補(bǔ)充維生素D對多囊卵巢綜合征影響的Meta分析

武 倩，李 英，張 寧，賀海蓉，李 香，王曉琴

(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 檢驗(yàn)科，陜西 西安 710061；2.陜西省康復(fù)醫(yī)院 檢驗(yàn)科，陜西 西安 710061)

多囊卵巢綜合征(Polycystic ovary syndrome ，PCOS)是導(dǎo)致女性不育的一個(gè)常見致病因素。世界范圍內(nèi)育齡女性的PCOS患病率報(bào)道不一(5%～10%)，這與不同種族、地區(qū)、調(diào)查對象和診斷標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。其中我國的PCOS發(fā)病率約為5.6%[1]。PCOS以月經(jīng)紊亂、多毛、不孕、高雄激素癥等為主要表現(xiàn)，易發(fā)生胰島素抵抗、高胰島素血癥、2型糖尿病(diabetes mellitus,T2DM)(非胰島素依賴型)、高血脂、心血管疾病、代謝綜合征、睡眠窒息、非酒精性脂肪肝、妊娠期糖尿病和妊娠期高血壓等并發(fā)癥。維生素D水平的低下可能會導(dǎo)致不育、排卵障礙、月經(jīng)失調(diào)及高雄激素血癥等。維生素D缺乏與PCOS之間可能存在相關(guān)性[2]。首先，一些研究表明，與對照組的女性相比維生素D缺乏在PCOS女性中更為常見[3]。其次，維生素D缺乏可能是IR、肥胖、代謝綜合征一個(gè)影響因素，所有這些異常通常出現(xiàn)在PCOS患者中且與排卵的功能障礙有關(guān)[2]。本研究通過代謝或內(nèi)分泌參數(shù)預(yù)測補(bǔ)充維生素D與PCOS患者之間的關(guān)系。

1 材料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索和納入指標(biāo) 本研究檢索了考克蘭圖書館 、Embase 和 Pubmed數(shù)據(jù)庫，檢索的時(shí)間范圍從建庫至2016年8月20日。

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)為：①必須是英文文獻(xiàn)；②研究的內(nèi)容血清維生素D濃度和PCOS之間的關(guān)系；③所有入選文獻(xiàn)必須是隨機(jī)對照研究；④所有入選PCOS患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)必須根據(jù)2003年鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)[4]或者根據(jù)1990年的國家兒童健康和人類發(fā)展標(biāo)準(zhǔn)[5]；⑤文中關(guān)于維生素D與多囊卵巢綜合癥的報(bào)告數(shù)據(jù)在實(shí)驗(yàn)組與對照組中完整確切，或可正確推導(dǎo)出相關(guān)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)為：①實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)和定義與所選文章明顯不同；②對于實(shí)驗(yàn)組和對照組或其他重要信息未提供充足數(shù)據(jù)；③重復(fù)文獻(xiàn)；④綜述、信件、動物實(shí)驗(yàn)、病例報(bào)告等。

首先，一位研究者通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩。其次，對初篩文獻(xiàn)的全文進(jìn)行閱讀即二次篩選，最終根據(jù)納入/排除標(biāo)準(zhǔn)來決定文獻(xiàn)是否被納入。對于每篇符合條件的研究而言，需要兩名研究者分別進(jìn)行資格評估和數(shù)據(jù)提取。任何分歧都將進(jìn)行討論解決，并由第三位研究者予以裁定并最終達(dá)成共識。

1.2 數(shù)據(jù)提取 我們需要對最終納入分析的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，其提取內(nèi)容包括：第一作者姓名，出版年限，實(shí)驗(yàn)組及對照組的代謝指標(biāo)、內(nèi)分泌指標(biāo)、性激素指標(biāo)及維生素D血清濃度，實(shí)驗(yàn)組和對照組人數(shù)。

1.3 數(shù)據(jù)分析 本篇Meta分析使用Review Manager(ReMan5.3)軟件。所有原始數(shù)據(jù)被用來計(jì)算加權(quán)均數(shù)差(Weighted mean difference ,WMD)及95%置信區(qū)間(CI)，評估血清維生素D濃度與PCOS的關(guān)系。使用Q檢驗(yàn)判斷是否存在異質(zhì)性，應(yīng)用統(tǒng)計(jì)量I2值評價(jià)異質(zhì)性的大小，如果I2>50%，則表明存在較大的異質(zhì)性。當(dāng)沒有明顯的臨床或統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性存在時(shí)(I2<50%)，選擇使用固定效應(yīng)模型計(jì)算WMD值及95%CI。當(dāng)有較大的異質(zhì)性存在時(shí)，進(jìn)行敏感性分析，若刪除任何一篇文章均不能使異質(zhì)性降低至50%以下，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算WMD值及95%CI。若檢驗(yàn)結(jié)果P<0.05，則認(rèn)為結(jié)果有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)表1～3檢索策略表中所列出的23個(gè)關(guān)鍵詞兩兩組合進(jìn)行檢索，共篩選出592篇文章。其中Pubmed數(shù)據(jù)庫檢索到145篇文獻(xiàn)，Embase數(shù)據(jù)庫檢索到406篇文獻(xiàn)，考克蘭圖書館檢索到41篇文獻(xiàn)。其中重復(fù)173篇文獻(xiàn)。去除重復(fù)文獻(xiàn)后，剩余的419篇文獻(xiàn)中，78篇文獻(xiàn)沒有報(bào)道維生素D和多囊卵巢綜合征之間的聯(lián)系，211篇文獻(xiàn)為綜述及其他研究(例如動物研究)，34篇文獻(xiàn)為病例對照研究，50篇文獻(xiàn)僅研究多囊卵巢綜合征，35篇文章僅研究維生素D，2篇文獻(xiàn)沒有涉及到代謝及內(nèi)分泌參數(shù)。在剔除這些文章之后，最終有9篇文獻(xiàn)符合篩選標(biāo)準(zhǔn)并被納入到Meta分析中，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果(見圖1)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1檢索策略表

編號檢索詞EMBASE匹配記錄1polycysticovarysyndrome169322polycysticovariansyndrome69413polycysticovariandisease80534polycysticovarydisease215215steinleventhalsyndrome7586pcos116667pcod3598vitamind1483159cholecalciferol302610ergocalciferol889911alfacalcidol404112vitamind2170413vitamind3868814alphacalcidol1511525hydroxyvitamind19112161-alphahydroxyvitaminD31151725-hydroxycholecalciferol1224181,25hydroxyvitamind3513191,25hydroxycholecalciferol4522025(OH)D0211,25(OH)D02225ohd229223vitd2292241OR2OR3OR4OR5OR6OR724099258OR9OR10OR11OR12OR13OR14OR15OR16OR17OR18OR19OR22OR231591482624AND25406

表2檢索策略表

編號檢索詞PUBMED匹配記錄1polycysticovarysyndrome137662polycysticovariansyndrome143553polycysticovariandisease141484polycysticovarydisease138795SteinLeventhalsyndrome137946pcos78607pcod2748vitamind685899cholecalciferol2441310ergocalciferol416511alfacalcidol115012vitamind2468913vitamind32898514alphacalcidol11861525hydroxyvitaminD12404161-alphahydroxyvitaminD312911725-hydroxycholecalciferol4064181,25hydroxyvitaminD33748191,25hydroxycholecalciferol27112025(OH)D15593211,25(OH)D125762225OHD113723vitD68618241OR2OR3OR4OR5OR6OR714977258OR9OR10OR11OR12OR13OR14OR15OR16OR17OR18OR19OR20OR21OR22OR23704702624AND25145

表3檢索策略表

編號檢索詞CochraneLibrary匹配記錄1“Polycysticovarysyndrome”O(jiān)R”polycysticovariansyndrome“OR“polycysticovarydisease”O(jiān)R“polycysticovariandisease”O(jiān)R”steinleventhalsyndrome”17542”pcos”O(jiān)R“pcod”128431ORr217804“vitamind”O(jiān)R”cholecalciferol”O(jiān)R”ergocalciferol”O(jiān)R”alfacalcidol”O(jiān)R”vitamind2”67265“vitamind3”O(jiān)R”alphacalcidol”O(jiān)R”25hydroxyvitaminD”O(jiān)R”1-al-phahydroxyvitaminD3”O(jiān)R”25-hydroxycholecalciferol”23076“1,25hydroxyvitaminD3OR”1,25hydroxycholecalciferol”O(jiān)R”25(OH)D”O(jiān)R”1,25(OH)D”O(jiān)R”25OHD”1537

續(xù)表3檢索策略表

編號檢索詞CochraneLibrary匹配記錄7vitD11984or5or6or7685993AND841

2.2 納入研究的描述 在本Meta分析中，9篇隨機(jī)對照試驗(yàn)(n=402)都是研究血清維生素D濃度與PCOS的關(guān)系。這些文獻(xiàn)中伊朗 (n=6)、美國(n=2)及印度(n=1)。其中，實(shí)驗(yàn)組共205例，對照組共197例。納入9篇文獻(xiàn)的基本信息如表4所示。

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果 本研究采用Jadad量表進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，1～2分為低質(zhì)量，3～5分為高質(zhì)量。納入的9篇文獻(xiàn)都介紹隨機(jī)方法、盲法和退出及失訪情況。

表4納入文獻(xiàn)的一般情況

納入研究發(fā)表時(shí)間國家診斷標(biāo)準(zhǔn)檢測方法樣本數(shù)年齡(年)病例組 對照組病例組對照組 干預(yù)隨訪時(shí)間(月)結(jié)果質(zhì)量評價(jià)AsemiZ[6]2015伊朗鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)酶聯(lián)免疫分析262624.9±5.124.3±5.2維生素D50000IU/周2HDL-CLDL-CHO-MA-IRCaVitDFPGInsTCTGQUIC-KI4GargG[7]2015印度鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)發(fā)光法151722.0±4.6122.8±4.56維生素D4000IU/天6HDL-CLDL-CPTHHOMA-IRVitDInsTCTGFPGCa3RahimiArd-abiliH[8]2013伊朗鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)發(fā)光法242626.6±4.7 27±3.7維生素D50000IU/20周2VitDPTHTCTGLDL-CHDL-Chs-CRP4RazaviM[9]2016伊朗鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)酶聯(lián)免疫分析2727無 無 維生素D400IU/天2VitDCaFSHLHhs-CRP4Bonak-daranS[10]2012伊朗鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)放射免疫分析151624.7±3.325.2±7.9骨化三醇0.5μg/天3FPGPTHVitDInsHOMA-IRCa4ArdabiliHR[11]2012伊朗鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)發(fā)光法242626.8±4.727.0±3.7維生素D50000IU/20天2PTHHOMA-IRQUICKIVitDInsFPG4IraniM[12]2015美國鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)發(fā)光法351830.5±129.6±1.7維生素D50000IU/周2HOMA-IRTCTGLDL-CHDL-CFSHLH4Raja-KhanN[13]2014美國1990年的國家兒童健康和人類發(fā)展標(biāo)準(zhǔn)放射免疫分析1315無 無 維生素D12000IU/天3LDL-CHDL-CPTHVitDInsHOMA-IRTCTGhs-CRPQUICKI4ForoozanfardF[14]2015伊朗鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)無2626無 無 維生素D50000IU/周2hs-CRP4

HDL-C， 高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C， 低密度脂蛋白膽固醇； HOMA-IR，胰島素抵抗指數(shù)； Ca，鈣；Vit D，維生素D；PTH，甲狀旁腺素； TC，總膽固醇；TG，甘油三酯；hs-CRP，超敏C反應(yīng)蛋白； FPG， 空腹血糖；Ins，胰島素；QUICKI， 胰島素敏感性檢測指數(shù)。

表5 Meta分析的結(jié)果

結(jié)果研究數(shù)目WMD(95%CI)異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)表偏倚PI2(%)PCa4 0.28(-0.12～0.68)0.001810.228FPG5 1.35(-1.77～4.47)0.6800.43FSH2-0.70(-1.02～-0.38)10無HDL-C5-1.18(-2.65～0.29)0.25260.023HOMA-IR6 0.10(-0.71～0.90)0.0002790.477hs-CRP4-97.28(-323.62-129.07) 0.19370.639Ins5-0.24(-5.84～5.36)0.0003810.277LDL-C5-0.88(-3.47～1.71)0.5600.955LH2-2.70(-6.77～1.38)0.0184無PTH4-7.67(-13.72～-1.63)0.31160.459QUICKI3 0.01(-0.03～0.04)0.0003870.052TC5-8.58(-12.82～-4.35)0.12450.131TG513.03(5.24～20.81)0.09500.941VitD615.12(8.46～21.78)<0.00001920.283

WMD，加權(quán)平均數(shù)差；HDL-C， 高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C， 低密度脂蛋白膽固醇； HOMA-IR，胰島素抵抗指數(shù)； Ca，鈣；Vit D，維生素D；PTH，甲狀旁腺素； TC，總膽固醇；TG，甘油三酯；hs-CRP，超敏C反應(yīng)蛋白； FPG， 空腹血糖；Ins，胰島素；QUICKI， 胰島素敏感性檢測指數(shù)；FSH，卵泡刺激素。

圖2 血清維生素D水平與多囊卵巢綜合征的森林圖

圖3 甘油三酯水平與多囊卵巢綜合征的森林圖

圖5 甲狀旁腺素水平與多囊卵巢綜合征的森林圖

圖6 卵泡刺激素水平與多囊卵巢綜合征的森林圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 Vitamin D和PCOS代謝指標(biāo)。根據(jù)圖2～4和表5 Vitamin D和PCOS代謝指標(biāo)的合并結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)25羥維生素D、鈣、甘油三酯有顯著的異質(zhì)性(25羥維生素D： 25羥維生素D：I2=92%，P<0.000 01；鈣：I2=81%，P=0.17；甘油三酯：I2=50%，P=0.001)，因此這三個(gè)因素采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，其他因素采用固定效應(yīng)模型分析。合并結(jié)果發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D后，25羥維生素D、總膽固醇、甘油三酯的水平有顯著變化(25羥維生素D：WMD=15.12，95%CI=8.46～21.78，P<0.000 01；總膽固醇：WMD =-8.58，5%CI= -12.82～-4.35，P<0.000 1；甘油三酯： WMD =13.03， 95%CI=5.24～20.81，P=0.001)。然而，高密度膽固醇、空腹血糖、鈣、超敏C反應(yīng)蛋白、低密度膽固醇血清水平在兩組之間卻沒有顯著差異。(高密度膽固醇： WMD=-1.18，95%CI=-2.65～0.29，P=0.11；空腹血糖： WMD=1.35，95%CI=-1.77～4.47，P=0.40；鈣：WMD=0.28，95%CI=-0.12～0.68，P=0.17；超敏C反應(yīng)蛋白：WMD=-97.28,95%CI=-323.62～129.07，P=0.40；低密度膽固醇WMD=-0.88,95%CI=-3.47～1.71，P=0.51)。

2.4.2 Vitamin D和PCOS內(nèi)分泌指標(biāo) 根據(jù)圖5和表5 Vitamin D和PCOS內(nèi)分泌指標(biāo)的合并結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)胰島素，HOMA-IR， QUICKI有顯著的異質(zhì)性(胰島素：I2=81%，P=0.93； HOMA-IR：I2=79%，P=0.82； QUICKI：I2=87%，P=0.74；) 因此這三個(gè)因素采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，其他因素采用固定效應(yīng)模型分析。合并結(jié)果發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D后，甲狀旁腺素的水平有顯著變化(甲狀旁腺素： WMD=-7.67，95%CI=-13.72～ -1.63，P=0.01；)然而，HOMA-IR、QUICKI、胰島素血清水平在兩組之間卻沒有顯著差異。(胰島素：WMD=-0.24， 95%CI=-5.84～5.36，P=0.93；HOMA-IR ：WMD=0.10，95%CI=-0.71～ 0.90，P=0.82；QUICKI ：WMD=0.01，95%CI=-0.03～ 0.04，P=0.74)。

2.4.3 Vitamin D和PCOS性激素指標(biāo) 根據(jù)圖6和表5 Vitamin D和PCOS性激素指標(biāo)的合并結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)黃體生成素有顯著的異質(zhì)性(黃體生成素：I2=84%，P<0.005；) 因此這個(gè)因素采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，其他因素采用固定效應(yīng)模型分析。合并結(jié)果發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D后， 卵泡刺激素的水平有顯著變化(卵泡刺激素：WMD=-0.70， 95%CI=-1.02～-0.38，P<0.000 1) 然而， 黃體生成素血清水平在兩組之間卻沒有顯著差異。(黃體生成素：WMD=-2.70， 95%CI=-6.77～1.38，P=0.19)。

3 討論

多囊卵巢綜合征是婦科常見代謝性疾病之一，其生理、病理涉及范圍廣，為多病因共同致病，目前對其發(fā)病機(jī)制研究尚不透徹，普遍認(rèn)為由于患者體內(nèi)內(nèi)分泌紊亂并代謝功能障礙、下丘腦- 垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)功能異常、高胰島素血癥及胰島素抵抗等導(dǎo)致，是女性不孕常見原因之一[15-16]。近年來，關(guān)于維生素D缺乏與多囊卵巢綜合征的關(guān)系受到了越來越多的國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。維生素D不足和缺乏己成為全球性健康問題[17]。在本篇Meta分析中，我們采用嚴(yán)格的篩選標(biāo)準(zhǔn)共收集到9篇外文文獻(xiàn)。通過對納入文獻(xiàn)的全文進(jìn)行閱讀分析之后，我們發(fā)現(xiàn)這些文章雖然具有方法合理、數(shù)據(jù)充分和結(jié)果明確等特點(diǎn)，但其各自的研究結(jié)果存在分歧。因此，建立一種系統(tǒng)的、科學(xué)的評價(jià)方法來對這些原始文獻(xiàn)進(jìn)行分類研究就顯得尤為迫切。而Meta分析是公認(rèn)的最好的二次研究的方法之一。

3.1 Vitamin D and PCOS的代謝指標(biāo) 流行病學(xué)調(diào)查顯示，PCOS患者血清維生素D含量低于正常育齡期婦女[18]。本研究也發(fā)現(xiàn)，PCOS患者普遍存在維生素D缺乏癥。補(bǔ)充維生素D后，實(shí)驗(yàn)組血清維生素D水平顯著提高，實(shí)驗(yàn)組和對照組有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異P<0.000 01。有研究表明，PCOS患者補(bǔ)充維生素D后，血清總膽固醇水平、低密度脂蛋白、血糖、C反應(yīng)蛋白、甘油三酯水平均降低，高密度脂蛋白水平升高[19-25]。代謝綜合征的一個(gè)重要組成部分是高甘油三酯血癥，代謝綜合征患者中常見嚴(yán)重維生素D缺乏。然而本Meta分析中PCOS患者補(bǔ)充維生素D后，實(shí)驗(yàn)組甘油三酯水平高于對照組甘油三酯水平，且兩組之間有顯著性差異(P<0.05)。但我們發(fā)現(xiàn)PCOS患者補(bǔ)充維生素D后，實(shí)驗(yàn)組總膽固醇水平顯著低于對照組總膽固醇水平，且兩組之間有顯著性差異(P<0.05)。其他代謝指標(biāo)卻沒有顯著差異。然而最近一項(xiàng)研究結(jié)果報(bào)道，補(bǔ)充維生素D后，PCOS患者空腹甘油三酯含量及HDL-C含量均有顯著改善[26]。Kotsa等[27]對小樣本PCOS患者研究結(jié)果顯示，補(bǔ)充維生素D治療16周后，PCOS患者較治療前高密度脂蛋白HDL水平明顯升高，而低密度脂蛋白LDL-C和甘油三酯水平無明顯變化。這與我們的結(jié)果不一致。那么補(bǔ)充維生素D是否能夠改善血清血脂水平有待于大量前瞻性研究的進(jìn)一步確定。

3.2 Vitamin D and PCOS的內(nèi)分泌指標(biāo) 流行病學(xué)調(diào)查顯示，胰島素抵抗不僅在2型糖尿病、代謝綜合征等疾病中常見，在PCOS婦女中也較常見[28]。有文獻(xiàn)報(bào)道嚴(yán)重維生素D缺乏與胰島素抵抗相關(guān)，胰島素抵抗越重，BMI指數(shù)越大，25羥維生素缺乏越顯著。隨著25羥維生素D水平與胰島素抵抗之間的關(guān)系闡明，研究者開始探討，PCOS患者中低維生素D水平是否與PCOS患者中常見的胰島素抵抗相關(guān)[25]。有證據(jù)表明，血清甲狀旁腺素濃度增加，會降低胰島素敏感性。原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者糖耐量進(jìn)行性受損和糖尿病的患病率增加[29-31]。但本研究的結(jié)果顯示PCOS患者實(shí)驗(yàn)組與對照組血清維生素D含量與血糖、HOMA-IR、胰島素、QUICKI無顯著性差異。而補(bǔ)充維生素D后，實(shí)驗(yàn)組的血清甲狀旁腺素濃度小于對照組，且P<0.05有顯著性差異。Hahn[18]等對120例PCOS患者研究發(fā)現(xiàn)，血清低25羥維生素D水平與PCOS患者胰島素抵抗顯著相關(guān)，并指出PCOS患者血清25羥維生素D水平可以成為預(yù)測胰島素抵抗的獨(dú)立指標(biāo)。然而，兩者之間是否真實(shí)存在關(guān)系，還待進(jìn)一步的深入研究。

3.3 Vitamin D and PCOS的性激素指標(biāo) 性激素代謝紊亂是PCOS的特點(diǎn)之一。雄激素過多癥是多囊卵巢綜合征的主要癥狀之一，特點(diǎn)是體內(nèi)過度的雄激素水平。據(jù)報(bào)道，大約有75%的PCOS患者有雄激素過多癥，80%以上的患者有過高的游離睪酮水平[32]。PCOS中患者維生素D的缺乏與鈣磷調(diào)節(jié)障礙密切相關(guān)，鈣調(diào)節(jié)失調(diào)可導(dǎo)致PCOS患者的月經(jīng)失調(diào)，卵泡發(fā)育受阻，稀發(fā)排卵，甚至閉經(jīng)和其它生殖障礙。29項(xiàng)試驗(yàn)的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，通過補(bǔ)充維生素D可改善PCOS患者月經(jīng)不調(diào)、無排卵和高雄狀態(tài)等[33]。雖然薈萃分析會有些異質(zhì)性限制，但仍不能完全否定補(bǔ)充維生素D與改善PCOS患者月經(jīng)周期之間的關(guān)系。一些系統(tǒng)性回顧發(fā)現(xiàn)，維生素D水平小于<10ng/mL的研究對象給予補(bǔ)充維生素D治療后，4項(xiàng)研究中3項(xiàng)研究的試驗(yàn)對象月經(jīng)周期發(fā)生了明顯好轉(zhuǎn)[34]。但本研究中，PCOS患者補(bǔ)充維生素D，實(shí)驗(yàn)組與對照組LH無顯著性差異，但是FSH血清水平實(shí)驗(yàn)組高于對照組，且有顯著性差異(P<0.05)。 有報(bào)道，補(bǔ)充維生素D后可以增加血清FSH的敏感性。雖然FSH和LH這兩種促性腺激素主要對募集的竇卵泡起作用[35]，但是數(shù)項(xiàng)研究表明促性腺激素對始基卵泡池的大小也有影響。 FSH可能加快原始卵泡的生長啟動。 老年大鼠單側(cè)卵巢切除術(shù)導(dǎo)致血清FSH水平增加伴隨原始卵泡的丟失增加[36]，然而和年幼雌性大鼠相比，在衰老的大鼠，原始卵泡丟失加速[37]，血清LH和FSH水平也增加[38]。

3.4 研究的優(yōu)勢和局限性 這篇Meta分析的優(yōu)點(diǎn)之一是廣泛的文獻(xiàn)搜索，所有文獻(xiàn)都是高質(zhì)量的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)，相關(guān)研究是從三個(gè)流行數(shù)據(jù)庫使用全面的搜索策略。當(dāng)然本文也有缺點(diǎn)，盡管我們使用了全面的搜索策略，但是難免存在沒有檢索到的文獻(xiàn)。由于文獻(xiàn)篇數(shù)有限，被評估所有代謝和內(nèi)分泌參數(shù)可能存在的發(fā)表偏倚，限制了我們執(zhí)行子群分析和變?nèi)醯牧α糠治?。維生素D的干預(yù)性實(shí)驗(yàn)限制性因素如下：①每個(gè)干預(yù)性研究的維生素D劑量和病人的基礎(chǔ)維生素D水平不同。②季節(jié)和緯度的變化起著至關(guān)重要的作用，因?yàn)樘栕贤饩€B(UVB)輻射是影響皮膚合成維生素D的主要來源之一。③維生素D水平的差異性受BMI和年齡的影響。己有研究報(bào)道年齡、BMI與維生素D水平呈負(fù)相關(guān)性，因此，在外推這些干預(yù)性試驗(yàn)的結(jié)果時(shí)須謹(jǐn)慎。④包括對維生素D缺乏癥定義不同，可能會影響維生素D缺乏癥在PCOS代謝和內(nèi)分泌失調(diào)評估的作用。例如Patra[39]和 Velija-Asimi[40]分別使用30 ng /mL 和20 ng/ mL作為維生素缺乏的分界點(diǎn)。

最后，我們的研究結(jié)果有力地表明，補(bǔ)充維生素D與PCOS有關(guān)。但是，他們之間的時(shí)間順序，仍然有待于大量的前瞻性研究進(jìn)一步確定。

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