經(jīng)顱直流電刺激調(diào)控大腦認知功能的研究進展

周 鵬 魏晉文 孫 暢 綦宏志,2 明 東，2#

1(天津大學精密儀器與光電子工程學院，天津 300072)2(天津市生物醫(yī)學檢測技術與儀器重點實驗室，天津 300072)

引言

經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)是一種非侵入式調(diào)節(jié)大腦皮層神經(jīng)元活動的技術，它所利用的直流電強度較低且恒定(0.5～2 mA)，持續(xù)時間一般為5～30 min[1-2]。2000年左右，Priori、Nitsche、Paulus等相繼發(fā)表了運用tDCS刺激大腦運動皮層的研究文章[3-4]，如今經(jīng)過十幾年的發(fā)展，tDCS作為研究熱點已被公認為是極具潛力的神經(jīng)調(diào)控技術。與其他神經(jīng)調(diào)控技術(如經(jīng)顱磁刺激等)相比，tDCS具有成本低廉、便攜性強、易于操作以及耐受性好等特點，在神經(jīng)科學和神經(jīng)病理學等領域得到了廣泛的研究和應用[5]。下面簡要介紹tDCS的生理效應和實施方法，然后著重論述tDCS調(diào)控大腦學習和記憶、注意力、感知、情緒和決策等認知功能的研究進展和發(fā)展趨勢。

1 tDCS的生理效應和實施方法

早期的動物實驗研究表明，tDCS可以改變神經(jīng)元的靜息膜電位進而影響大腦的興奮性，具體地說，陽極tDCS使神經(jīng)元去極化，降低神經(jīng)元產(chǎn)生動作電位的閾值，增強大腦興奮性；反之，陰極tDCS使神經(jīng)元超極化，提高神經(jīng)元產(chǎn)生動作電位的閾值，降低大腦興奮性[6-9]。2000年，Nitsche等將tDCS施加于人腦的初級運動皮層，通過經(jīng)顱磁刺激引起的動作誘發(fā)電位(motor-evoked potential, MEP)，檢測大腦皮層的興奮性，研究發(fā)現(xiàn)陽極刺激增強大腦興奮性，陰極刺激恰好相反[4]。其后不斷有研究證明相同的效應存在，如今這種效應被很多研究者當作先驗知識直接使用[10]，但是，近年來也有研究顯示，并不是所有情況下都存在這樣的效應[11-13]。

tDCS不僅能改變刺激時大腦皮層的興奮性，而且能夠產(chǎn)生一定時長的后效應[4,14]。有研究顯示，這種后效應與NMDA、GABA等神經(jīng)遞質(zhì)接收器的功效受到調(diào)節(jié)進而影響LTP/LTD密切相關[14-16]。Monai等進一步研究發(fā)現(xiàn)，tDCS之所以能夠改變突觸可塑性，與tDCS作用下星形細胞鈣離子濃度發(fā)生變化有關[17]。另外，tDCS還能夠在腦網(wǎng)絡層面上改變大腦的興奮性[18-19]。

tDCS常與腦電(EEG)技術結合，且實施方法包含在線(online)和離線(offline)兩種，前者研究tDCS刺激過程中受試者的心理或生理效應，后者則研究tDCS刺激后受試者的短期或長期后效應[9]。tDCS的刺激參數(shù)一般包括電極位置、電極尺寸、電流強度和刺激時間等，這些參數(shù)稍有不同，刺激效果就會差別很大[9]。tDCS的電極安放位置一般根據(jù)腦電國際10～20系統(tǒng)確定，如圖1所示，常用的陽極電極位置包括初級運動皮層((a)中A所標注的導聯(lián)C3處)、左背外側前額葉((c)中A所標注的導聯(lián)F3處)、枕葉((d)中A所標注的導聯(lián)Oz處)等，常用的陰極電極位置有右側眶上區(qū)((a)和(c)中C所標注的位置)、中央?yún)^(qū)((d)中C所標注的位置)、胳膊((b)中C所標注的位置)等(引自文獻[5]，已獲ACS授權使用)。另外，目前絕大多數(shù)研究所采用的電極尺寸為25～35 cm2，電流的強度范圍為0.5～2 mA，刺激的時長一般為5～30 min[1-2]。

圖1 經(jīng)顱直流電刺激的刺激位置

2 tDCS對學習和記憶的影響

學習和記憶是非常重要的認知功能，在認識、適應和改造主客觀環(huán)境等方面發(fā)揮著不可替代的作用。簡單地說，學習是獲取新信息的過程，其結果便是記憶，二者經(jīng)常被合起來一起討論。在學習和記憶方面，tDCS經(jīng)常被用于工作記憶和動作學習的研究，下面分別進行討論。

2.1 工作記憶

工作記憶包括對信息的短期存儲、實時的處理和控制，背外側前額葉(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)與工作記憶關系密切[20]，因此，tDCS在應用于工作記憶研究時，一般將DLPFC作為刺激部位。Fregni等最早研究tDCS對工作記憶的影響，受試者在完成字母N-back任務的同時，分別接受施加于左DLPFC的陽極、陰極和偽刺激，實驗結果顯示，相比起陰極刺激和偽刺激，陽極刺激(10 min，1mA)明顯地提高了任務準確率，表明左DLPFC的陽極刺激有助于增強工作記憶[21]。Andrews等的研究進一步發(fā)現(xiàn)，只有在執(zhí)行工作記憶任務的同時，對DLPFC施加陽極tDCS(對照組為休息狀態(tài)施加陽極刺激、執(zhí)行任務時施加偽刺激)，才能提高后續(xù)的工作記憶任務表現(xiàn)[22]。Aron等通過元分析(meta-analysis)考察已有研究進一步發(fā)現(xiàn)，對于健康人，陽極tDCS刺激可以顯著提高工作記憶任務離線時的準確率和反應時間，對于神經(jīng)疾病患者，陽極tDCS可以顯著提高工作記憶任務在線時的準確率[23]。

在有眾多研究證明tDCS對于工作記憶有增強效應的同時，也有部分研究者聚焦于這種作用的原理。Zaehle等研究發(fā)現(xiàn)，在陽極tDCS改善工作記憶表現(xiàn)的同時，腦電theta和alpha波段的能量有所增強，陰極tDCS的情況與此相反，表明tDCS改變工作記憶表現(xiàn)與大腦神經(jīng)節(jié)律受到調(diào)制有關[24]。Carvalho等的研究表明，不同極性tDCS對工作記憶的影響與相關神經(jīng)網(wǎng)絡的初始狀態(tài)有關[25]。

自從Fregni等率先將tDCS應用于健康人工作記憶的研究之后，就不斷有研究將tDCS應用于臨床上帕金森病、腦卒中、阿爾茲海默病患者工作記憶能力的改善，并且取得了一定的成果[26-28]。但是，tDCS作用于工作記憶的原理仍不明確，且無論是健康人還是病患者，現(xiàn)在還沒有相應的最佳刺激模式。

2.2 動作學習

將經(jīng)顱直流電刺激用于動作學習的研究，最早始于2003年Nitsche等人[29]。他們發(fā)現(xiàn)，在初級運動皮層施加陽極刺激，能夠顯著提升動作學習的表現(xiàn)，這被認為在經(jīng)顱直流電刺激影響認知功能方面具有里程碑式的意義[5]。此后，tDCS被大量應用于健康人的認知增強與神經(jīng)疾病患者的運動康復中。

tDCS對于健康人的技巧學習(skill learning)、動作適應(motor adaption)和使用依賴學習(use-dependent learning)等顯示出有效的調(diào)控作用[30]。在技巧學習方面，通常在被試執(zhí)行動作順序任務時，對初級運動皮層(簡稱為M1)施加陽極tDCS刺激，可顯著減少反應時間，提高任務績效[31]。在動作適應方面，施加于M1的tDCS在力場適應(force-field adaption)中，可顯著提升關節(jié)點和肌肉的內(nèi)部協(xié)調(diào)[30]。另外，小腦在動作學習中發(fā)揮著重要作用，研究顯示，tDCS刺激小腦也可影響視場與動作適應任務的完成績效[32]。在使用依賴學習方面，Galea等的研究發(fā)現(xiàn)，在大拇指運動重復訓練任務中，施加于M1處的陽極tDCS可有效提升學習效果[33]。事實上，刺激的施加時機不同，效果也會出現(xiàn)差異。Cabral等發(fā)現(xiàn)，在任務前施加tDCS，可以獲得較好的刺激效果[34]。對于神經(jīng)疾病患者，特別是中風病人，tDCS經(jīng)常被用來調(diào)控運動神經(jīng)可塑性，提高動作學習能力，達到輔助運動能力康復的效果。Kang等對17個研究(均報告有長期學習效果，如6天～24周不等)進行元分析(meta-analysis)，結果顯示對健側施加陽極tDCS，對側施加陰極tDCS，施加的時機為動作訓練之前或者同時，可對慢性中風患者的運動康復起到顯著的輔助作用[35]。

盡管諸多研究證明tDCS可提高動作學習能力，但值得注意的是，由于刺激模式的不同以及個體差異性等影響因素的存在，現(xiàn)有的研究也呈現(xiàn)出了諸多差異甚至互相矛盾[30]。因此，在今后的研究中，探索個體化的最佳刺激模式顯得尤為必要。另外，在tDCS刺激的同時，利用合適的腦成像技術，觀測大腦活動變化，有助于揭示tDCS調(diào)控運動學習的原理機制。

3 tDCS對注意的影響

注意是一種較為復雜的認知功能，包含警覺網(wǎng)絡(alerting network)、導向網(wǎng)絡(orienting network)、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(executive network)等多種成分[36-37]。作為一種重要的認知功能，注意又與記憶學習等聯(lián)系緊密[38-39]，長久以來一直是認知神經(jīng)科學領域的研究熱點。經(jīng)顱直流電刺激經(jīng)常被施加于DLPFC和頂區(qū)等與自上而下調(diào)控(top-down modulation)相關的腦區(qū)，用來研究注意力的生理機制[37,40]。

對于注意的警覺網(wǎng)絡，Coffman等在被試進行目標學習任務之后，通過注意網(wǎng)絡測試任務，研究tDCS對注意的影響，發(fā)現(xiàn)在被試的右前額皮層(right inferior frontal cortex)施加時長30 min、強度2.0 mA的陽極tDCS后，警覺網(wǎng)絡的功能得到明顯增強[39]。對于注意的導向網(wǎng)絡，Stone等在被試完成一個全局/局部復合特征任務的同時,在左后頂區(qū)(left posterior parietal cortex)施加不同極性的tDCS，研究其對全局和局部特征處理以及提示下注意轉(zhuǎn)換的影響，實驗結果顯示，該大腦區(qū)域的tDCS對全局和局部特征處理都沒有影響，但是陽極的tDCS顯著降低了受試者從局部特征處理向全局特征處理轉(zhuǎn)換的能力，而陰極的tDCS對兩種轉(zhuǎn)換能力都有所降低[41]。Lucia等比較了不同腦區(qū)(左DLPFC，左右頂區(qū))的tDCS對不同注意網(wǎng)絡的影響，發(fā)現(xiàn)施加于右頂區(qū)的陽極tDCS可顯著增強導向網(wǎng)絡功能[37]。

對于注意的執(zhí)行控制網(wǎng)絡,Gladwin等在左DLPFC施加陽極tDCS，研究選擇注意對工作記憶的影響，被試需要對記憶目標進行按鍵反應，實驗結果顯示，陽極tDCS在有非目標單詞的情況下縮短了反應時間，表明tDCS對工作記憶的影響可能受選擇注意的影響[42]。在另外一個研究中，Anna等設計實施了工作記憶與情緒相關的注意分散物相結合的實驗，結果顯示施加于左DLPFC的陽極tDCS不能有效地減少憤怒情緒相關注意分散物的干擾，而陰極tDCS可以降低快樂情緒相關的注意分散物的干擾，表明運用tDCS改變左DLPFC的大腦活性不能夠增強自上而下的調(diào)控以及選擇注意的功效[43]。

tDCS作為一種有效的工具，被大量應用于注意力的研究，在注意力的機制闡釋等方面取得了一定的成果。有眾多研究者宣稱，他們的研究成果有可能促進注意力缺陷等功能的康復，但是也存在一定的問題：眾多研究所使用的刺激方式存在多樣性，而且不同研究結果的差異性和關聯(lián)性還沒有被很好地揭示，這些都有待進一步研究。

4 tDCS對感知的影響

感知是大腦對含有外部環(huán)境信息感覺刺激的組織、理解和整合[44]，tDCS常被用于研究不同模式的感知，如視覺、聽覺、軀體感覺等。Antal等最先將tDCS用于視覺感知的研究，他們在被試的枕區(qū)施加陽極和陰極tDCS，在刺激前、進行中、結束以及結束后10 min分別測試被試的視覺對比敏感度，結果顯示：對比敏感度在陰極tDCS刺激中和結束時有所下降，而10 min后又回復到基線水平，表明tDCS可以短暫改變視覺對比敏感度[45]。其后，他們又相繼發(fā)現(xiàn)tDCS可以改變光幻視的閾值，改變視覺誘發(fā)電位的幅值等[28,46]。tDCS還被用來研究更為復雜的視覺感知。Boggio等發(fā)現(xiàn)，在tDCS影響下，不同性別的被試對于不同情緒的面部識別具有顯著差異[48]。Marica等在右枕葉施加陽極tDCS，結果發(fā)現(xiàn)被試對于事物感知和記憶的在線表現(xiàn)得到顯著提升[49]。

在聽覺方面，tDCS經(jīng)常被用于研究聽覺信息的處理。Zaehle等將不同極性的tDCS施加于左顳區(qū)和左顳頂區(qū)，發(fā)現(xiàn)左顳區(qū)的陽極tDCS可以增強聽覺P50的幅值，而左顳頂區(qū)的陰極tDCS可以增強聽覺N1幅值，表明tDCS可以調(diào)節(jié)聽覺皮層的活性，而且不同位置、不同極性的tDCS對聽覺誘發(fā)電位具有不同的調(diào)節(jié)作用[50]。tDCS還可以影響聽覺失匹配負波，如Impey等研究發(fā)現(xiàn)，施加于初級聽覺皮層的陽極tDCS可以增強不同音高聽覺刺激產(chǎn)生的失匹配負波[51]。值得注意的是，tDCS在臨床上對于耳鳴具有一定的抑制效果，因此也被認為是極具潛力的聽覺障礙治療手段[52-53]。另外，tDCS也被廣泛地應用于軀體感覺的研究，其中，刺激的部位有軀體感覺皮層、運動皮層以及小腦等，研究的感覺模式包括觸覺、溫度、壓力等[54],研究結果顯示，tDCS對觸覺分辨、軀體感覺誘發(fā)電位、溫度和壓力的感受閾值都有不同程度的影響[55-57]。

5 tDCS對情緒的影響

到目前為止，tDCS在情緒方面主要應用于面部情緒表情的識別處理以及情緒調(diào)節(jié)等。在面部表情的識別處理方面，Boggio等的研究發(fā)現(xiàn)，對左顳區(qū)施加陽極刺激，同時用陰極刺激右顳區(qū)，女性比男性有更好的面部情緒表情識別表現(xiàn)[58]，Pena-Gomez等的研究結果顯示，陽極的tDCS降低了消極情緒素材的效價評價，另外，性格因素對tDCS的調(diào)控效果有影響[59]。Nitsche等考察了DLPFC的tDCS在施加過程中和施加后，對情緒狀態(tài)和面部情緒表情識別的影響，研究發(fā)現(xiàn)tDCS對主觀情緒狀態(tài)沒有影響，但是積極情緒表情識別在陽極的tDCS下有所改善[60]。此外，還有研究表明，將tDCS施加于小腦和眶額葉皮層等部位，也會影響面部表情的識別和處理[61-62]。在情緒調(diào)節(jié)方面，F(xiàn)eeser等研究發(fā)現(xiàn)，陽極刺激在情緒下調(diào)過程中，得到了更低的情緒喚醒度評價和更低的皮電反應，相反，陽極刺激在情緒上調(diào)過程中得到更高的喚醒度評價以及更高的皮電反應，表明tDCS對情緒調(diào)節(jié)過程中的認知控制具有調(diào)節(jié)作用，這與前面提到的Pena-Gomez等得出的結論類似[59]。

tDCS也被應用于抑郁癥患者情緒認知功能的研究。Colleen等設置雙盲實驗，對64位抑郁癥患者的DLPFC施加2 mA、持續(xù)3周、共15次的tDCS刺激，結果顯示陽極tDCS可顯著提升情緒水平，且注意力和工作記憶也有所提升[63]。但是，也有研究顯示tDCS只對急性期抑郁癥有較好的療效，對難治性抑郁癥則療效甚微[64]，而且現(xiàn)有研究普遍存在樣本數(shù)量有限以及病情構成復雜等問題，使得tDCS對于抑郁癥的療效仍有待驗證[64]。

到目前為止，還沒有證據(jù)顯示tDCS可以直接調(diào)節(jié)情緒或者產(chǎn)生一種情緒，一方面是因為tDCS不能直接有效地作用到情緒相關的大腦深層部位(如杏仁核)[40]，另一方面是因為情緒的產(chǎn)生受多種因素影響，現(xiàn)有的研究也顯示，tDCS對于面部情緒表情的識別就受性別、性格特點等多種因素影響[58-59]。

6 tDCS對決策的影響

tDCS應用于決策的研究大多刺激DLPFC，F(xiàn)ecteau等將tDCS施加于左右DLPFC，研究其對博弈相關風險選擇任務的影響。實驗結果顯示，在陽極刺激右DLPFC、陰極刺激左DLPFC的實驗組里，受試者會更多地傾向于風險低的選擇，表明左右DLPFC在決策行為中的功能具有偏側化特征[65]。Evangelia等在包含有獎勵和威脅的決策任務中，在左右DLPFC施加1.5mA的tDCS，結果顯示右DLPFC的陽極刺激顯著減少了決策中的冒險行為[66]。Mengarelli等研究了陰極tDCS施加于左右DLPFC對于決策喜好度的變化，結果發(fā)現(xiàn)陰極tDCS施加于左DLPFC引起的決策喜好度變化更小[67]。決策作為一種較為高級的認知功能，與其他認知功能關系密切，因此也有研究通過tDCS考察決策與其他認知功能的關系，如Ouellet等研究發(fā)現(xiàn)陽極tDCS施加于眶前區(qū)會產(chǎn)生更有利的決策,同時增強認知沖動控制[68]。另外，也有研究發(fā)現(xiàn)，tDCS對于決策的影響與多種因素相關，如Pripfl等的研究顯示，tDCS對風險決策的影響與所誘發(fā)出的情緒喚醒度有關[69]。

7 總結與展望

tDCS的研究熱潮興起于本世紀初，經(jīng)過10多年的發(fā)展，tDCS已經(jīng)被廣泛地應用于神經(jīng)科學以及神經(jīng)病理學等領域——不僅應用于健康人學習和記憶、注意、感知、情緒和決策等認知功能的研究，還被大量地應用于神經(jīng)疾病(如帕金森病、腦卒中、阿爾茲海默病等)患者認知和運動能力的康復研究，并且取得了一定的成果[1,70]。但是到目前為止，tDCS的研究存在以下幾個問題：第一，tDCS的作用機制還不明確，雖然研究人員已經(jīng)運用多種腦活動成像技術，從神經(jīng)細胞、腦網(wǎng)絡等多個層面對tDCS的生理效應進行了探索和闡釋，但是各生理效應間的關系仍有待進一步梳理和明確。第二，在現(xiàn)有的研究中，無論是應用于健康人還是病患者， tDCS針對特定認知或運動功能的刺激模式差異很大，不同的刺激模式可能產(chǎn)生相同的效果；另外，受大腦初始狀態(tài)(如疲勞)以及個體差異性等因素的影響，相同的刺激模式也有可能產(chǎn)生不同的效果[8,71]，而這些影響因素還缺乏系統(tǒng)的研究，這也對進一步的臨床應用造成了困難；在今后的研究中，發(fā)展個體化的最佳刺激模式已成為眾多研究者的共識[72]。第三，盡管tDCS已經(jīng)被有效地應用于多個領域，但是過去的大部分研究所使用的tDCS技術空間聚焦性差，嚴重影響了有效刺激部位的定位和結果分析，近年來出現(xiàn)的高精度經(jīng)顱直流電刺激(HD-tDCS)能有效地解決這種問題[73]。

總之，tDCS以其在神經(jīng)科學和神經(jīng)病理學領域較為突出的調(diào)控效果，加之其成本低廉、便攜性強、操作簡單、耐受性好等特點，受到越來越多研究者的關注。相信在不久的將來，tDCS作為一種極為有效的神經(jīng)調(diào)控技術，在神經(jīng)科學和神經(jīng)病理學等領域會做出更大的貢獻。

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