N-(2-溴乙基)-鄰苯二甲酰亞胺的合成研究

陳亞萍

(江陰職業(yè)技術(shù)學(xué)院化紡系，江蘇 江陰 214400)

西他沙星化學(xué)名為7 - [(7S)- 7 -氨基- 5 -氮雜螺環(huán)[2.4]G - 5 -基]-8-(1R 1 [6氟化氯，2S)-cis-2-氟環(huán)丙基]-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，是一廣譜喹諾酮類抗菌藥，普遍應(yīng)用于治療嚴(yán)重難治性感染性疾病[1]。與左氧氟沙星比較而言，前者具有很強(qiáng)的抗菌活性，不良反應(yīng)少，其功能主要體現(xiàn)在，與其他喹諾酮類藥物的缺乏是常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，在世界醫(yī)藥行業(yè)，被稱為“超級(jí)”環(huán)丙沙星[2]。

西他沙星合成由原料鄰苯二甲酸酐開(kāi)始，經(jīng)過(guò)多步反應(yīng)得到[3]，其中N -( 2 -溴乙基) - 鄰苯二甲酰亞胺是重要的中間體[4]，它的合成收率和質(zhì)量直接影響到西他沙星的合成。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 實(shí)驗(yàn)材料及儀器

實(shí)驗(yàn)材料：N-(2-羥乙基)-鄰苯二甲酰亞胺為自制，苯、濃硫酸、對(duì)溴甲苯、氫溴酸、溴代苯均為分析純?cè)噭?；氨水、二氯甲烷、THF為化學(xué)純?cè)噭?/p>

實(shí)驗(yàn)儀器：DF-101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，PHS-3C型精密酸度計(jì)，101-1AB型電熱鼓風(fēng)干燥箱，UV-7504型分光光度計(jì)，北分瑞利紅外光譜儀WQF-520，液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀(美國(guó)應(yīng)用生物系統(tǒng)公司)API3200。

1.2 N-(2溴乙基)-鄰苯二甲酰亞胺合成[3]

在三口燒瓶中加入N-(2-羥乙基)-鄰苯二甲酰亞胺6 g加和27 mLHBr，攪拌混合，水浴控制溫度50 ℃，然后慢慢滴加10 ml的濃硫酸，反應(yīng)溫度在72 ℃左右，反應(yīng)液由開(kāi)始的淡黃色到均勻溶液澄清最后變?yōu)橛械S色沉淀物產(chǎn)生的混濁液，結(jié)束反應(yīng)放到冰箱中，過(guò)夜。用30 mL的去離子水洗滌，20 mL的10%氨水分兩次慢慢的中和一下至pH值為7，真空抽濾，并用50 mL 10%氨水洗一次，50 mL去離子水洗兩次，干燥，過(guò)夜，得到針狀白色的晶體，熔點(diǎn)81～83 ℃。

1.3 N-(2溴乙基)-鄰苯二甲酰亞胺檢測(cè)

1.3.1 紅外圖譜分析

取干燥純化產(chǎn)品試樣約1mg于干凈的瑪瑙研缽中，在紅外燈下研磨成細(xì)粉，再加入約150 mg干燥的KBr一起研磨至兩者完全混合均勻，顆粒粒度約為2μ以下。取適量的混合樣品于干凈的壓片模具中，堆積均勻，壓片約30s，制成透明試樣薄片。將試樣薄片放入紅外光譜儀的樣品室中，先測(cè)空白背景，再將樣品置于光路中，測(cè)量樣品紅外光譜圖。

1.3.2 質(zhì)譜分析

溶液配制：將待分析的樣品用乙腈溶解。打開(kāi)儀器，啟動(dòng)質(zhì)譜操作軟件，設(shè)定儀器及實(shí)驗(yàn)條件。

確定母離子，掃描模式：四極桿，電離方式：電噴霧電離，質(zhì)荷比掃描范圍：340～370，極性：positive，時(shí)間：2s，進(jìn)樣：直接進(jìn)樣，調(diào)節(jié)參數(shù)：手動(dòng)調(diào)節(jié)DP，GS1等參數(shù)，觀察TIC，等信號(hào)走行平穩(wěn)后，勾選MAC，10cycles，尋找母離子。

確定子離子，掃描模式：四極桿，電離方式：電噴霧電離，質(zhì)荷比掃描范圍：50～357，極性：positive，時(shí)間：2s，進(jìn)樣：直接進(jìn)樣，觀察TIC，等信號(hào)走行平穩(wěn)后，勾選MAC，10cycles，尋找子離子，手動(dòng)調(diào)節(jié)CE參數(shù)，使子離子的強(qiáng)度占圖譜中基峰強(qiáng)度的三分之一至四分之一，保存質(zhì)譜圖。

2 N-(2溴乙基)-鄰苯二甲酰亞胺合成結(jié)果與討論

2.1 N-(2溴乙基)-鄰苯二甲酰亞胺檢測(cè)結(jié)果

2.1.1 紅外圖譜分析結(jié)果

圖1 N-(2-溴乙基)-鄰苯二甲酰亞胺紅外圖譜

由圖1可以看出在2700～2800 cm-1處有亞甲基的伸縮振動(dòng)吸收峰，在1600～1700 cm-1處有羰基伸縮振動(dòng)吸收峰，在600～800 cm-1處有溴碳鍵的振動(dòng)吸收峰可以判定為所合成目標(biāo)化合物。

2.1.2 質(zhì)譜分析結(jié)果

圖2 N-(2-溴乙基)-鄰苯二甲酰亞胺H-NMR的圖譜

在化學(xué)位移4左右的地方有兩對(duì)氫分別為與溴連接碳上的兩個(gè)氫和相鄰碳上兩個(gè)氫偶合，化學(xué)位移為7.5～7.9的四個(gè)氫為苯環(huán)上四個(gè)氫相互作用，可以判定為所合成目標(biāo)化合物。

2.2 合成影響因素討論

2.2.1 反應(yīng)時(shí)間的影響

考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響，以濃硫酸為脫水劑，選擇HBr與濃硫酸比為27∶10，HBr量約為27 mL，反應(yīng)物N-(2-羥乙基)-鄰苯二甲酰亞胺為6 g，反應(yīng)溫度72℃，結(jié)果如表1。

表1 反應(yīng)時(shí)間與產(chǎn)品收率的關(guān)系表

當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為8～12 h，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，產(chǎn)品收率由68.6%上升為82.5%，收率也增加明顯，但當(dāng)反應(yīng)時(shí)間大于12 h后，收率僅略有增加，所以反應(yīng)時(shí)間以12h左右為宜。

2.2.2 反應(yīng)溫度的影響

為了考察反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響，選擇HBr與濃硫酸比為27∶10，HBr量約為27 mL，反應(yīng)物N-(2-羥乙基)-鄰苯二甲酰亞胺為6g，反應(yīng)時(shí)間為12 h，設(shè)計(jì)出如表2反應(yīng)進(jìn)行研究。

表2 反應(yīng)溫度與產(chǎn)品收率的關(guān)系表

反應(yīng)溫度為在72℃時(shí)收率較高，達(dá)82.5%，反應(yīng)溫度為60℃及65℃時(shí)，反應(yīng)收率較低，反應(yīng)溫度高于72℃時(shí)，隨著溫度的逐漸升高，收率反而降低，因此此反應(yīng)溫度不宜過(guò)高，不然帶來(lái)復(fù)雜副產(chǎn)品且?guī)?lái)安全問(wèn)題，所以反應(yīng)溫度選擇為72℃左右較為合理。

2.2.3 硫酸與氫溴酸用量比例的影響

硫酸為濃硫酸為脫水劑和催化劑，硫酸用量的多少直接影響反應(yīng)效果，將反應(yīng)溫度固定在72℃，反應(yīng)的時(shí)間確定為12 h，HBr量為27 mL，反應(yīng)物N-(2-羥乙基)-鄰苯二甲酰亞胺為6 g，改變氫溴酸和硫酸的配比，設(shè)計(jì)出如表3反應(yīng)進(jìn)行研究。

表3 酸的用量比例與產(chǎn)品收率的關(guān)系表

由表3可以看出，當(dāng)HBr∶H2SO4(mL∶mL)配比為17∶10時(shí)收率為75.7%，與配比為27∶10收率82.6%相比，硫酸量的增加收率反而降低，產(chǎn)品的色澤也較差，主要是反應(yīng)過(guò)程中出現(xiàn)了部分碳化現(xiàn)象，當(dāng)HBr∶H2SO4(mL∶mL)配比為37∶10時(shí),收率為73.1%，這主要是脫水劑硫酸用量不足導(dǎo)致的，所以選擇 HBr與濃硫酸的用量比為27∶10較好。

2.2.4 原料N-(2-羥乙基)-鄰苯二甲酰亞胺用量的影響

反應(yīng)需HBr過(guò)量，當(dāng)HBr量不足時(shí)反應(yīng)不完全收率很低，HBr的量增加的太多，收率增加并不多，為了考察原料用量的影響，固定反應(yīng)時(shí)間12 h、反應(yīng)溫度72℃以及最佳HBr和濃硫酸比27∶10， HBr量為27 mL。設(shè)計(jì)出如表4反應(yīng)進(jìn)行研究。

表4 原料用量與收率的關(guān)系表

由表4中數(shù)據(jù)可以看出當(dāng)反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度以及HBr和濃硫酸比均為最佳時(shí)，當(dāng)原料用量由3 g增加6 g時(shí)HBr的過(guò)量充足，收率穩(wěn)定在較高收率82%以上，隨著原料的用量超過(guò)6 g時(shí)，由于HBr的用量不足，反應(yīng)收率下降明顯，考慮原料成本，以原料加入6 g為宜，即原料N-(2-羥乙基)-鄰苯二甲酰亞胺與HBr的投料比為2∶9。

3 結(jié)論

根據(jù)對(duì)所合成產(chǎn)品的紅外圖譜和質(zhì)譜分析，結(jié)果證明產(chǎn)品為目標(biāo)產(chǎn)物N-(2溴乙基)-鄰苯二甲酰亞胺。

通過(guò)對(duì)N-(2溴乙基)-鄰苯二甲酰亞胺合成結(jié)果分析確定，合成的最佳條件為原料N-(2-羥乙基)-鄰苯二甲酰亞胺與HBr的投料比為2∶9，HBr與濃硫酸的用量比為27∶10，反應(yīng)溫度72℃，反應(yīng)時(shí)間12 h，反應(yīng)收率可達(dá)82%。

參考文獻(xiàn)

[1]周偉澄,周后元.氟喹諾酮類抗菌藥物研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2005,36(5):810-811.

[2]陳超森,曾 卓.哇諾酮類藥物的研究進(jìn)展[J].精細(xì)化工中間體,2005,35(5):1-5.

[3]金衛(wèi)東,周偉澄.西他沙星合成路線圖解[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2005,36(8):515-517.

[4]詹國(guó)青,周多剛,陳樂(lè)文.N-(2-羥乙基)-鄰苯二甲酰亞胺的合成研究[J].浙江化工,2007,38(10):4-5.