不衰之柳 百年“神藥”阿司匹林

苑臘靜

如今阿司匹林已經(jīng)走過(guò)了120多個(gè)年頭，依然是人類藥物中的“常青樹(shù)”，的確，它跟另一種樹(shù)，柳樹(shù)，有著千絲萬(wàn)縷的關(guān)系。

1897年，在德國(guó)一家名叫拜耳的小公司里，一個(gè)不到30歲的年輕人經(jīng)過(guò)無(wú)數(shù)個(gè)日夜的奮斗，終于合成了一種叫乙酰水楊酸的物質(zhì)，這就是世界上第一個(gè)也是最成功的合成藥物——阿司匹林！

如今阿司匹林已經(jīng)走過(guò)了120多個(gè)年頭，依然是人類藥物中的“常青樹(shù)”，的確，它跟另一種樹(shù)，柳樹(shù)，有著千絲萬(wàn)縷的關(guān)系。

關(guān)于第一次使用水楊酸的記錄，大概可以追溯到4000年前的美索不達(dá)米亞文明，當(dāng)時(shí)的蘇美爾人已經(jīng)學(xué)會(huì)用柳樹(shù)皮來(lái)治療發(fā)燒、頭痛和炎癥了。盡管那時(shí)的人們并不知道是什么物質(zhì)起到了治病的效果，但善良的蘇美爾人還是把柳樹(shù)皮能治病的經(jīng)驗(yàn)寫下來(lái)傳給了后人。

但用柳樹(shù)皮治病最有名的報(bào)道應(yīng)屬現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之父——希波克拉底（Hippocrates，公元前460-前370年）了，他曾在自己的典籍中記錄到把柳樹(shù)皮磨成粉末給病人服用可以緩解病人的疼痛。

而現(xiàn)代阿司匹林的發(fā)現(xiàn)則始于18世紀(jì)，它的發(fā)現(xiàn)跟一位身患瘧疾的牧師有關(guān)，然而在這位牧師發(fā)現(xiàn)它的功效之前，它已經(jīng)沉寂了幾個(gè)世紀(jì)。

誤打誤撞的相識(shí)

這位牧師的名字叫愛(ài)德華·斯通（Edward Stone），1757年里一個(gè)偶然的機(jī)會(huì)斯通品嘗到了柳樹(shù)皮，并發(fā)覺(jué)它的苦澀味道與一種叫秘魯樹(shù)皮（金雞納樹(shù)，奎寧的來(lái)源）的極其相似，更令人意外的是這兩種樹(shù)都喜歡生長(zhǎng)在潮濕陰冷的環(huán)境中。

金雞納樹(shù)原產(chǎn)于玻利維亞和秘魯?shù)鹊?，?dāng)時(shí)在歐洲已被廣泛用于治療瘧疾。有著豐富哲學(xué)教義的斯通牧師認(rèn)為植物的藥效應(yīng)該和它們的生長(zhǎng)環(huán)境有關(guān)，順著這個(gè)思路，斯通想或許柳樹(shù)皮也可以用來(lái)治療瘧疾，為了進(jìn)一步驗(yàn)證自己的猜想，斯通開(kāi)始了他的試驗(yàn)。

很快斯通將收集來(lái)的樹(shù)皮曬干，并將它們裝在袋子里放在烘烤箱里面等待烘干，在對(duì)柳樹(shù)皮進(jìn)行研磨之后，斯通決定先以身試法。剛開(kāi)始，謹(jǐn)慎的斯通選擇了小劑量服用，在初步嘗試得到效果之后，斯通開(kāi)始逐漸加大劑量，果然，持續(xù)了幾天之后，瘧疾癥狀（當(dāng)時(shí)的流行癥狀主要以發(fā)熱為主）消失了。

通過(guò)以身試法和查閱書籍，斯通對(duì)柳樹(shù)皮治療疾病的效果顯得更是信心十足了。善良的斯通決定用同樣的方法去拯救深受瘧疾痛苦折磨的窮人，在5年內(nèi)斯通治好了50多人的瘧疾。1763年，斯通將5年來(lái)用柳樹(shù)皮治病的情況以寫信的方式寄給了英國(guó)皇家醫(yī)學(xué)會(huì)，同年英國(guó)皇家學(xué)會(huì)便發(fā)表了斯通的《關(guān)于柳樹(shù)皮治療寒熱成功的記述》。

可惜好景不長(zhǎng)，1764年布魯恩修道院的一場(chǎng)大火迅速結(jié)束了斯通的牧師生涯，4年之后，也就是1768年，斯通去世。

兩大“催生劑”

盡管有了用柳樹(shù)皮治病的先例，但那個(gè)年代的大部分有錢人還是更加信賴用進(jìn)口的奎寧作為退燒藥。不過(guò)這一現(xiàn)象很快就被一場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)所終止了。

18世紀(jì)60年代，英國(guó)迎來(lái)了工業(yè)革命，先進(jìn)的蒸汽機(jī)代替了原始的人力勞動(dòng)，這使得勞動(dòng)密集型產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，其中紡織業(yè)就是一典型代表，對(duì)于紡織業(yè)來(lái)說(shuō)，染色是尤其重要的一個(gè)環(huán)節(jié)，只有布匹染得好看，才能更容易賣出去，于是在巨額利益的驅(qū)使下，染料商們開(kāi)始紛紛求助于化學(xué)家。

在研究各種化學(xué)染料的同時(shí)，化學(xué)家們自然也沒(méi)有忘記柳樹(shù)皮這位“老朋友”。19世紀(jì)初的拿破侖戰(zhàn)爭(zhēng)直接導(dǎo)致了歐洲大陸的封鎖，在這之后柳樹(shù)皮便成為了人們追求的目標(biāo)。

1828年慕尼黑大學(xué)的藥學(xué)教授約翰·安德烈亞斯畢希納（Johann Andreas Buchner）通過(guò)對(duì)柳樹(shù)皮的提取，成功獲得了少量黃色物質(zhì)——水楊苷（salicin），一年以后法國(guó)藥劑師亨利·勒魯（Henri Leroux）在對(duì)提取方式做了進(jìn)一步改進(jìn)后，找到了獲取大量水楊苷的方法。

故事到這里，柳樹(shù)皮中的有效成分總算被大家弄清楚了，但從水楊苷到阿司匹林中間又經(jīng)歷了什么呢？

阿司匹林的誕生

1838年意大利化學(xué)家拉斐爾·皮爾（Raffaele Piria）發(fā)現(xiàn)水楊苷其實(shí)是一種糖苷，將其水解后獲得的水楊酸（salicylic acid）具有比水楊苷更好的療效。

在這之后大量媒體開(kāi)始爭(zhēng)相報(bào)道有關(guān)水楊酸的成果，這使得柳樹(shù)、繡線菊等等各種能提到水楊酸的植物都變得更加炙手可熱，但極大的商業(yè)需求也給商業(yè)者們帶來(lái)了一個(gè)棘手的問(wèn)題：成本太高。

如果想要降低成本，方法只有一個(gè)——尋求化學(xué)合成。

這個(gè)時(shí)候馬爾堡大學(xué)的化學(xué)教授赫爾曼·科爾布（Hermann Kolbe）出場(chǎng)了，他在1859年發(fā)現(xiàn)了水楊酸的苯環(huán)結(jié)構(gòu)并進(jìn)行了首次人工合成。很顯然，這昭示著水楊酸可以在工業(yè)水平上完成生產(chǎn)，這一發(fā)現(xiàn)對(duì)水楊酸來(lái)說(shuō)無(wú)疑是一次偉大轉(zhuǎn)折！

接下來(lái)的十幾年，水楊酸鹽的臨床試驗(yàn)在緩慢中進(jìn)行著，1876年鄧迪皇家醫(yī)院Thomas MacLagan醫(yī)生發(fā)現(xiàn)在給急性風(fēng)濕熱的患者服用水楊酸鹽后，他們的發(fā)熱和關(guān)節(jié)炎癥狀均得到了緩解，這次臨床試驗(yàn)結(jié)果也發(fā)表在了當(dāng)年的《柳葉刀》上。

正當(dāng)人們沉浸于水楊酸鹽的各種神奇功效時(shí)，這種商業(yè)形式的水楊酸鹽（準(zhǔn)確來(lái)說(shuō)是水楊酸鈉）卻迎來(lái)了一個(gè)嚴(yán)峻的問(wèn)題——刺激胃腸道，這也使得許多病人無(wú)法承受它帶來(lái)的巨大副作用而不得不放棄使用。

故事的轉(zhuǎn)折就發(fā)生在當(dāng)時(shí)德國(guó)的一家小公司里，小公司的名字叫拜耳，而此時(shí)的主角就是拜耳公司的化學(xué)家，菲利克斯·霍夫曼（Felix Hoffmann），他是海洛因的合成者，也是阿司匹林的合成者。

與之前科學(xué)家不同的是，霍夫曼將注意力放在了水楊酸的苯酚上，他發(fā)現(xiàn)通過(guò)對(duì)苯酚進(jìn)行乙?；a(chǎn)生的化合物（乙酰水楊酸）能夠降低之前水楊酸的副作用，幾次試驗(yàn)之后，霍夫曼獲得了更純凈、更穩(wěn)定的乙酰水楊酸。

在霍夫曼對(duì)乙酰水楊酸進(jìn)行提純后，1899年拜耳公司決定以阿司匹林（Aspirin）的名字注冊(cè)這種新化合物，之后拜耳公司將阿司匹林的宣傳資料發(fā)給了各大醫(yī)院的醫(yī)生，在給病人服用后拜耳公司獲得了極好的反饋。

另外，拜耳公司還專門給阿司匹林的問(wèn)世增添了一點(diǎn)兒溫情的色彩，把阿司匹林的問(wèn)世描述成了一個(gè)關(guān)于孝子的故事：霍夫曼的父親患有嚴(yán)重的關(guān)節(jié)炎，在用水楊酸治療時(shí)不能承受水楊酸帶來(lái)的巨大副作用，為了減輕父親的痛苦，霍夫曼開(kāi)始了對(duì)水楊酸的研究。

現(xiàn)在想一想當(dāng)時(shí)拜耳公司給出的解釋也很容易理解，畢竟簡(jiǎn)單而又明朗的道德故事最容易打動(dòng)人了，而且這對(duì)于拜爾公司的推銷也有極大的好處。

1900年，拜耳公司推出了可溶性阿司匹林片，很快阿司匹林成為世界上最暢銷的藥物。

之后阿司匹林的崛起也并非完全一帆風(fēng)順，第一次世界大戰(zhàn)使拜耳公司淪為了戰(zhàn)爭(zhēng)的受害者，德國(guó)作為戰(zhàn)敗國(guó)將拜耳公司的資產(chǎn)和專利權(quán)都轉(zhuǎn)讓給了戰(zhàn)勝國(guó)。

政治陰謀

然而阿司匹林的誕生真的只是一個(gè)溫情的故事嗎？答案并不是，這個(gè)看似簡(jiǎn)單而又真實(shí)的故事背后卻隱藏著一個(gè)政治陰謀。

其實(shí)與阿司匹林有關(guān)的還有兩位科學(xué)家，他們?cè)诎荻痉謩e是主管藥物研究和發(fā)展的亞瑟·艾興格林（Arthur Eichengrün）和負(fù)責(zé)藥物檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)試的藥理學(xué)部主管海因里希·德萊塞（Heinrich Dreser）。

事實(shí)上在霍夫曼關(guān)注水楊酸之前，艾興格林就已經(jīng)開(kāi)始了對(duì)這種物質(zhì)的研究并產(chǎn)生了深厚的興趣，準(zhǔn)確來(lái)說(shuō)霍夫曼是在艾興格林的指導(dǎo)下合成乙酰水楊酸的。據(jù)艾興格林回憶說(shuō)當(dāng)時(shí)霍夫曼還并不清楚合成的乙酰水楊酸是用來(lái)做什么的。

合成乙酰水楊酸之后，艾興格林立即將合成物送至藥理部進(jìn)行初步試驗(yàn)，以確定乙酰水楊酸的效果最優(yōu)，但當(dāng)時(shí)藥理部的負(fù)責(zé)人德萊塞以為乙酰水楊酸會(huì)對(duì)心臟產(chǎn)生不好的影響，因此拒絕臨床試驗(yàn)。

但這并沒(méi)有使艾興格林放棄對(duì)乙酰水楊酸的試驗(yàn)，為了證明他的想法，艾興格林開(kāi)始在自己身上試用，在確定自己沒(méi)有什么異常后，艾興格林又做出了一項(xiàng)更為瘋狂的舉動(dòng)，他跟同事秘密地組織了一批志愿者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，果不其然乙酰水楊酸在試驗(yàn)中展現(xiàn)出了極其給力的效果。

當(dāng)艾興格林的同事欣喜若狂地將試驗(yàn)結(jié)果再次報(bào)告給德萊塞時(shí)，等來(lái)的卻依然是德萊塞的嗤之以鼻，不過(guò)這個(gè)時(shí)候我們應(yīng)該感謝拜耳公司的負(fù)責(zé)人卡爾·兌斯伯格，在他的干預(yù)下乙酰水楊酸完成了全面的臨床試驗(yàn)，至此德萊塞才徹底改變對(duì)乙酰水楊酸的看法。

作為阿司匹林的合成者，按理說(shuō)霍夫曼和艾興格林應(yīng)該會(huì)得到一大筆金額，但事實(shí)并非如此。德萊塞在認(rèn)可阿司匹林的效果后便將這全部的功勞都攬?jiān)诹俗约荷砩?，?dāng)然驅(qū)使他這樣做的原因只有一個(gè)：金錢。

因?yàn)橹暗氯R塞跟拜耳公司簽過(guò)一項(xiàng)協(xié)議，如果他給公司介紹一項(xiàng)很有用的發(fā)明，他就可以獲得該項(xiàng)發(fā)明的全部使用費(fèi)。結(jié)果可想而知，德萊塞在退休時(shí)已經(jīng)是個(gè)名副其實(shí)的大富翁了。

阿司匹林的出現(xiàn)給霍夫曼帶來(lái)了名聲，給德萊塞帶來(lái)了利益，但艾興格林卻一無(wú)所有。只因?yàn)樗奶厥馍矸荨q太人。

相比于阿司匹林，關(guān)于它的發(fā)明者宣傳似乎來(lái)得更晚一些，20世紀(jì)30年代德國(guó)正處在納粹統(tǒng)治的黑暗時(shí)期，除了對(duì)猶太人愈演愈烈的迫害外，他們更不愿意承認(rèn)阿司匹林的發(fā)明者中有位猶太人這件事，于是在那個(gè)年代，艾興格林這個(gè)名字就被“理所當(dāng)然”地從發(fā)明者中抹掉了。

為了繼續(xù)堵住艾興格林的嘴，1944年，納粹黨更是將76歲高齡的艾興格林關(guān)進(jìn)了集中營(yíng)，好在14個(gè)月后被蘇聯(lián)紅軍救了出來(lái)。 直到1946年霍夫曼逝世，關(guān)于阿司匹林的所有秘密如同陪葬者一樣全部被帶進(jìn)了墳?zāi)埂?/p>

其實(shí)1949年艾興格林曾寫下過(guò)關(guān)于對(duì)阿司匹林的所有回憶，不幸的是，當(dāng)時(shí)并沒(méi)有引起人們的興趣，不久之后艾興格林就去世了。

如今關(guān)于阿司匹林故事雖已過(guò)去百年，但當(dāng)再次翻開(kāi)這些陳舊的歷史時(shí)，還是有些傷悲，在戰(zhàn)爭(zhēng)和政治面前我們顯得似乎渺小到不值一提。

阿司匹林的傳奇

盡管故事到這里結(jié)束了，但阿司匹林的傳奇還在繼續(xù)，1950年阿司匹林成為世界上最受歡迎的止痛藥，這也為阿司匹林在《吉尼斯世界紀(jì)錄大全》中贏得了一席之地。

1969年，阿波羅飛船第一次將美國(guó)宇航員送入太空，而當(dāng)時(shí)的急救箱中就裝有拜耳公司生產(chǎn)的阿司匹林。

雖然阿司匹林使用廣泛到各行各業(yè)，但關(guān)于它的治病機(jī)制直到20世紀(jì)70年代才被發(fā)現(xiàn)。1971年英國(guó)科學(xué)家John Vane教授發(fā)現(xiàn)，阿司匹林是通過(guò)阻斷了前列腺素合成所需的環(huán)氧化酶（COX）來(lái)發(fā)揮效應(yīng)的。

因?yàn)檫@項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，1982年John Vane教授與另外兩位科學(xué)家共同被授予了諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

作為一代傳奇，如今阿司匹林的名字就跟可口可樂(lè)一樣熟悉和常見(jiàn)，盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)藥物的出現(xiàn)可謂是“長(zhǎng)江后浪推前浪”，但歷經(jīng)百年滄桑的阿司匹林在不斷推陳出新的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)藥物里依然是最受歡迎的藥物之一，而且現(xiàn)在這位“百歲老人”不但沒(méi)有打算退休反而還在繼續(xù)它的腳步。