原發(fā)性側(cè)索硬化臨床及影像特征分析

刁東衛(wèi)，劉建國(guó)，夏德雨，戚曉昆

(1. 大連醫(yī)科大學(xué) 研究生院，遼寧 大連116044；2. 海軍總醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，北京100048)

原發(fā)性側(cè)索硬化(primary lateral sclerosis，PLS)是一種非常少見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，病因及發(fā)病機(jī)制仍不明確，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元功能障礙。多在中年以后發(fā)病，起病隱襲，進(jìn)展慢，可存活較長(zhǎng)時(shí)間。PLS非常少見(jiàn)，大約占所有運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病患者的1%～4%,國(guó)內(nèi)僅有少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道。本文通過(guò)分析海軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的4例PLS患者臨床資料，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，討論其臨床、影像學(xué)表現(xiàn)及鑒別診斷。

1 臨床資料

病例1：患者男性，69歲，主因“右側(cè)肢體活動(dòng)笨拙5年”入院?；颊?012年無(wú)明顯誘因逐漸出現(xiàn)右下肢笨拙，當(dāng)?shù)卦\斷“腰椎間盤突出”，給予針灸等治療無(wú)好轉(zhuǎn)。2016年7月出現(xiàn)右上肢笨拙，言語(yǔ)不清，右下肢疼痛，并反復(fù)摔倒多次。2016年10月需拐杖輔助行走，蹲起困難。病程中無(wú)飲水嗆咳及吞咽困難，2017年3月就診于海軍總醫(yī)院。既往體健，家族中無(wú)類似疾病史。神經(jīng)系統(tǒng)查體：輕度構(gòu)音障礙，痙攣步態(tài)，四肢肌容量正常，左側(cè)肢體肌力5級(jí)，右側(cè)肢體肌力5-級(jí)，雙下肢肌張力高，右側(cè)更顯著，四肢腱反射亢進(jìn)，雙側(cè)Hoffmann征陽(yáng)性，雙側(cè)Babinski征陽(yáng)性，雙側(cè)踝陣攣陽(yáng)性。輔助檢查：血常規(guī)、血生化、血沉、C-反應(yīng)蛋白、免疫四項(xiàng)正常，甲狀腺功能七項(xiàng)、血清狼瘡組套、風(fēng)濕組套、腫瘤標(biāo)志物均正常，腦脊液壓力、常規(guī)、生化、OB、MBP、IgG合成率均未見(jiàn)異常。肌電圖：四肢運(yùn)動(dòng)感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常，針極肌電圖EMG：運(yùn)動(dòng)單位電壓(μV)第1骨間肌1753↑、右股四頭肌1426↑，時(shí)限均正常，余脊旁肌、胸鎖乳突肌肌電圖均未見(jiàn)異常。頭顱MRI:未見(jiàn)明顯異常。頸椎MRI：C4-5椎間盤輕度膨出，頸髓未見(jiàn)明顯受壓。胸椎MRI：大致正常。入院給予巴氯芬緩解肌張力及丁苯肽、維生素B1、甲鈷胺、輔酶Q10等治療，4個(gè)月后隨訪，患者癥狀無(wú)明顯加重。

病例2：患者男性，48歲，主因雙下肢無(wú)力8個(gè)月入院，2012年3月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙下肢無(wú)力，2012年10月癥狀加重、走路不穩(wěn)，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮脫髓鞘病，給予甲強(qiáng)龍沖擊治療，癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，2012年11月就診于海軍總醫(yī)院。既往體健，無(wú)家族史。查體：下頜反射陽(yáng)性，肌容量正常，雙下肢肌力4+級(jí)，四肢腱反射亢進(jìn)，雙側(cè)Hoffmann征陽(yáng)性，雙側(cè)Babinski征陽(yáng)性，雙側(cè)Chaddock征陽(yáng)性，雙側(cè)踝陣攣陽(yáng)性。血常規(guī)、血生化、血沉、C-反應(yīng)蛋白正常，腫瘤標(biāo)志物、免疫四項(xiàng)未見(jiàn)異常，腦脊液常規(guī)、生化正常，血清及腦脊液OB、MBP、AQP-4抗體均陰性，肌電圖：四肢感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常，胸鎖乳突肌、脊旁肌、左肱二頭肌、左股四頭肌針極肌電圖運(yùn)動(dòng)單位電壓及時(shí)限均未見(jiàn)特征性改變。頭顱MRI：雙側(cè)皮質(zhì)脊髓束走行區(qū)可見(jiàn)對(duì)稱長(zhǎng)T2信號(hào)(圖1)，頸椎MRI未見(jiàn)明顯異常。入院后給予丁苯肽、維生素B1、甲鈷胺、輔酶Q10治療10 d，病情無(wú)明顯變化，出院后繼續(xù)口服上述藥物，2017年5月(5年后)隨訪，患者雙下肢無(wú)力較為緩慢加重，需拄拐杖行走。

A:T2Flair雙側(cè)大腦腳對(duì)稱高信號(hào)；B：雙側(cè)內(nèi)囊后肢對(duì)稱高信號(hào)圖1 病例2頭顱MRIFig 1 Head MRI of case 2

病例3：患者男性，39歲，因“緩慢進(jìn)行性雙下肢無(wú)力6年”入院。患者2009年無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙下肢無(wú)力，右側(cè)重于左側(cè)，尚能行走，2012年走路拖拽，伴飲水嗆咳，言語(yǔ)緩慢。2015年不能獨(dú)立行走，就診于海軍總醫(yī)院。既往體健，家族中無(wú)遺傳病史。查體：言語(yǔ)緩慢，肌容量正常，左下肢肌力4級(jí)，右下肢肌力3級(jí)，雙下肢肌張力增高，四肢腱反射亢進(jìn)，雙側(cè)Hoffmann征陽(yáng)性，雙側(cè)Babinski征、Chaddock征陽(yáng)性。血常規(guī)、血生化、免疫四項(xiàng)、腫瘤標(biāo)志物篩查未見(jiàn)異常，肌電圖：四肢感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常，針極肌電圖(EMG)示運(yùn)動(dòng)單位輕收縮時(shí)限(ms)：左股四頭肌13.7↑(24%)，右股四頭肌正常，電壓(μV)：左股四頭肌1657↑，右股四頭肌1388↑，肛門括約肌肌電圖未見(jiàn)特征性改變。頭顱MRI：橋腦、雙側(cè)大腦腳、內(nèi)囊后肢皮質(zhì)脊髓束走行區(qū)可見(jiàn)對(duì)稱性長(zhǎng)T2信號(hào)，左側(cè)略重于右側(cè)(圖2)。頸胸椎MRI：頸胸段脊髓萎縮變細(xì)。入院給予丁苯肽、維生素B1、甲鈷胺、輔酶Q10治療17 d，病情未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，出院后繼續(xù)口服上述藥物。2年后隨訪，患者不能行走，雙手笨拙。

A：T2Flair雙側(cè)大腦腳對(duì)稱高信號(hào)；B：雙側(cè)內(nèi)囊后肢對(duì)稱高信號(hào)圖2 病例3頭顱MRIFig 2 Head MRI of case 3

病例4：患者女性，64歲，主因面部多汗2年，雙下肢無(wú)力8個(gè)月入院。患者2012年無(wú)明顯誘因出現(xiàn)面部多汗，無(wú)尿便障礙，無(wú)睡眠障礙，未予治療，8個(gè)月前出現(xiàn)雙下肢無(wú)力，不能長(zhǎng)久站立，行走不穩(wěn)，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“多系統(tǒng)萎縮”，建議外院診治，2014年8月就診于海軍總醫(yī)院。既往體健，無(wú)家族史。查體：四肢肌容量正常，雙下肢肌力5-級(jí)，雙下肢肌張力高，四肢腱反射亢進(jìn)，雙側(cè)Hoffmann征陰性，雙側(cè)Babinski征、Chaddock征陽(yáng)性。血常規(guī)、血生化、腫瘤標(biāo)志物、免疫四項(xiàng)未見(jiàn)異常，腦脊液常規(guī)、生化正常。肌電圖：四肢神經(jīng)傳導(dǎo)速度、針極肌電圖未見(jiàn)異常，SSR左右手、左右足潛伏期在正常范圍，肛門括約肌運(yùn)動(dòng)單位電壓時(shí)限未見(jiàn)特征性改變。頭顱MRI正常，頸椎MRI:頸髓稍細(xì)。智力評(píng)定：MMSE:29分，MoCA:29分。給予口服丁苯肽、維生素B1、甲鈷胺、輔酶Q10治療，該患者隨訪3年未發(fā)現(xiàn)明顯自主神經(jīng)、小腦及錐體外系受累的證據(jù)，排除其他診斷，考慮PLS。

2 討 論

運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病(motor neuron disease，MND)是以上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元改變?yōu)樘卣鞯穆赃M(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。臨床可表現(xiàn)為肌無(wú)力、肌萎縮、延髓麻痹、錐體束征。病因與發(fā)病機(jī)制目前仍不明確。Strickland等[1]發(fā)現(xiàn)，MND與從事焊接有很強(qiáng)的相關(guān)性，其它危險(xiǎn)職業(yè)還包括油漆或顏料制作行業(yè)、造船業(yè)、電鍍、乳制品行業(yè)。MND可分為4種類型：肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)、進(jìn)行性脊肌萎縮(progressive muscular atrophy,PMA)、進(jìn)行性延髓麻痹(progressive bulbar palsy,PBP)、原發(fā)性側(cè)索硬化(primary lateral sclerosis,PLS)。其中以PLS預(yù)后最好，但較為少見(jiàn)。PLS是以脊髓、延髓麻痹為特征的上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性，病理表現(xiàn)為皮質(zhì)脊髓束顯著的脫髓鞘改變。1992年P(guān)ringle等[2]提出PLS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：成年隱匿起病的痙攣性麻痹，通常起于下肢，無(wú)家族史，至少3年緩慢進(jìn)展的過(guò)程，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的痙攣性脊髓麻痹、假性球麻痹和MRI顯示大腦中央前回萎縮。隨著更多PLS的病例報(bào)道，有學(xué)者認(rèn)為PLS可以向ALS轉(zhuǎn)化[3]，Wais等[4]對(duì)76名PLS患者進(jìn)了臨床和電生理隨訪研究，發(fā)現(xiàn)60%的患者在發(fā)病8年后有下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元(lower motor neuron,LMN)受累，認(rèn)為PLS應(yīng)該作為ALS的一個(gè)亞型。因此，PLS的診斷標(biāo)準(zhǔn)由最初推薦的3年未累及LMN的時(shí)間窗延長(zhǎng)至4年[5]。至于PLS是否為ALS的亞型還是獨(dú)立的疾病，目前仍存在爭(zhēng)議。根據(jù)目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，雖然二者均有運(yùn)動(dòng)障礙，但與ALS相比，PLS疾病發(fā)展明顯較緩慢、病程長(zhǎng)，且預(yù)后明顯較好，因此我們認(rèn)為PLS與ALS存在顯著差異。

PLS臨床表現(xiàn)多樣，癥狀通常首發(fā)于50～60歲，最常見(jiàn)的臨床癥狀是脊髓痙攣性麻痹，包括肢體強(qiáng)直、反射亢進(jìn)、輕度無(wú)力。病人主訴包括僵硬、笨拙、不協(xié)調(diào)，球部癥狀可以有言語(yǔ)含糊、吞咽困難，1/2～1/3患者有尿頻或尿急，認(rèn)知功能一般不受影響，但也有作者報(bào)道PLS有認(rèn)知功能損害，包括執(zhí)行功能、記憶和語(yǔ)言受損[6]。少數(shù)文章還提及LMN受損，Bruyn等[7]發(fā)現(xiàn)10例PLS患者中有1例出現(xiàn)了第1骨間肌、小指展肌萎縮，感覺(jué)是正常的，沒(méi)有束顫。本文4例患者主要表現(xiàn)為下肢無(wú)力，隨著病情進(jìn)展2例患者出現(xiàn)上肢笨拙，其中第1、第3例患者有輕度假性球麻痹的癥狀。查體均有四肢腱反射亢進(jìn)，雙側(cè)病理征陽(yáng)性。但4例患者均未發(fā)現(xiàn)肌萎縮和認(rèn)知功能障礙。第1例和第3例患者就診時(shí)病程已超過(guò)4年，無(wú)LMN受累的癥狀和體征，但例1肌電圖顯示第1骨間肌、右股四頭肌電壓增高，病例3患者肌電圖示雙側(cè)股四頭肌運(yùn)動(dòng)單位電壓增高、左側(cè)股四頭肌運(yùn)動(dòng)單位時(shí)限增寬，這與文獻(xiàn)報(bào)道的15%PLS有輕度的肌電圖改變一致[8]。例2患者隨訪5年，例4患者隨訪3年均未發(fā)現(xiàn)LMN受累的證據(jù)。4例患者臨床癥狀與體征均提示上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病變，頸髓、胸髓核磁髓內(nèi)未見(jiàn)明顯異常信號(hào)，無(wú)家族史，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查，排除血管性、感染性、腫瘤性、代謝性、炎癥性、遺傳性病變，考慮變性病，診斷原發(fā)性側(cè)索硬化(PLS)。但隨著病程的延長(zhǎng)，這些患者是否會(huì)出現(xiàn)肌萎縮，是否會(huì)轉(zhuǎn)化為ALS，仍需繼續(xù)隨訪。PLS非常罕見(jiàn)，癥狀無(wú)特異性，臨床醫(yī)生如未仔細(xì)詢問(wèn)病史及行細(xì)致的神經(jīng)系統(tǒng)查體，容易導(dǎo)致誤診。第1例患者曾在當(dāng)?shù)乇徽`診為“腰椎間盤突出癥”，腰椎間盤突出癥臨床上以持續(xù)腰背部鈍痛多見(jiàn)，80%以上有下肢放射痛，5%患者有肢體麻木，而因腰椎間盤突出造成癱瘓者十分罕見(jiàn)，該患者無(wú)腰痛及感覺(jué)障礙，下肢肌張力異常增高，不支持該病。第2例患者被誤診為“脫髓鞘病”，但頸椎MRI未見(jiàn)異常，血清及腦脊液免疫學(xué)相關(guān)檢查均陰性，應(yīng)用大劑量激素沖擊治療未見(jiàn)明顯改善，故可排除脫髓鞘病變。第4例患者因有自主神經(jīng)和錐體束的癥狀而被誤診為“多系統(tǒng)萎縮”，但該患者無(wú)尿便及睡眠障礙，頭顱MRI未發(fā)現(xiàn)“殼核裂隙”及橋腦“十字征”等改變，入院后完善肛門、尿道括約肌肌電圖未見(jiàn)特征性改變，目前仍未發(fā)現(xiàn)小腦及錐體外系受累的證據(jù)，應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行隨訪觀察。

目前的研究表明，MND可出現(xiàn)相應(yīng)的顱內(nèi)病變。Thorpe 等[9]研究發(fā)現(xiàn)MND組患者頭顱MRI皮質(zhì)、半卵圓中心、內(nèi)囊和大腦腳的高信號(hào)顯著高于正常對(duì)照組，Kiernan等[10]報(bào)道MND患者頭顱MRI可顯示前額葉的萎縮，大部分位于中央前回，伴有皮層下白質(zhì)變性，認(rèn)為常規(guī)MRI可以作為MND的診斷手段，但尚不足以區(qū)分其亞型。本文兩例患者頭顱MRI發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)脊髓束走行區(qū)對(duì)稱性T2高信號(hào)，符合運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的診斷。由于PLS與早期以上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元(upper motor neuron，UMN)為主的ALS難以鑒別，近些年學(xué)者們熱衷于PLS支持性生物標(biāo)志物的研究，Agosta等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，PLS比ALS患者DTI顯示更嚴(yán)重的皮質(zhì)脊髓束和經(jīng)胼胝體運(yùn)動(dòng)纖維受累。Iwata等[12]研究發(fā)現(xiàn)PLS中FA的減少主要在近皮層的白質(zhì)，提示錐體細(xì)胞變性，其擴(kuò)散特性改變累及顱內(nèi)皮質(zhì)脊髓束的全長(zhǎng)。Kuipers-Upmeijer等[13]報(bào)道因PLS患者病程較長(zhǎng)，最終會(huì)引起錐體束繼發(fā)性脫髓鞘，經(jīng)顱磁刺激檢查皮層誘發(fā)電位引不出，即使出現(xiàn)，CMCT(運(yùn)動(dòng)中心傳導(dǎo)時(shí)間)也明顯延長(zhǎng)，是正常的2～3倍，而ALS患者CMCT是正常的或輕度延長(zhǎng)。這些檢查均有助于早期診斷PLS。PLS患者脊髓MRI正?；蜃兗?xì)，也有文獻(xiàn)報(bào)道胸髓MRI T2WI顯示皮質(zhì)脊髓側(cè)束走行區(qū)高信號(hào)[14]，本文有兩例患者顯示脊髓變細(xì)，但未發(fā)現(xiàn)脊髓皮質(zhì)脊髓束走行區(qū)異常信號(hào)，需繼續(xù)追蹤隨訪。腦脊液檢查正常，也可有蛋白輕度升高。

鑒別診斷：(1)脊髓亞急性聯(lián)合變性：由于維生素B12缺乏而引起中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。主要累及脊髓后索、側(cè)索及周圍神經(jīng)，臨床表現(xiàn)有雙下肢無(wú)力、發(fā)硬、雙手動(dòng)作笨拙、步態(tài)不穩(wěn)、少數(shù)有手套襪套樣感覺(jué)減退，檢查可有雙下肢深感覺(jué)障礙，Romberg征陽(yáng)性，常伴貧血。MRI可見(jiàn)脊髓條形、點(diǎn)片狀長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2異常信號(hào)。PLS僅有錐體束受累表現(xiàn)，無(wú)后索及周圍神經(jīng)受累，可予以鑒別。(2)遺傳性痙攣性截癱(hereditary spastic paraplegia,HSP):該病多在兒童期或青春期發(fā)病，臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性痙攣性截癱，也可有視神經(jīng)萎縮、錐體外系癥狀、共濟(jì)失調(diào)等，兒童期起病可見(jiàn)弓形足，遺傳方式主要為常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳，少數(shù)是X連鎖隱性遺傳。本文報(bào)道的4例患者無(wú)家族史，起病較晚，無(wú)弓形足，可排除該診斷。(3)多發(fā)性硬化：本病多亞急性起病，復(fù)發(fā)緩解病程，首發(fā)癥狀多為視力下降，MRI髓內(nèi)有長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2異常信號(hào)，不超過(guò)3個(gè)椎體節(jié)段。本文報(bào)道患者均慢性起病，查體發(fā)現(xiàn)雙側(cè)上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損表現(xiàn)，脊髓核磁未見(jiàn)異常，可與該病相鑒別。(4)多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy,MSA)：是一組神經(jīng)系統(tǒng)變性病，50～60歲多見(jiàn)，臨床表現(xiàn)為不同程度的自主神經(jīng)功能障礙、對(duì)左旋多巴反應(yīng)不良的帕金森綜合征、小腦性共濟(jì)失調(diào)和錐體束征等癥狀。部分患者出現(xiàn)肌萎縮，后期出現(xiàn)肌張力增高，腱反射亢進(jìn)和病理征。頭顱MRI可見(jiàn)殼核背外側(cè)緣條帶狀弧形高信號(hào)，腦橋“十字征”和小腦中腳高信號(hào)。直立傾斜試驗(yàn)有體位性低血壓，肛門括約肌肌電圖出現(xiàn)失神經(jīng)改變。本文報(bào)道患者臨床癥狀與體征目前未見(jiàn)多系統(tǒng)受累的證據(jù)，暫不支持該病。

PLS的治療目前仍然主要是支持治療，包括康復(fù)鍛煉，應(yīng)用藥物緩解肌張力、假性球麻痹。PLS預(yù)后較ALS好，平均生存時(shí)間超過(guò)10年[15]。本文4例患者目前生命均未受影響，第1例患者經(jīng)給予丁苯肽及巴氯芬治療，蹲起活動(dòng)較前改善，其余患者病情加重均較緩慢。

綜上，對(duì)于臨床表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展的上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的患者，經(jīng)詳細(xì)的病史詢問(wèn)、神經(jīng)系統(tǒng)查體、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查排除其他疾病后應(yīng)高度懷疑PLS，早期診斷，及早治療，可能會(huì)延緩病情發(fā)展。未來(lái)我們需要更深入的了解PLS發(fā)病的病生理機(jī)制，為進(jìn)一步研究該病的防治方法提供指導(dǎo)。

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