伴IgG4陽性漿細胞數(shù)量增多的腦膜Rosai-Dorfman病臨床病理特點分析

陶 娟，尹麗英，孔紀霞，孫 倩，吳 彬，王莉芬

(1. 大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 病理科，遼寧 大連 116027； 2. 大連大學附屬中山醫(yī)院 甲狀腺乳腺外科，遼寧 大連 116001)

Rosai-Dorfman病(RDD)又稱竇組織細胞增生伴巨大淋巴結(jié)病(SHML)，是一種病因不明的少見病。通常累及雙側(cè)頸部淋巴結(jié)，結(jié)外部位好發(fā)于皮膚、軟組織、消化道、骨及腮腺[1]。發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的RDD占7%，發(fā)生于腦膜的Rosai-Dorfman病少見，同時伴有IgG4陽性漿細胞增多的RDD更為罕見，目前僅有5例報道[2-5]。本文將探討腦膜Rosai-Dorfman病臨床病理特點。

1 資料與方法

患者，男，39歲，7天前清晨無明顯誘因突發(fā)意識喪失，表現(xiàn)為呼之不應，雙眼球向上斜視，無四肢抽搐，無小便失禁，無牙關緊閉，癥狀持續(xù)15 min后好轉(zhuǎn)，神志轉(zhuǎn)清，伴頭暈，無惡心嘔吐，無頭痛，無語言不清，無肢體活動不靈，于2016年5月31日急送至大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院急診，顱腦CT示：右額葉低密度灶，左島葉腔隙性梗塞灶。未立即住院，回家后于3 h前再次突發(fā)意識喪失，表現(xiàn)同前，癥狀持續(xù)5 min后好轉(zhuǎn)，神志轉(zhuǎn)清后患者出現(xiàn)劇烈頭痛、頭暈，并劇烈嘔吐，嘔吐后頭痛減輕，2016年5月31日急診以“癥狀性癲癇”收入大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科，體格檢查：神志清楚，語言流利，雙側(cè)瞳孔等大正圓，直徑約3.0mm，均對光反射靈敏。雙眼球各方向活動自如，四肢肌力5級，肌張力適中，雙側(cè)Banbinski征(-)、雙側(cè)Hoffmann征(-)、Chaddock征(-)、Oppenheim征(-)、Gordon征(-)，頸軟、克氏征、布氏征陰性。雙側(cè)指鼻試驗準確，快速輪替動作協(xié)調(diào)，跟膝脛試驗穩(wěn)準。肝生化、電解質(zhì)、腎功、血糖，血凝常規(guī)、血氣、常規(guī)心電圖、血漿D-二聚體、心肌標志物及B型鈉尿肽測定未見異常顱腦MRI增強掃描：右側(cè)額部見異常信號影，呈寬基底與鄰近腦膜相連，鄰近腦實質(zhì)呈受壓推擠狀態(tài)，周圍可見少量腦水腫影，病變范圍14 mm×23 mm×16 mm，可見硬膜尾征，T1WI呈低信號，其內(nèi)混雜高信號，T2WI呈中高信號，其內(nèi)混雜少許低信號，增強掃面呈均勻強化。余雙側(cè)腦實質(zhì)未見異常信號，腦灰白質(zhì)分界清楚，各腦室、腦溝大小、形態(tài)未見異常。中線結(jié)構(gòu)無移位(圖1)。術前影像學及神經(jīng)外科均診斷為腦膜瘤。胸部CT平掃未見明確病征。術前未經(jīng)治療，2016年6月行“右側(cè)額部腦膜瘤切除術”，術中見腫物位于硬腦膜，基地較寬，邊界尚清，局部硬腦膜被腫瘤穿透，與顱骨內(nèi)板粘連緊密，未侵犯腦組織，腫瘤色灰白，質(zhì)韌，血運豐富。送檢組織經(jīng)10%中性福爾馬林固定、取材、脫水、石蠟包埋、切片、HE染色、免疫組織化學染色(Envision兩步法)后光鏡下觀察，鼠抗人單克隆抗體S-100、CD68、CD1、EMA、Vimentin、GFAP、CD21、 IgG4、 IgG及兔抗鼠二抗均購自福建邁新公司。

圖1 MRI示腦膜尾征Fig 1 MRI showed the dural tail sign

2 結(jié) 果

綜合患者臨床及病理信息，診斷為腦膜Rosai-Dorfman病，可能伴有IgG4相關性疾病。術后患者未經(jīng)特殊治療，隨訪至2017年11月18日，狀態(tài)良好。

2.1 大體檢查

腦膜組織5.0 cm×3.5 cm×0.1 cm，灰白色，中央增厚，以硬腦膜為基底，一側(cè)見3.2 cm×3.0 cm×1.6 cm大小隆起型腫物，無包膜，切面灰黃、灰白色，質(zhì)中，與腦膜組織分界不清。

2.2 鏡 檢

低倍鏡下，腦膜局限性增厚，伴有較多淋巴細胞、漿細胞灶性浸潤，腦膜一側(cè)見纖維組織增生背景中較多淋巴細胞、多量漿細胞及組織細胞浸潤，低倍鏡下“明暗相間”(圖2)：致密的淋巴細胞及漿細胞浸潤伴有淋巴濾泡形成“暗”區(qū)，在淋巴細胞、漿細胞形成的“暗區(qū)”中夾雜 “亮”區(qū)，“亮”區(qū)由散在或巢狀分布組織細胞構(gòu)成，組織細胞核卵圓形、核仁明顯，胞漿豐富、嗜酸性或呈泡沫樣，組織細胞胞漿內(nèi)見吞噬的完整的淋巴細胞及漿細胞 (即淋巴細胞伸入現(xiàn)象)(圖3)。未見席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎及嗜酸性粒細胞浸潤。腫瘤組織邊緣呈推擠性生長，壓迫周邊腦組織。周邊腦組織血管周圍見淋巴細胞及組織細胞套袖。

2.3 免疫組化

組織細胞S-100核漿陽性(圖4)，CD68胞漿及胞核陽性(圖5)，CD1α、EMA、Vimentin、GFAP及CD21均陰性，IgG陽性(圖6)，IgG4陽性漿細胞為30個/HPF(圖7)， IgG4陽性/IgG陽性漿細胞為60%。

圖2 低倍鏡下呈明暗相間的特征(×40)Fig 2 light and dark appearance in low magnification(×40)

圖3 淋巴細胞伸入現(xiàn)象(×400)Fig 3 lymphocytes emperipolesis (×400)

圖4 組織細胞免疫組化染色S-100陽性(×400)Fig 4 IHC staining of S-100 is positive in histocytes (×400)

圖5 組織細胞免疫組化染色CD68陽性(×400)Fig 5 IHC staining of CD68 is positive in histocytes (×400)

圖6 漿細胞免疫組化染色IgG陽性(×200) Fig 6 IHC staining of IgG is positive in plasma cells(×200)

圖7 漿細胞免疫組化染色IgG4陽性(×200)Fig 7 IHC staining of IgG4 is positive in plasma cells(×200)

3 討 論

Rosai-Dorfman病(RDD)又稱竇組織細胞增生伴巨大淋巴結(jié)病(SHML)，是一種病因不明的少見病，可能與免疫缺陷、病毒或微生物感染有關[6-9]。通常表現(xiàn)為雙側(cè)頸部淋巴結(jié)無痛性腫大、發(fā)熱、白細胞增多、血沉加快及多克隆性丙種球蛋白血癥，好發(fā)于兒童及年輕人，女性多見[1]。

結(jié)內(nèi)RDD鏡下表現(xiàn)為淋巴竇擴張，淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)部分破壞，淋巴竇內(nèi)充滿淋巴細胞、漿細胞及大量組織細胞，組織細胞吞噬完整的淋巴細胞(即伸入現(xiàn)象)，也可吞噬漿細胞及紅細胞。免疫組化顯示組織細胞S-100胞核及胞漿陽性，CD68胞漿及胞核陽性。約40%結(jié)內(nèi)病變可累及結(jié)外，約1/4的病例僅表現(xiàn)為結(jié)外病變，當結(jié)外是唯一受累部位時，組織病理學表現(xiàn)與結(jié)內(nèi)RDD相似，但纖維化更突出，纖維化內(nèi)可見顯著的血管成分及圍繞或沿著血管分布的漿細胞，淋巴細胞伸入現(xiàn)象不明顯[6]。結(jié)外受累的RDD可能需要包括手術、放療或手術加放療的綜合療法[10]。

IgG4相關性疾病(IgG4-RD)這一術語統(tǒng)一了許多既往限定于某一特定器官的纖維化炎性病變，包括發(fā)生在甲狀腺、涎腺、腦膜、胰腺、膽道、腎臟、肺臟、淋巴結(jié)、主動脈、心包、皮膚等部位的病變，例如Riedel’s甲狀腺炎、Mikulicz’s病、增生性硬腦膜炎、自身免疫性胰腺炎等。其大體上通常形成腫塊，易誤認為惡性病變。病理組織學主要特點為： 致密的淋巴漿細胞浸潤伴有IgG4陽性漿細胞增多；纖維化，至少局灶為席紋狀纖維化； 閉塞性靜脈炎及輕度到中等程度的嗜酸性粒細胞浸潤。部分病人出現(xiàn)次要改變：生發(fā)中心，淋巴濾泡，非閉塞性靜脈炎，閉塞性動脈炎(通常見于肺)[11]。 目前認為輔助性T細胞及調(diào)節(jié)性T細胞造成的炎性細胞因子環(huán)境可能是造成IgG4相關性疾病進行性纖維化及器官損傷的原因，除應用激素及免疫抑制劑外，Khosroshahi A等[12]利用利妥昔單抗消減B細胞數(shù)量，以降低血清IgG4的含量，能夠使臨床及組織學達到快速好轉(zhuǎn)。

連同本例國內(nèi)外文獻報道的伴IgG4陽性漿細胞增多的腦膜RDD病例只有6例，患者年齡為35～65歲，女性多見，2例病史不詳，3例病程中出現(xiàn)頭痛，本例頭痛伴有癲癇發(fā)作，1例頭暈及視物模糊，有文獻報道原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的RDD，由于病變的占位及水腫效應可造成頭痛、癲癇及局灶性神經(jīng)功能缺失癥狀及體征[13-14]。6例均未做血清學IgG4檢測，與本病難以術前正確診斷有關，Tauziede-Espariat A等[2]報道的病例IgG4/IgG>40%，診斷為RDD伴IgG4-RD。Menon MP等[3]報道2例，IgG4均超出腦膜IgG4-RD截斷值(10個/HPF)，但IgG4陽性/IgG陽性漿細胞1例>40%,1例<40%, 作者推測伴IgG4增多的RDD是具有RDD組織學特點的IgG4-RD的亞型。時暢等[4]報道的病例診斷為伴IgG4陽性漿細胞增多的腦膜RDD。本例具有IgG4-RD的1個組織學特征(致密淋巴細胞及漿細胞浸潤)，IgG4陽性/IgG陽性漿細胞為60%(達到2012年IgG4-RD診斷共識要求的40%的標準[11])，IgG4陽性漿細胞為30個/HPF(達到腦膜IgG4-RD的IgG4>10個/HPF的截斷值[11])。Deshpande V[15]認為對于具有1個組織學特點(通常是致密的淋巴漿細胞浸潤，IgG4增多，IgG4陽性/IgG陽性漿細胞升高，尤其是>40%時，需要結(jié)合組織病理表現(xiàn)、臨床及血清學特點診斷是否為IgG4-RD，因此例并未做血清學IgG4檢測，臨床資料未提示IgG4相關性疾病，我們認為診斷腦膜RDD，可能伴IgG4-RD較為恰當。腦膜Rosai-Dorfman病例匯總見表1。

表1 腦膜Rosai-Dorfman病例匯總

目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)皮膚、肺、腮腺、乳房、淋巴結(jié)、鼻腔鼻竇、盲腸、眼眶、闌尾、胸腔等部位的RDD可以伴有IgG4陽性漿細胞增多[16-28]，2012年IgG4-RD的病理共識中也提到IgG4可出現(xiàn)在RDD中[11]。一些學者試著去解釋這種現(xiàn)象背后的本質(zhì)，王秋鵬等[5]研究9例RDD的IgG4、IgG表達情況及組織學特點后，認為Rosai-Dorfman病中一部分病例符合IgG4-RD IgG4陽性漿細胞的診斷標準，并具有IgG4-RD的病理學組織特征，可能為IgG4-RD譜系中的一員。Menon MP等[3]研究發(fā)現(xiàn)70例 RDD中大約40%RDD的IgG4不同程度升高，17.4%的病例IgG4/IgG>40%，因為僅少部分RDD對激素治療有效，作者推測很可能是IgG4陽性的這一部分RDD對激素應答，進而推測IgG4陽性的RDD可能為具有RDD組織學特點的IgG4-RD的亞型。Zhang X等[29]研究結(jié)內(nèi)及結(jié)外共15例RDD的 IgG4、IgG、FOXP3陽性的輔助性T細胞表達情況及組織學特點,認為一部分RDD具有IgG4-RD的特點，表明這兩種疾病有重疊。Liu L等[30]研究結(jié)內(nèi)及結(jié)外共32例RDD的IgG4、IgG、FOXP3陽性的輔助性T細胞表達情況，并與胰腺 IgG4-RD及反應性增生的淋巴結(jié)比較，認為RDD不屬于IgG4-RDD的譜系，RDD之所以出現(xiàn)IgG4陽性漿細胞及IgG4陽性/IgG陽性漿細胞增高，是由于Th2細胞介導的免疫反應。由于現(xiàn)有的研究樣本量偏小，今后需要進一步研究兩者的關系。

本例需要與發(fā)生在腦膜的以下疾病鑒別：(1)富于淋巴漿細胞的腦膜瘤：腦膜瘤的腫瘤細胞大小較一致，核呈卵圓形，染色質(zhì)細膩，有時可見核內(nèi)包涵體，有的核中心透明，多呈合體狀，免疫組化EMA及S-100陽性。(2)炎性肌纖維母細胞瘤：由肌纖維母細胞樣梭形細胞和漿細胞、淋巴細胞、嗜酸性粒細胞等炎細胞構(gòu)成，主要發(fā)生于年輕人的軟組織及內(nèi)臟，可見神經(jīng)節(jié)樣肌纖維母細胞，核空泡狀，核仁明顯，胞質(zhì)豐富嗜酸性，免疫組化Vimentin彌漫強(+)，SMA(+)，約50%病例ALK胞質(zhì)(+)，S-100(-)。(3)朗格漢斯細胞組織細胞增生癥(LCH):核圓形、腎形、分葉，核溝明顯、呈咖啡豆樣；核膜薄，染色質(zhì)細，核仁不明顯；背景中見數(shù)量不等的嗜酸性粒細胞浸潤，免疫組化S-100、CD1α及CD68(+)。(4)孤立性纖維性腫瘤(SFT)：梭形細胞呈短束狀、無定形分布于膠原束間，梭形細胞與膠原間見人工裂隙，可見顯著玻璃樣變及血管外皮瘤樣血管，CD34彌漫強(+)，STAT6(+)，CD99、bcl-2陽性，S-100及EMA(-)。發(fā)生在腦膜的SFT容易復發(fā),可轉(zhuǎn)移至顱外。(5)增生性硬腦膜炎：即發(fā)生于硬腦膜的IgG4相關性疾病。此例在滿足RDD診斷基礎上，滿足IgG4相關性疾病主要特征的一個：致密淋巴漿細胞浸潤、纖維化，局灶呈席紋狀纖維化，腦膜IgG4相關性疾病的陽性漿細胞的截斷值為>10個/HPF，本例為30個，并且IgG4陽性漿細胞/IgG陽性漿細胞為60%，組織學提示可能為IgG4相關性疾病。(6)Erdheim-Chester?。?是一種罕見的非朗格漢斯黃色肉芽腫性組織細胞增生癥。鏡下表現(xiàn)泡沫樣組織細胞彌漫浸潤或片狀分布，伴不同程度的纖維化及不同數(shù)量炎細胞(如淋巴細胞、漿細胞、Touton 多核巨細胞)，無Birbeck顆粒。CD68、溶菌酶及α-抗胰蛋白酶(+)，CD1α(-)，S-100弱(+)或者(-)[31]。

綜上所述，腦膜Rosai-Dorfman病為少見疾病，部分病例伴有IgG4相關性疾病的特點，在臨床工作中表現(xiàn)為腦膜占位呈腦膜尾征及癲癇癥狀的患者，需要檢測血清IgG4水平以除外IgG4相關性疾病。

參考文獻:

[1] Foucar E, Rosai J, Dorfman R.Histiocytosis with massive lymphadenopathy (Rosai-Dorfman disease): review of the entity [J].Semin Diagn Pathol，1990, 7(1):19-73.

[2] Tauziede-Espariat A, Polivka M, Chabriat H, et al. A case report of meningeal Rosai-Dorfman disease associated with IgG4-related disease [J].Clin Neuropathol,2015,34(6):343-349.

[3] Menon MP, Evbuomwan MO, Rosai J, et al. A Subset Of Rosai-Dorfman Disease Cases Exhibit Increased IgG4 Positive Plasma Cells: Another Red Herring or a True Association With IgG4 Related Disease [J].Histopathology，2014,64(3):455-459.

[4] 時暢,關宏偉,張秋萍，等.伴IgG4陽性漿細胞增多的腦膜Rosai- Dorfman 病一例[J].中華病理學雜志,2016,45(11):795-796.

[5] 王秋鵬,甘梅富,翁壽向,等.IgG4在Rosai-Dorfman病組織中的表達及意義[J].中華病理學雜志,2015,44(10):729-733.

[6] Gaitonde S. Multifocal, extranodal sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy: an overview[J]. Arch Pathol Lab Med, 2007,131(7):1117-1121.

[7] Levine PH, Jahan N, Murari M, et al. Detection of human herpesvirus 6 in tissues involved by sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy (Rosai-Dorfman disease)[J].J Infect Dis,1992,166(2):291-295.

[8] Tsang WY, Yip TT, Chan JK. The Rosai-Dorfman disease histiocytes are not infected by Epstein-Barr virus[J]. Histopathology,1994,25(1):88-90.

[9] Mehraein Y, Wagner M, Remberger K, et al. Parvovirus B19 detected in Rosai-Dorfman disease in nodal and extranodal manifestations[J]. J Clin Pathol, 2006,59(12):1320-1326.

[10] Chen H, Sun J, Aftab L,et al. Extranodal Rosai-Dorfman disease involving colon—a case report with review of the literature[J].N Am J Med Sci,2010,3(3):128-131.

[11] Deshpande V, Zen Y, Chan JK,et al.Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease[J].Mod Pathol, 2012,25(9):1181-1192.

[12] Khosroshahi A, Carruthers MN, Deshpande V,et al.Rituximab for the treatment of IgG4-related disease: lessons from 10 consecutive patients[J].Medicine (Baltimore), 2012 ,91(1):57-66.

[13] Adeleye AO, Amir G, Fraifeld S, et al. Diagnosis and management of Rosai-Dorfman disease involving the central nervous system[J]. Neurol Res, 2010, 32(6): 572-578.

[14] 羅正祥,趙鵬來,張巖松,等.原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)Rosai-Dorfman病三例報告并文獻復習[J].中華神經(jīng)外科雜志,2014,30(1):59-62.

[15] Deshpande V. The pathology of IgG4-related disease: critical issues and challenges[J].Semin Diagn Pathol, 2012, 29(4):191-196.

[16] Kuo TT, Chen TC, Lee LY, et al. IgG4-positive plasma cells in cutaneous Rosai-Dorfman disease: an additional immunohistochemical feature and possible relationship to IgG4-related sclerosing disease[J].J Cutan Pathol,2009,36(10):1069-1073.

[17] Roberts SS,Attanoos RL.IgG4+ Rosai-Dorfman disease of the lung[J].Histopathology,2010,56(5):662-664.

[18] De Jong WK, Kluin PM, Groen HM .Overlapping immunoglobulin G4-related disease and Rosai-Dorfman disease mimicking lung cancer[J].Eur Respir Rev,2012,21(126):365-367.

[19] Karim El-Kersh,Rafael L Perez,Juan Guardiola. Pulmonary IgG4+ Rosai-Dorfman disease[J]. BMJ Case Rep,2013,2013.

[20] Chen TD,Lee LY.Rosai-Dorfman disease presenting in the parotid gland with features of IgG4-related sclerosing disease[J].Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 2011,137(7):705-708.

[21] Cha YJ,Yang WI,Park SH,et al.Rosai-Dorfman Disease in the breast with increased IgG4 expressing plasma cells: a case report[J].Korean J Pathol,2012,46(5): 489-493.

[22] Fu L,Liu M,Song Z,et al.18F-fluoro-deoxyglucose positron emission tomography/computed tomography scan findings in Rosai-Dorfman disease with IgG4-positive plasma cell infiltration mimicking breast malignancy: a case report and literature review[J].J Med Case Rep, 2012,6(1):411.

[23] Park BH, Son DH, Kim MH,et al.Rosai-Dorfman Disease: Report of a Case Associated with IgG4-Related Sclerotic Lesions[J].Korean J Pathol, 2012,46(6):583-586.

[24] 呂晶,劉紅剛.IgG4+鼻腔鼻竇結(jié)外Rosai-Dorfman病一例 [J].中華病理學雜志,2013,42(2):126-127.

[25] Wimmer DB1, Ro JY, Lewis A,et al.Extranodal rosai-dorfman disease associated with increased numbers of immunoglobulin g4 plasma cells involving the colon: case report with literature review [J].Arch Pathol Lab Med,2013,137(7):999-1004.

[26] Mudhar HS, Duke R.A case of orbital Rosai-Dorfman disease with IgG4 positive plasma cells [J].Orbit, 2013,32(5):315-317.

[27] Zhao M1, Li C, Zheng J,et al.Extranodal Rosai-Dorfman disease involving appendix and mesenteric nodes with a protracted course: report of a rare case lacking relationship to IgG4-related disease and review of the literature[J].Int J Clin Exp Pathol, 2013,6(11):2569-2577.

[28] Apperley ST, Hyjek EM, Musani R,et al.Intrathoracic Rosai Dorfman Disease with Focal Aggregates of IgG4-bearing Plasma Cells. Case Report and Literature Review[J].Ann Am Thorac Soc,2016,13(5):666-670.

[29] Zhang X, Hyjek E, Vardiman J,et al.A Subset of Rosai-Dorfman Disease Exhibits Features of IgG4-Related Disease[J].Am J Clin Pathol, 2013,139(5):622-632.

[30] Liu L, Perry AM, Cao W,et al.Relationship between Rosai-Dorfman disease and IgG4-related disease: study of 32 cases[J].Am J Clin Pathol,2013,140(3):395-402.

[31] 魯濤,曹欣欣,羅玉鳳,等.Erdheim-Chester病的臨床病理特征 [J].中華病理學雜志,2014,43(12):809-813.