兒童日本腦炎的治療進(jìn)展

陳 丹，胡 越*

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地，兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400000）

日本腦炎是亞洲最常見的病毒性腦炎。根據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，盡管有疫苗的預(yù)防，全球每年有67900日本腦炎患者。感染的日本腦炎有1%會(huì)進(jìn)展至腦炎，其中有20%-30%感染者是致死的，有30%-50%的感染者有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。大部分患者感染時(shí)無癥狀，有腦炎表現(xiàn)的患者死亡率與病死率很高。

1.1 日本腦炎的流行病學(xué)

日本腦炎是蟲媒性疾病，0～15歲兒童常見。主要通過庫蚊傳播，流行區(qū)域包括整個(gè)非洲、東南亞、俄羅斯的東部，部分澳大利亞，和少部分西太平洋島嶼。

大部分人感染日本腦炎是非典型的或輕微的疾病，盡管每年感染的病例數(shù)約69000，僅約0.1-1%日本腦炎感染進(jìn)展至重型。在流行區(qū)域，成年人中和抗體和患病率較低，暗示著免疫可能是終生。

1.2 日本腦炎的臨床表現(xiàn)

J E V 感染最初表現(xiàn)為不典型高熱，病程通常持續(xù)2-3周，典型的臨床表現(xiàn)主要為高熱、頭痛、昏迷、震顫和精神癥狀，運(yùn)動(dòng)障礙，神經(jīng)系統(tǒng)缺陷等，兒童常有驚厥發(fā)作，如強(qiáng)直陣攣發(fā)作或局灶性發(fā)作。在感染后可能會(huì)出現(xiàn)免疫介導(dǎo)的橫貫性脊髓炎，急性播散性腦脊髓炎和NMDA腦炎。

日本腦炎患者外周血常規(guī)沒有特異性，常見中性粒細(xì)胞增多；腦脊液檢查通常表現(xiàn)淋巴細(xì)胞增多。確診腦炎的標(biāo)準(zhǔn)是ELISA檢測JEV IgM陽性，大部分患者在病程第7天可以檢測到JEV IgM。

1.3 日本腦炎的臨床試驗(yàn)

目前很少開展關(guān)于治療日本腦炎的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。在泰國的一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)中，研究了皮質(zhì)類固醇在治療JE中的作用。盡管地塞米松降低腦脊髓（CSF）的開放壓力和CSF白細(xì)胞計(jì)數(shù)，但在結(jié)果方面并沒有益處。

在尼泊爾進(jìn)行一項(xiàng)對47名日本腦炎患者進(jìn)行靜注免疫球蛋白隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)[1]。收集四個(gè)不同商業(yè)來源的IVIG作為研究對象，選擇AES癥狀的22個(gè)兒童，AES典型表現(xiàn)是突然發(fā)熱，并伴有頭痛和嘔吐，繼而驚厥。年齡在1-14歲，隨機(jī)分IVIG組和安慰劑組，靜注IVIG過程需要專業(yè)的人員進(jìn)行監(jiān)控，開始低速率輸注，如果治療耐受性好，則隨時(shí)間增加輸注速率。在該項(xiàng)研究中，患者接受400mg/kg的劑量連續(xù)5天或輸注同等劑量的生理鹽水，輸注速度在0.01～0.02 ml/kg/min，如果耐受性良好，在30-60分鐘內(nèi)增加速度，最大速度為0.08 ml/kg/min.出院時(shí)兩組大部分均有嚴(yán)重的后遺癥。3-6個(gè)月隨訪中，IVIG組45%完全恢復(fù)，安慰劑組為18%。但通過治療意向確定出院或隨訪完全康復(fù)患者的比例，兩組之間沒有顯著差異性。IVIG組的特異性中和抗體滴度及IL-4、IL-6較高；IVIG具有非特異性誘導(dǎo)抗炎反應(yīng)，抑制各種促炎性介質(zhì)，IL-4是一種復(fù)雜的細(xì)胞因子，影響各種調(diào)節(jié)途徑，該研究顯示靜注免疫球蛋白的一些個(gè)體增強(qiáng)了日本腦炎的抗體反應(yīng).

IFNα 2a 是有效的抗病毒蛋白，對疑似日本腦炎的112名越南兒童進(jìn)行隨機(jī)對照研究[2]，其中87名兒童確診有血清學(xué)感染，肌注IFNα2a 10百萬單位/m2或同等體積無菌水連續(xù)肌注7天，觀察終點(diǎn)是出院后死亡或后遺癥。發(fā)現(xiàn)21名兒童死亡，17名有嚴(yán)重的后遺癥，出院隨訪3個(gè)月，研究組53名有20名兒童預(yù)后差，對照組53名有18名預(yù)后差，兩個(gè)治療組預(yù)后無明顯不同，結(jié)論肌注IFNα不能改善出院和隨訪3個(gè)月的日本腦炎患者的結(jié)局。盡管其整體死亡率比被報(bào)道的低。但是在疾病的早期，予以大劑量INF2a或者聯(lián)合其他抗病毒藥物，是否有益于黃熱病毒的治療尚需觀察.

最后是關(guān)于兩項(xiàng)米諾環(huán)素的臨床研究，米諾環(huán)素是第二代四環(huán)素類抗生素。第一個(gè)是喬治醫(yī)科大學(xué)關(guān)于米諾環(huán)素治療日本腦炎的研究，對其進(jìn)行隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，研究對象為所有急性腦炎綜合征（AES）患者，患者住院或者接受試驗(yàn)時(shí)，處于昏迷狀態(tài)，血流動(dòng)力學(xué)尚不穩(wěn)定。予鼻胃管連續(xù)給藥7天，12歲以下的兒童每天5 mg/kg負(fù)荷劑量，后每12小時(shí)2.5 mg/kg維持劑量；老人為200 mg負(fù)荷劑量，后每12小時(shí)100 mg維持劑量。140例患者予以米諾環(huán)素治療，141例接受安慰劑治療。即使兩組之間生存率在統(tǒng)計(jì)上無明顯差異，但研究者3個(gè)月后進(jìn)行Glasgow評分，米諾環(huán)素組明顯改善。此外，如果除外住院24小時(shí)內(nèi)死亡的患者，接受米諾環(huán)素治療的患者在3個(gè)月后預(yù)后顯著改善，累積死亡率有降低。

第二個(gè)實(shí)驗(yàn)是巴格拉夫斯達(dá)格醫(yī)學(xué)院關(guān)于米諾環(huán)素治療日本腦炎的研究，對44個(gè)日本腦炎病人隨機(jī)對照試驗(yàn)，患者均確診為JE，米諾環(huán)素劑量為5-6mg/kg， 通過鼻飼管分2次給藥，從住院當(dāng)天開始持續(xù)10天。發(fā)現(xiàn)米諾環(huán)素能有效減少發(fā)熱持續(xù)時(shí)間，意識障礙時(shí)間及平均住院時(shí)間，但樣本量少，該研究有先進(jìn)的條件支持和偏遠(yuǎn)地區(qū)患者的早期轉(zhuǎn)診便利，在藥物治療組中觀察到的死亡率降低和臨床完全康復(fù)增加，與單獨(dú)治療沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。這項(xiàng)研究與以前的研究的不同之處在于評估神經(jīng)系統(tǒng)缺陷和行為結(jié)果的方法學(xué)。之前研究使用Glasgow結(jié)果評分，而這項(xiàng)研究使用利物浦結(jié)果評分，該評分是專門為評估JE患者的神經(jīng)功能障礙而設(shè)計(jì)的.

1.4 抗JEV活性的化合物治療

至今尚無日本腦炎的試驗(yàn)顯示出任何益處，可能很多方法未開展研究，比如具有多種抗JEV活性的化合物。

抗JEV單克隆抗體在感染后第5天時(shí)有部分保護(hù)作用，并在大腦中能檢測到JEV。米諾環(huán)素在癥狀開始時(shí)有效。非諾貝特在JEV感染前數(shù)天才有效，故不適合臨床測試；依那西普在感染后第3天和第5天作用（TNF受體與IgG1重組融合蛋白），高水平TNF的可能預(yù)后不好，而依那西普有保護(hù)TNF抑制劑的作用，可以提高感染JEV的小鼠的存活率，減少神經(jīng)炎癥，但體內(nèi)JEV復(fù)制略有增加。

一些小鼠研究表明，靶向病毒復(fù)制和炎癥反應(yīng)可能具有協(xié)同作用，或許可以通過（如類固醇、利巴韋林和干擾素）的組合進(jìn)行臨床試驗(yàn)。但目前尚無人類試驗(yàn)進(jìn)行。

1.5 結(jié)論

日本腦炎目前除了更好的支持治療外，沒有其他特異性治療。在過去幾年中，臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)項(xiàng)目比較少，發(fā)現(xiàn)日本腦炎的幾種潛在的治療途徑?？梢耘R床試驗(yàn)已經(jīng)批準(zhǔn)用于人類的幾種化合物。同時(shí)免疫系統(tǒng)在日本腦炎中有保護(hù)性和致病性，可以考慮如抗炎藥和抗病毒藥的聯(lián)合治療。如果JEV特異性單克隆抗體治療成功，會(huì)提供臨床證據(jù)支持，對其他蟲媒病毒性腦炎的治療方法提供新的研究方向。