散發(fā)性結(jié)腸癌中相關(guān)基因突變的研究進(jìn)展

潘理會(huì)　李育莊　李春輝

【摘要】 結(jié)直腸癌是常見的消化道腫瘤之一，其病因和發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，大部分腸癌都是非遺傳性的“散發(fā)性腸癌”。散發(fā)性結(jié)腸癌是一個(gè)多基因突變累積作用的結(jié)果，主要包括癌基因的激活、抑癌基因的失活及錯(cuò)配修復(fù)基因的缺失。近年來(lái)，從分子水平上研究散發(fā)性結(jié)腸癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后，尋找有效的治療方法，已成為熱點(diǎn)。本文圍繞著散發(fā)性結(jié)腸癌相關(guān)基因突變的最新研究進(jìn)展作一綜述，為更好地研究散發(fā)性結(jié)腸癌提供一定理論依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 散發(fā)性結(jié)腸癌； 相關(guān)基因； 研究進(jìn)展

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.9.093 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2018）09-0183-03

Progress in the Study of Related Gene Mutations in Sporadic Colon Cancer/PAN Lihui，LI Yuzhuang，LI Chunhui.//Chinese and Foreign Medical Research，2018，16（9）：183-185

【Abstract】 Colorectal cancer（CRC） is one of the most common tumor，which has complicated pathogenesis.It is estimated that the vast majority of CRC is non-hereditary “sporadic cancers”.Sporadic colon cancer is the result of a multigene mutation accumulation，mainly include the activation of cancer gene，loss-of-function inactivation of tumor suppressor genes，and the lack of mismatch repair genes.In recent years，the research of the genesis，development and prognosis of sporadic colon cancer on molecular level to find more effective treament has become the hotspot.In this paper，the latest research on the gene mutation of sporadic colon cancer is reviewed to provide a theoretical basis for better understanding of sporadic colon cancer.

【Key words】 Sporadic colorectal cancer； Related gene； Research progress

First-authors address：Chengde Medical University，Chengde 067000，China

結(jié)腸癌是我國(guó)常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，根據(jù)病因?qū)W分類分為遺傳性和散發(fā)性，遺傳性結(jié)腸癌包括家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP）和遺傳性非息肉病性結(jié)腸癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC），發(fā)病率共占全部結(jié)腸癌的15%～20%；散發(fā)性結(jié)腸癌（sporadic colorectal cancer，SCRC）發(fā)病率占80%以上。SCRC不僅發(fā)病率高而且病因復(fù)雜，是目前研究的熱點(diǎn)。SCRC目前發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，其癌變起源于腸黏膜上皮細(xì)胞，從“黏膜上皮異常增生-腺瘤-癌”的序列變化中涉及一系列的基因改變。近年來(lái)，基因突變的檢測(cè)已成為腫瘤診斷和治療研究的一個(gè)重要課題，從分子水平上探討SCRC的基因突變狀態(tài)，可為SCRC發(fā)病機(jī)制的闡明提供理論依據(jù)，為SCRC的早期篩查、防治及預(yù)后評(píng)估提供新的生物學(xué)標(biāo)識(shí)，本文就參與SCRC發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)基因的研究現(xiàn)狀作一綜述。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為腫瘤是一種基因病，是一個(gè)多基因改變的生物學(xué)過程，主要包括癌基因激活、抑癌基因失活及錯(cuò)配修復(fù)基因缺失。

1 癌基因

癌基因與細(xì)胞增殖相關(guān)，突變后轉(zhuǎn)化成具有活性的癌基因，導(dǎo)致基因產(chǎn)物過渡表達(dá)，刺激細(xì)胞過度增殖、生長(zhǎng)，形成腫瘤。

1.1 KRAS基因

KRAS基因定位于染色體12p12.1，是與腫瘤相關(guān)性最高的癌基因，正常情況下參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)，突變后使信號(hào)通路持續(xù)開放，刺激細(xì)胞異常增殖、分化，轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞。KRAS突變多發(fā)生在2號(hào)外顯子的12、13密碼子和3號(hào)外顯子的61密碼子上，以12密碼子最多見，在結(jié)腸癌中突變率為30%～45%[1]。吳偉等[2]研究顯示，SCRC中KRAS突變率為39.7%，其中12密碼子突變率為78.2%，13密碼子突變率為21.8%，且突變率在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組顯著增高，表明KRAS參與了侵襲及轉(zhuǎn)移過程，提示抑制KRAS突變可有效阻止SCRC的發(fā)展進(jìn)程。高楓等[3]研究發(fā)現(xiàn)，SCRC組織中KRAS突變檢出率為43.8%，且女性患者明顯高于男性，提示女性患者可能更容易發(fā)生KRAS突變。Voskuil等[4]研究發(fā)現(xiàn)，SCRC中KRAS突變率明顯高于HNPCC中突變率，說(shuō)明KRAS在散發(fā)性癌的發(fā)病中起著更重要的作用。KRAS突變?cè)赟CRC中有較高表達(dá)率，且與腫瘤的浸潤(rùn)深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，其突變狀態(tài)的檢測(cè)有助于提高SCRC檢出率，以便實(shí)施及早干預(yù)治療。

1.2 BRAF基因

BRAF基因定位于染色體7q34，是KRAS/BRAF/MAPK信號(hào)通路中重要的轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，參與細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化及凋亡等多種生物學(xué)事件，突變后導(dǎo)致信號(hào)通路持續(xù)激活，刺激細(xì)胞無(wú)序的生長(zhǎng)、分化，引發(fā)癌變。目前已發(fā)現(xiàn)BRAF突變類型40余種，涵蓋24個(gè)密碼子，90%以上發(fā)生在15外顯子V600E密碼子上，在結(jié)直腸癌中突變率為4%～15%[5]。Packham等[6]研究發(fā)現(xiàn)，SCRC中BRAF突變率為13.2%，隨著TNM分期增加突變率明顯升高，表明BRAF與SCRC進(jìn)展有相關(guān)性。Domingo等[7]報(bào)道SCRC中BRAF突變率高達(dá)40%，而HNPCC中未檢出1例BRAF突變，提出BRAF可作為篩查SCRC和HNPCC的一種有效檢測(cè)手段。近年研究證實(shí)SCRC發(fā)病除遵循傳統(tǒng)的腺瘤-癌途徑，還存在另一條鋸齒狀成瘤途徑，即“畸形隱窩灶（ACP）-增生性息肉（HP）-鋸齒狀腺瘤（SA）-癌”，BRAF突變是這條途徑的主要調(diào)控因子。Rosenberg等[8]報(bào)道，16例鋸齒狀病變中檢出10例BRAFV600E突變，認(rèn)為BRAF突變與鋸齒狀病變存在著較強(qiáng)的相關(guān)性，可作為SCRC鋸齒狀病變的特異性標(biāo)記物。OBrien等[9]報(bào)道，除SA外，ACP、HP中均存在較高的BRAF突變，表明BRAF突變是結(jié)直腸癌鋸齒狀腺瘤成癌途徑的早期分子事件。以往研究認(rèn)為BRAF和KRAS突變具有互相排斥性，是相互獨(dú)立的遺傳事件，Nagasaka等[10]報(bào)道9%的SCRC存在BRAFV600E突變，31%的SCRC存在KRAS突變，兩者從不在同一腫瘤中出現(xiàn)，表明BRAF不依賴于KRAS而獨(dú)立地參與SCRC的發(fā)展進(jìn)程。BRAF是近年才發(fā)現(xiàn)的一種與腫瘤相關(guān)的基因，它在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中能否發(fā)揮著獨(dú)立作用，能否作為一個(gè)新的診斷標(biāo)記和治療靶點(diǎn)還未確定。

1.3 C-crbB-2基因

C-crbB-2基因是一種細(xì)胞來(lái)源的癌基因，定位于染色體17q21，正常情況下處于非激活狀態(tài)，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化，突變后構(gòu)象發(fā)生改變以致調(diào)控失常，刺激細(xì)胞無(wú)控制地增殖、分化，最終惡性轉(zhuǎn)化。一些研究報(bào)道C-crbB-2最常見的突變類型是20外顯子插入突變A775-G776 ins YVMA，在人類腫瘤中C-crbB-2突變率很低，在結(jié)腸癌中僅為0.6%～5%[11]。Half等[12]研究顯示，SCRC中C-crbB-2突變與分化程度相關(guān)，高分化癌表達(dá)率明顯低于低分化癌。肖秀英等[13]研究發(fā)現(xiàn)，SCRC中C-crbB-2蛋白在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中陽(yáng)性表達(dá)水平明顯高于原發(fā)灶，認(rèn)為C-crbB-2的陽(yáng)性表達(dá)與SCRC的侵襲性生物學(xué)行為相關(guān)，可作為評(píng)估SCRC臨床預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)。檢測(cè)C-crbB-2突變狀況，可為SCRC篩選高危轉(zhuǎn)移人群及評(píng)估預(yù)后狀況提供有效的參考指標(biāo)，指導(dǎo)個(gè)體化治療方案的制定。

2 抑癌基因

抑癌基因又稱抗癌基因，激活后抑制細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)，具有抑癌作用；失活后抑癌作用減弱甚至消除，導(dǎo)致癌變。在腫瘤的形成中抑癌基因的失活比癌基因的激活更為重要。

2.1 結(jié)腸腺瘤樣息肉病基因

結(jié)腸腺瘤樣息肉病基因（APC）定位于染色體5q21，研究認(rèn)為APC的致癌機(jī)制與APC-β-連環(huán)素-T細(xì)胞因子（APC-β-catenin-Tef）通路有關(guān)，β-catenin進(jìn)入核內(nèi)與Tef結(jié)合形成復(fù)合物，啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)與細(xì)胞增殖相關(guān)基因的表達(dá)，突變后導(dǎo)致胞內(nèi)β-catenin降解障礙而大量蓄積，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖癌變。APC突變是結(jié)腸癌從正常黏膜向腺瘤轉(zhuǎn)變中發(fā)生最早的基因，且貫穿于整個(gè)癌變始終，胚系細(xì)胞突變是FAP發(fā)病的分子病理基礎(chǔ)，體細(xì)胞突變是SCRC發(fā)病的主要誘因，這一結(jié)論早已得到研究證實(shí)。APC有21外顯子，第15外顯子5端存在一個(gè)突變密集區(qū)（MCR），被視為突變熱區(qū)，在SCRC中APC基因15外顯子MCR區(qū)體細(xì)胞突變率為35.9%～65.5%[14-15]。唐衛(wèi)中等[15]研究報(bào)道，SCRC中APC基因MCR區(qū)段的突變率為37.5%，突變隨著淋巴結(jié)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而明顯增高，認(rèn)為該區(qū)域是中國(guó)人散發(fā)性大腸癌APC突變的熱區(qū)，與SCRC發(fā)病密切相關(guān)，與國(guó)外報(bào)道[16]相似。研究證實(shí)APC突變形成提前的終止密碼，導(dǎo)致APC蛋白呈“截?cái)唷钡母淖?，是腫瘤的致病因素。張?chǎng)蔚萚17]研究寧夏地區(qū)SCRC中APC第15外顯子特定區(qū)域的突變率為43.1%，其中截短型突變占77%，提出APC是寧夏地區(qū)SCRC的常見病因基因，以截短型突變?yōu)橹?。由此可見，在SCRC患者中檢測(cè)APC突變對(duì)SCRC的早期診斷及干預(yù)治療有重要的參考價(jià)值。

2.2 p53基因

p53基因定位于染色體17p13.1，是細(xì)胞生長(zhǎng)周期中的一個(gè)負(fù)調(diào)節(jié)因子，具有阻止細(xì)胞周期運(yùn)行、抑制細(xì)胞生長(zhǎng)、誘導(dǎo)細(xì)胞程序性凋亡等生物學(xué)功能，突變后失活，負(fù)調(diào)節(jié)功能受到抑制，發(fā)揮癌基因作用，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。p53含有11個(gè)外顯子，突變位點(diǎn)多集中于第5～8外顯子，與人類腫瘤相關(guān)性最高的抑癌基因，關(guān)于p53在結(jié)腸癌中突變率從22%～70%國(guó)內(nèi)外報(bào)道不一[18]。Aizat等[19]對(duì)SCRC中p53基因突變篩查分析，認(rèn)為p53突變是誘發(fā)SCRC的重要基因，可作為評(píng)估SCRC預(yù)后預(yù)測(cè)因子。胡江輝等[20]檢測(cè)散發(fā)性結(jié)腸癌、癌旁及對(duì)應(yīng)正常組織中p53突變的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)癌組織及距癌灶3～9 cm的癌旁組織中p53陽(yáng)性表達(dá)率高于距癌灶≥10 cm的結(jié)腸組織，提出突變型p53參與了SCRC的形成過程。徐艷松等[21]研究顯示，SCRC中p53突變率為35.4%，且所有突變均為體細(xì)胞雜合子突變，未見胚系突變，提出后天因素是誘發(fā)p53突變的主要原因。總之，SCRC中KRAS的突變狀態(tài)的檢測(cè)，有助于提高診斷的準(zhǔn)確性，正確地指導(dǎo)個(gè)體化治療。

2.3 乳腺和卵巢癌易感基因

乳腺和卵巢癌易感基因（BRCA1）定位于染色體17q21，是乳腺癌、卵巢癌的特異性抑癌基因。和其他抑癌基因一樣，在正常情況下對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖起負(fù)調(diào)控作用，抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖，突變后導(dǎo)致細(xì)胞異常分化、過度增殖，惡性轉(zhuǎn)化。BRCA1可發(fā)生多形式多位點(diǎn)的突變，目前公認(rèn)的4個(gè)突變熱點(diǎn)是外顯子2的185缺失AG，外顯子11的1294缺失40、4184缺失4，外顯子20的5382插入C，共占整個(gè)胚系突變的28%[22]。在散發(fā)性乳腺癌和卵巢癌患者中BRCA1突變率高達(dá)50%～100%，而SCRC中報(bào)道少見。楊文杰等[23]檢測(cè)SCRC中BRCA1第2、11、20外顯子的突變中均未檢出Ashkenazi猶太婦女的185delAG、3232A-G、5382insC突變，也未檢測(cè)出其他突變，認(rèn)為此突變可能存在種族或地域差異，對(duì)中國(guó)人SCRC的發(fā)生影響不大。

3 錯(cuò)配修復(fù)基因

錯(cuò)配修復(fù)基因（MMR）既非癌基因，也非抑癌基因，是另一類與腫瘤相關(guān)的基因。MMR是一類與堿基錯(cuò)配反應(yīng)修復(fù)有關(guān)的基因，它不同于癌基因和抑癌基因的對(duì)細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)具有直接作用，而是通過特異地識(shí)別及修復(fù)DNA復(fù)制過程中產(chǎn)生的錯(cuò)誤，降低基因自發(fā)性突變，間接抑制腫瘤的發(fā)生。

hMLH1和hMSH2分別定位于3q21-23和2q21-22，是細(xì)胞內(nèi)DNA堿基錯(cuò)配修復(fù)的兩個(gè)主要功能基因，突變后導(dǎo)致錯(cuò)配修復(fù)功能缺失，不能及時(shí)識(shí)別和修復(fù)突變的基因，導(dǎo)致基因突變率增高，細(xì)胞癌變風(fēng)險(xiǎn)增加。目前發(fā)現(xiàn)9個(gè)與人類腫瘤相關(guān)的MMR，以hMLH1和hMSH2突變頻率最高，共占MMR突變的80%以上。hMLH1有19個(gè)外顯子，hMSH2有16個(gè)外顯子，目前確切的突變熱點(diǎn)未見報(bào)道。陶衛(wèi)平等[24]檢測(cè)SCRC患者外周血中hMLH1 45位點(diǎn)基因多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)hMLH1 45位點(diǎn)C-C基因型頻率明顯高于普通人群，提出該基因突變可能是我國(guó)的SCRC易感基因。報(bào)道SCRC中hMSH2第8外顯子的T/G突變，頻率為6.7%[25-26]。Gu等[27]研究報(bào)道，SCRC中存在DNA錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)的異常，主要表現(xiàn)為hMLH1、hMSH2的低表達(dá)或缺失，使癌變組織修復(fù)功能的受損，促進(jìn)腫瘤形成?？傊琈MR的異常表達(dá)功能缺失引發(fā)一系列癌基因和抑癌基因突變是腫瘤的進(jìn)程中的一個(gè)重要因素。

4 結(jié)語(yǔ)

SCRC的發(fā)生、發(fā)展是多基因協(xié)同作用累積的結(jié)果，其發(fā)病率高、病程迅速，是臨床治療效果最差的惡性腫瘤之一。近年來(lái)，由于基因靶向藥物的興起，使SCRC的治療有了突破性進(jìn)展，所以基因突變狀況的檢測(cè)對(duì)降低患者的漏診率和死亡率，提高生存質(zhì)量具有實(shí)際意義。但在SCRC中一些相關(guān)基因的確切生理功能和致病機(jī)制尚未完全清楚，還需要大樣本、大規(guī)模的深入研究，為SCRC發(fā)病的闡明分子機(jī)制提供新的理論證據(jù)，為挖掘SCRC潛在的分子標(biāo)識(shí)提供新的靶點(diǎn)，給SCRC患者帶來(lái)新的希望。

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（收稿日期：2017-10-20）