臨床應(yīng)用做出質(zhì)量更高的論證。

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