康柏西普和曲安奈德行玻璃體腔注射治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的效果對比

趙曉玲　田沫　王海偉

【摘要】 目的：比較在玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普和曲安奈德治療糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）的臨床療效及安全性。方法：選取2014年1月-2017年6月本院收治的DR患者119例，按照入院先后順序分為對照組59例和觀察組60例。對照組給予曲安奈德注射，觀察組給予康柏西普注射。比較兩組治療前后的戴眼鏡后視力、血管內(nèi)皮生長因子水平、視網(wǎng)膜厚度及治療后的生活質(zhì)量及并發(fā)癥。結(jié)果：治療后1、3個月，兩組戴眼鏡后視力均高于治療前，視網(wǎng)膜厚度和血管內(nèi)皮生長因子水平均低于治療前，且觀察組各指標均優(yōu)于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療后3個月，兩組戴眼鏡后視力均高于治療后1個月，視網(wǎng)膜厚度和血管內(nèi)皮生長因子水平均低于治療后1個月，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療后3個月，觀察組活動能力、自理情況、社交與心理評分均高于對照組，前房炎性反應(yīng)、角膜發(fā)炎和眼壓升高的發(fā)生率及總發(fā)生率均低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論：玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普相較于注射曲安奈德可以更有效地改善DR患者的視網(wǎng)膜功能、視力和生活質(zhì)量，且安全性更高，對提高患者生活質(zhì)量有積極的作用，值得臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】 康柏西普； 曲安奈德； 糖尿病視網(wǎng)膜病變； 臨床療效； 安全性

Comparison of the Effect of Intravitreal Injection of Conbercept and Triamcinolone Acetonide on Diabetic Retinopathy/ZHAO Xiaoling，TIAN Mo，WANG Haiwei，et al.//Medical Innovation of China，2018，15（08）：050-054

【Abstract】 Objective：To compare the clinical efficacy and safety of intravitreal injection of Conbercept and Triamcinolone Acetonide in treatment of diabetic retinopathy（DR）.Method：A total of 119 patients with DR in our hospital from January 2014 to June 2017 were selected.According to the order of admission，they were divided into 59 cases of control group and 60 of observation group.The control group was given Triamcinolone Acetonide injection，and observation group was given Conbercept injection.The visual acuity after wearing glasses，vascular endothelial growth factor，retinal thickness before and after treatment，and quality of life and complications after treatment were compared between two groups.Result：After treatment 1 and 3 months，the visual acuity after wearing glasses in two groups were higher than those of before treatment，the vascular endothelial growth factor and retinal thickness were lower than those of before treatment，and all the indexes of observation group were better than those of control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.After treatment 3 months，the visual acuity after wearing glasses in two groups were higher than that of after treatment 1 month，the vascular endothelial growth factor and retinal thickness were lower than those of after treatment 1 month，the differences were statistically significant（P<0.05）.After treatment 3 months，the activity，self-care，social and psychological scores in observation group were higher than those of control group，the total incidence of complications and incidence of anterior chamber inflammation，corneal inflammation and intraocular pressure were lower than those of control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Compared with Triamcinolone Acetonide，intravitreal injection of Conbercept can improve retinal function，vision and quality of life of DR patients more effectively，has higher safety，and has a positive effect on improving the quality of life of patients，which is worthy of clinical promotion.

【Key words】 Conbercept； Triamcinolone Acetonide； Diabetic retinopathy； Clinical efficacy； Safety

First-authors address：Shenzhen Hospital of Southern Medical University，Shenzhen 518101，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.08.012

糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病最常見且嚴重的一種臨床并發(fā)癥，其主要表現(xiàn)為動脈瘤、出血斑點、硬性滲出、靜脈串珠狀等，嚴重者可并發(fā)玻璃體出血甚至失明[1]。目前臨床上的手術(shù)方式主要是激光治療和玻璃體切割術(shù)。然而，手術(shù)方法會導致患者眼部損傷，如出血、傷口愈合不佳、易反復等。另外，術(shù)中反復止血會增加手術(shù)難度和器械的使用頻率，術(shù)后并發(fā)癥較多，而且手術(shù)只適用于玻璃體出血量大或者視網(wǎng)膜脫離等嚴重情況。因此，臨床上目前嘗試非手術(shù)方式對患者進行治療[2]。曲安奈德是一種長效的合成皮質(zhì)類固醇，可以作用于血-眼屏障，減輕抗體組織對損害性刺激產(chǎn)生的反應(yīng)，從而發(fā)揮治療效果；康柏西普是中國自主研發(fā)的新一代融合蛋白，能特異性地結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子，從而抑制血管的過度生成[3]。本研究旨在比較玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普和曲安奈德治療DR的臨床效果和安全性，以指導臨床用藥?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月-2017年6月本院收治的DR患者119例。納入標準：患眼戴眼鏡后視力<0.1；經(jīng)相關(guān)檢查確診為糖尿病視網(wǎng)膜病變；患者知情同意。排除標準：治療期內(nèi)出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，需要行手術(shù)治療者；妊娠期或哺乳期婦女、對藥物過敏或肝腎功能不全者；合并白內(nèi)障、青光眼等其他眼??；眼底曾做過其他手術(shù)治療者。按照入院先后順序分為對照組59例和觀察組60例。該研究已經(jīng)倫理學委員會批準。

1.2 方法 對照組用醋酸曲安奈德注射液（上海通用藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H31021257）0.1 mL行玻璃體腔內(nèi)注射治療，對患者做球結(jié)膜表面麻醉和球后阻滯麻醉，利用開瞼器撐開眼瞼，固定眼球，在距離患者角膜邊緣后4 mm、9點或2點方向處下針，刺入眼球4～6 mm，確認針尖到達玻璃體腔內(nèi)后緩慢注入藥液，注射完成后迅速拔出針頭，常規(guī)棉棒止血。觀察組給予康柏西普眼用注射液（成都康弘生物科技有限公司生產(chǎn)，國藥準字S20130012）0.05 mL進行注射，操作方式與對照組相同。兩組均在注射完成后平躺2 h左右，睡覺時不可側(cè)臥。注射后注意監(jiān)測患者反映，及時測量眼壓；使用抗生素滴眼；向患者提供24 h緊急救助服務(wù)；告知患者注射后會出現(xiàn)視物模糊、有漂浮斑點等癥狀，約1周后消失，消除患者心理壓力。

1.3 觀察指標及判定標準 治療前和治療后1、3個月，分別檢測患者的戴眼鏡后視力、視網(wǎng)膜厚度和血管內(nèi)皮生長因子水平，比較治療后3個月兩組生活質(zhì)量評分及并發(fā)癥情況。（1）戴眼鏡后視力：使用視力表進行檢查；（2）血管內(nèi)皮生長因子水平：取患者5 mL靜脈血，利用酶聯(lián)免疫法檢測；（3）視網(wǎng)膜厚度：利用海德堡視網(wǎng)膜斷層掃描系統(tǒng)Ⅲ代進行檢查；（4）生活質(zhì)量：患者通過填寫低視力者生活質(zhì)量量表進行生活質(zhì)量自評，量表包括活動能力、自理情況、社交與心理4個方面內(nèi)容，生活質(zhì)量越高其得分也越高；（5）并發(fā)癥：主要觀察前房炎性反應(yīng)、角膜發(fā)炎和眼壓升高等。

1.4 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 20.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組治療前后戴眼鏡后視力、視網(wǎng)膜厚度和血管內(nèi)皮生長因子水平比較 治療前，兩組戴眼鏡后視力、視網(wǎng)膜厚度和血管內(nèi)皮生長因子水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后1、3個月，兩組戴眼鏡后視力均高于治療前，視網(wǎng)膜厚度和血管內(nèi)皮生長因子水平均低于治療前，且觀察組各指標均優(yōu)于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療后3個月，兩組戴眼鏡后視力均高于治療后1個月，視網(wǎng)膜厚度和血管內(nèi)皮生長因子水平均低于治療后1個月，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組治療后3個月生活質(zhì)量評分比較 治療后3個月，觀察組活動能力、自理情況、社交與心理評分均高于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

2.4 兩組治療后3個月并發(fā)癥比較 治療后3個月，觀察組前房炎性反應(yīng)、角膜發(fā)炎和眼壓升高的發(fā)生率及總發(fā)生率均低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

糖尿病患者的血糖代謝異?？蓪е麦w內(nèi)多組織和器官受損，其中視網(wǎng)膜是最易受損且最易影響患者生活質(zhì)量的部位之一。有研究指出，我國老年人群DR發(fā)病率達到8%，患者患病后出現(xiàn)視物不清、眼底出血、硬性滲出等[4]。如果疾病得不到有效控制則會引起視網(wǎng)膜細胞凋亡、纖維增生、視網(wǎng)膜脫離而導致不可逆轉(zhuǎn)的失明[5]。臨床上主要采用全視網(wǎng)膜激光治療與玻璃體切割術(shù)進行治療。然而，有研究指出，激光治療術(shù)中出血較多，并且對視網(wǎng)膜表層的新生血管起不到明顯的封閉作用，并且會產(chǎn)生疼痛感；而玻璃體切割術(shù)的操作難度較大，危險性較高，限制了其廣泛使用[6]。因此，臨床上目前用非手術(shù)方式治療DR的研究逐步引起人們的重視。

目前臨床上使用較多的玻璃體腔內(nèi)注射給藥方式不僅能夠克服血-眼屏障，而且能使眼內(nèi)局部藥物濃度保持在一定高度，使藥物長時間直接起效于病變處，有利于提高臨床療效，其中使用最廣泛的藥物是一種長效的合成皮質(zhì)類固醇曲安奈德。眾多研究表明，曲安奈德可以通過減少炎性分子的釋放減輕其對視網(wǎng)膜細胞的通透性的影響，穩(wěn)固血-眼屏障，減輕炎性分子對血-眼屏障破壞從而減少滲出，發(fā)揮抑制炎性反應(yīng)和血管生成作用[7-8]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，減少血管內(nèi)皮生長因子的釋放能夠有效緩解DR的發(fā)展[9-10]。因此抗血管內(nèi)皮生長因子類藥物如康柏西普等逐漸在DR的臨床治療中得到應(yīng)用。韓姬等[11]認為，玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普對患者視網(wǎng)膜功能恢復產(chǎn)生積極影響，有利于促進術(shù)后患者視功能的恢復，并且能夠提高手術(shù)安全性，降低患者并發(fā)癥的發(fā)生率，對提高術(shù)后生活質(zhì)量也有重要價值。

本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組一般資料、戴眼鏡后視力、視網(wǎng)膜厚度和血管內(nèi)皮生長因子水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性；治療后1、3個月，兩組戴眼鏡后視力均高于治療前，視網(wǎng)膜厚度和血管內(nèi)皮生長因子水平均低于治療前，且觀察組各指標均優(yōu)于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)果說明兩組患者治療后視力均得到顯著提升，病情均得到改善，且注射康柏西普的改善幅度均更為明顯。分析原因可能是與康柏西普特殊的分子結(jié)構(gòu)有關(guān)，康柏西普結(jié)構(gòu)是一種利用生物技術(shù)合成的全人源化重組融合蛋白，其氨基酸序列均由人工排列，其獨特的結(jié)構(gòu)使得康柏西普能夠完全穿透視網(wǎng)膜屏障進而阻斷血管內(nèi)皮生長因子A及血管內(nèi)皮生長因子B，因此其與血管內(nèi)皮生長因子受體的結(jié)合力均明顯高于其他同類藥物[12]。眾多研究也表明，康柏西普能夠同時作用于多個靶點，對受體有較強的親和力，藥物作用持久，能特異性地結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子，通過抑制血管內(nèi)皮生長因子信號傳導通路抑制內(nèi)皮細胞的增殖，調(diào)控血漿纖溶酶原的表達，從而抑制新生血管生成，達到治療疾病的目的[13-14]。而相比之下，曲安奈德則是通過抑制炎癥反應(yīng)，改善眼動脈和視網(wǎng)膜中央動脈的血管彈性，抑制新生血管形成，最終延緩DR的病情進展從而起到治療作用[15]。治療后3個月，兩組戴眼鏡后視力均高于治療后1個月，視網(wǎng)膜厚度和血管內(nèi)皮生長因子水平均低于治療后1個月，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。說明隨著治療時間延長，各項指標隨之逐步改善，治療效果也隨之提高。分析其原因可能與曲安奈德相比，康柏西普具有更高親和力、更低解離率、與細胞外基質(zhì)的黏附力更弱等特點，這些特點使其大半衰期較曲安奈德長，藥物作用時間持久。

視力的恢復過程一般比較漫長，在治療過程中容易使患者長期遭受心理壓力、生理病痛和經(jīng)濟負擔進而影響生活質(zhì)量[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后3個月，觀察組活動能力、自理情況、社交與心理評分均高于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），分析其原因可能是曲安奈德只能抑制炎癥釋放，減少炎癥因子對視網(wǎng)膜的破壞，延緩DR的發(fā)展，而康柏西普不但能有效減輕黃斑水腫，阻止視力進一步損害，更重要的是能促進視力的恢復和改善疾病指標，給患者在社交等方面好的體驗，使其對治療方案的信任度更高，對依從性也更強，進一步提升患者生活質(zhì)量，這與朱濤等[17]的研究結(jié)果一致。

在玻璃體腔內(nèi)注射藥物治療DR會產(chǎn)生許多并發(fā)癥，本研究主要表現(xiàn)在前房炎性反應(yīng)、角膜發(fā)炎和眼壓升高等三方面。結(jié)果顯示，治療后3個月，觀察組前房炎性反應(yīng)、角膜發(fā)炎和眼壓升高的發(fā)生率及總發(fā)生率均低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。表明康柏西普在治療DR中比曲安奈德具有更高的安全性，該結(jié)果與李奕萍等[18]、金燕娟等[19]的研究結(jié)果一致。分析其原因可能是曲安奈德作為激素會使眼部房水出口即小梁網(wǎng)變得致密，導致房水流出阻力增加，進而引起眼內(nèi)壓升高，臨床上將其稱為激素性青光眼[20]；同時長期使用激素易使局部微環(huán)境改變，破壞正常菌群，削弱機體抵抗力，包括抑制眼局部抵御外來微生物的能力和組織修復能力。臨床上長期使用激素也會出現(xiàn)視神經(jīng)損傷、視野缺損、后囊膜下白內(nèi)障、繼發(fā)性真菌或病毒感染等情況。

綜上所述，玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普相較于注射曲安奈德可以更有效地改善DR患者的視網(wǎng)膜功能、視力和生活質(zhì)量，且安全性更高，對提高患者生活質(zhì)量有積極的作用，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2017-11-22） （本文編輯：董悅）