血清腫瘤標志物胃泌素釋放肽前體和神經(jīng)特異性烯醇化酶在小細胞肺癌輔助診斷及療效評價中的意義

彭雄文, 沈樂園,宋仕聰

原發(fā)性肺癌居男性發(fā)病率和病死率的第一位，女性發(fā)病率和病死率的第二位，嚴重影響患者的生活質(zhì)量和生命安全[1]。小細胞肺癌(SCLC)來源于支氣管黏膜干細胞或神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，占原發(fā)性肺癌的20%～25%；具有惡性程度高、倍增時間短、轉(zhuǎn)移早且廣泛、對化療敏感等特點，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已屬晚期，預后較差[2]。含鉑類化療方案是治療SCLC的常用方案，但因其惡性程度較高，預后較差，化療后易復發(fā)，故早發(fā)現(xiàn)、早治療可提高患者預后，改善生活質(zhì)量[3]。腫瘤標志物在SCLC發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移過程中含量顯著變化，可為其診斷提供依據(jù)[4]。胃泌素釋放前體(ProGRP)和神經(jīng)特異性烯醇化酶(NSE)作為常用SCLC標志物，對其輔助診斷具有一定價值，但與SCLC化療效果的相關性較少見報道[5-6]。本研究探討了血清腫瘤標志物ProGRP和NSE在SCLC輔助診斷及療效評價中的意義?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2015年1月—2017年3月在中山大學附屬腫瘤醫(yī)院初次確診為SCLC患者127例作為SCLC組，男71例，女56例；年齡34～68(56.14±8.64)歲；局限期34例，廣泛期93例；基礎疾?。盒难芟到y(tǒng)疾病32例，消化系統(tǒng)疾病24例。納入標準：①經(jīng)組織病理學符合SCLC的病理診斷標準；②經(jīng)過增強CT、核磁共振、彩色超聲、骨掃描和(或)PET/CT等檢查，分為局限期和廣泛期[7-9]；③未接受手術治療，患者在我院首次接受化療，總化療周期≥2個周期，有隨訪結(jié)果；④未合并第二原發(fā)腫瘤；⑤患者對研究知情并簽署知情同意書。排除標準：①合并第二原發(fā)惡性腫瘤；②腎功能異常；③未取得病理診斷；④未取得知情同意書。抽取同期在同一家醫(yī)院正常體檢的受試者(無心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)疾病，肝腎功能正常，腫瘤標志物正常，影像學檢查未見異常)127例作為正常體檢組，男69例，女58例；年齡36～70歲(57.23±9.13)歲。抽取同期在我院經(jīng)病理檢查初次診斷的非小細胞肺癌NSCLC 127例(鱗癌54例，腺癌73例)作為NSCLC組，男67例，女60例；年齡35～69(56.83±8.89)歲；局限期36例，廣泛期91例；基礎疾?。盒难芟到y(tǒng)疾病31例，消化系統(tǒng)疾病25例。3組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2研究方法

1.2.1指標檢測方法：均抽取空腹靜脈血5 ml，1000轉(zhuǎn)/min離心30 min，取血清置于-20℃保存待測，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測ProGRP水平，試劑盒購自美國BD公司，采用流式熒光法檢測NSE水平，試劑盒購自上海透景生物技術公司。

1.2.2化療方案：SCLC均采用EP方案化療：順鉑注射液(江蘇豪森藥業(yè)集團公司；國藥準字：141102)30 mg/m2，靜脈滴注，第1～3 d，足葉乙甙注射液[齊魯制藥(海南)有限公司，國藥準字：BB1K2001]，100 mg/m2，靜脈滴注，第1～5 d；治療完成后，休息14 d為1個治療周期，連續(xù)化療2個周期。

1.3觀察指標 ①比較3組ProGRP和NSE水平，探究ProGRP、NSE陽性在SCLC中的診斷價值；②化療2個周期后采用RECIST1.1標準[10]評價SCLC組臨床療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)，總有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。③觀察化療前ProGRP和NSE水平與臨床預后的相關性。

2 結(jié)果

2.13組ProGRP和NSE水平比較 NSCLC組ProGRP和NSE水平均高于正常體檢組(P<0.05)，SCLC組ProGRP和NSE水平均高于正常體檢組和NSCLC組(P<0.05)。見表1。

表1 3組胃泌素釋放肽前體和神經(jīng)特異性烯醇化酶水平比較

注：與正常體檢組比較，aP<0.05；與非小細胞肺癌組比較，CP<0.05

2.2不同期別SCLC患者的ProGRP和NSE水平比較 廣泛期SCLC患者ProGRP和NSE水平與局限期比較均顯著升高(P<0.05)。見表2。

表2 不同分期小細胞肺癌胃泌素釋放肽前體和神經(jīng)特異性烯醇化酶比較

2.3ProGRP和NSE在診斷SCLC中的臨床價值比較 ProGRP在SCLC中診斷靈敏度為85.04%，特異性為90.94%；NSE在SCLC中診斷靈敏度為74.02%，特異性為85.33%。 ProGRP和NSE均陽性診斷SCLC的特異性高于單純ProGRP陽性和NSE陽性(P<0.05)；ProGRP和NSE之一陽性診斷 SCLC的靈敏度高于單純ProGRP陽性和NSE陽性(P<0.05)。見表3和表4。

表3 ProGRP和NSE診斷小細胞肺癌與病理結(jié)果比較(例)

注：ProGRP為胃泌素釋放肽前體，NSE為神經(jīng)特異性烯醇化酶

表4 ProGRP和NSE診斷小細胞肺癌的臨床價值比較(%)

注：ProGRP為胃泌素釋放肽前體，NSE為神經(jīng)特異性烯醇化酶；與ProGRP比較，aP<0.05；與NSE比較，cP<0.05；與ProGRP and NSE比較，eP<0.05

2.4SCLC治療前后ProGRP和NSE水平的變化 治療2個周期后，127例SCLC患者CR 53例，PR 36例，SD 29例，PD 9例，治療總有效率為70.08%。無效者治療前ProGRP和NSE水平均顯著高于有效者(P<0.05)。見表5。

表5 小細胞肺癌治療前ProGRP和NSE的水平

注：ProGRP為胃泌素釋放肽前體，NSE為神經(jīng)特異性烯醇化酶

3 討論

ProGRP是胃泌素釋放肽的前體結(jié)構(gòu)，由27個氨基酸組成的腦腸肽激素，具有促胃泌素分泌作用；SCLC細胞中存在高水平胃泌素，胃泌素可刺激SCLC的DNA合成，是調(diào)控SCLC生長的重要因子[11]。Torsetnes等[12]報道，胃泌素在血清中半衰期僅數(shù)分鐘，極不穩(wěn)定，不能用來輔助診斷SCLC，ProGRP具有穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，半衰期長，可作為SCLC的標志物。國內(nèi)研究顯示，健康人血清存在低水平ProGRP，腎功能不全者腎小球濾過率降低，血清ProGRP水平升高[13-14]，因此本研究將腎功能不全患者排除。程真珍等[15]報道，SCLC組ProGRP水平高于健康對照組、肺部良性疾病組和非小細胞肺癌組，ProGRP預測SCLC的敏感度和特異性分別為84.17%和92.00%。王憨杰等[16]研究顯示，ProGRP水平為150 ng/L時診斷SCLC的特異性接近100%。本研究結(jié)果顯示，SCLC組ProGRP水平高于NSCLC組和健康體檢組，且SCLC廣泛期ProGRP水平高于局限期，ProGRP診斷SCLC的敏感度和特異性分別為85.04%和90.94%，與有關研究基本一致。

NSE是烯醇化酶的γ二聚體同工酶，主要分布于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞質(zhì)中，SCLC具有神經(jīng)內(nèi)分泌特征，NSE在SCLC患者中異常表達，對SCLC的診斷具有較好的敏感性和特異性，在肺鱗癌和腺癌中，NSE濃度有一定程度升高，有助于NSCLC的診斷和分期，但升高程度低于SCLC[17-18]。本研究結(jié)果顯示，NSCLC組NSE高于健康體檢組，SCLC組NSE水平高于NSCLC和正常體檢組，且SCLC廣泛期NSE水平高于局限期，NSE診斷SCLC的敏感度和特異性分別為74.02%和85.83%。本研究同時對ProGRP和NSE聯(lián)合診斷SCLC的價值進行研究，結(jié)果顯示，以ProGRP和NSE均陽性作為診斷標準，特異性達98.03%，顯著高于單純ProGRP和NSE診斷，以ProGRP或NSE陽性作為診斷標準，敏感度達98.43%，顯著高于單純ProGRP和NSE診斷，結(jié)果提示，以二者均陽性作為診斷標準可降低假陽性率，有助于SCLC確診；以二者之一陽性為診斷標準可降低假陰性率，有助于SCLC排除。

文獻報道，腫瘤標志物水平與影像學檢查的腫瘤大小有良好的相關性，腫瘤標志物水平升高程度與化療效果和化療后復發(fā)轉(zhuǎn)移具有一定相關性[19-21]。本研究結(jié)果顯示，化療無效SCLC患者化療前ProGRP和NSE水平均高于化療有效者，說明ProGRP和NSE與化療療效具有一定相關性，高水平ProGRP和NSE的SCLC對EP方案化療敏感性較差。

綜上所述，血清ProGRP和NSE水平有助于SCLC的診斷，對SCLC的化療效果具有預測價值，值得臨床推廣應用。

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[1] Schild S E, Sio T T, Daniels T B,etal. Prophylactic Cranial Irradiation for Extensive Small-Cell Lung Cancer[J].J Oncol Pract, 2017,13(11):732-738.

[2] 吳應林，劉茵，金蒙蒙，等.血清胸苷激酶1對小細胞肺癌的診斷和療效[J]. 實用醫(yī)學雜志,2016,32(22):3706-3709.

[3] Byers L A, Horn L, Ghandi J,etal. A phase 2, open-label, multi-center study of amuvatinib in combination with platinum etoposide chemotherapy in platinum-refractory small cell lung cancer patients[J].Oncotarget, 2017, 8(46):81441-81454.

[4] 朱金秀，謝強，鐘愛虹，等.胃泌素釋放肽前體和神經(jīng)元特異性烯醇化酶對小細胞肺癌的診斷價值[J]. 現(xiàn)代醫(yī)病衛(wèi)生，2016，32(17)：2656-2657.

[5] Holdenrieder S, von Pawel J, Dankelmann E,etal. Nucleosomes, ProGRP, NSE, CYFRA 21-1, and CEA in monitoring first-line chemotherapy of small cell lung cancer[J]. Clin Cancer Res. 2008,14(23):7813-7821.

[6] 楊光，劉會寧，張國亮，等.小細胞肺癌患者血清NSE、CEA、SCC水平變化及意義[J]. 山東醫(yī)藥，2014，54(46)：77-78.

[7] 陸舜，紀文翔,虞永峰.2014版《NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南》更新解讀[J].中國醫(yī)師進修雜志，2015，38(5):318-320.

[8] 陳克能.小細胞肺癌與TNM分期[J]. 中國肺癌雜志，2016，19(6)：409-412.

[9] 劉寶東，支修益.肺癌第8版TNM分期解讀與展望[J].首都醫(yī)科大學學報，2016，37(6):753-757.

[10] Eisenhauer E A, Therasse P, Bogaerts J,etal. New response evaluation criteriain solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1)[J]. Eur J Cancer, 2009, 45(2):228-247.

[11] 王紀文，高佳，赫捷. ProGRP與NSE對小細胞肺癌診斷價值的Meta分析[J].中國肺癌雜志，2010，13(12)：1094-1100.

[12] Torsetnes S B, Nordlund M S, Paus E,etal. Digging deeper into the field of the small cell lung cancer tumor marker ProGRP: a method for differentiation of its isoforms[J].J Proteome Res, 2013, 12(1):412-420.

[13] 趙云龍，丁程， 姜博倫，等.胃泌素釋放肽前體對小細胞肺癌診治的臨床意義[J].癌癥進展，2016，14(2)：182-184.

[14] 李玲,張華茹.血清癌胚抗原、血管內(nèi)皮生長因子對非小細胞肺癌病理特征的診斷價值[J].中國臨床醫(yī)生，2017，45(5):63-65.

[15] 程真珍，冶薇，封敏.胃泌素釋放肽前體對小細胞肺癌診斷和預后的臨床意義[J].檢驗醫(yī)學與臨床，2015，12(11)：1499-1500，1503.

[16] 王憨杰，李學祥，高佳，等.血清ProGRP、TPS及NSE在小細胞肺癌患者治療檢測中的應用[J].中華檢驗醫(yī)學雜志，2011，34(2)：152-157.

[17] 宋業(yè)穎,許春偉,吳永芳，等.非小細胞肺癌患者腫瘤組織中 EGFR、K-Ras 和 BRAF 基因突變的分子病理檢測分析[J].解放軍醫(yī)藥雜志,2015,27(4):16-19.

[18] 龔青紅，劉玉英，古小瓊.非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者血清腫瘤標志與臨床病理、近期療效及預后的相關性分析[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2017，29(9):31-35.

[19] 薛珊，查瓊芳，趙旭霽，等. CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE和SCC對非小細胞肺癌化療效果及進展評估的價值[J].山東醫(yī)藥，2015，55(25)：8-11.

[20] 胡范彬，胡愛民，高遠，等. 血清中神經(jīng)特異性烯醇化酶和胃泌素釋放肽前體水平與小細胞肺癌復發(fā)的關系[J].中華臨床醫(yī)師雜志:電子版，2013，7(12)：5328-5331.

[21] 張小強，杜延玲.肺癌患者預后評估相關指標的研究進展[J].臨床誤診誤治，2017，30(12)：105-109.