60例嗜鉻細(xì)胞瘤患者心血管損害臨床表現(xiàn)特征分析

邸玉青，高洪波，馬淋淋，劉海春，張曉勇，張長(zhǎng)群，邵玉軍

(中國(guó)核工業(yè)北京四○一醫(yī)院 1. 心血管內(nèi)科；2. 核素診療中心，北京 102413)

嗜鉻細(xì)胞瘤(pheochromocytoma，PCC)來源于腎上腺髓質(zhì)，交感神經(jīng)節(jié)或體內(nèi)其他部位的嗜鉻組織，胚胎學(xué)上均起源于外胚層的神經(jīng)嵴細(xì)胞[1-2]。PCC是一種少見的內(nèi)分泌疾病，國(guó)內(nèi)尚缺乏PCC發(fā)病率或患病率的數(shù)據(jù)。國(guó)外報(bào)道在普通高血壓門診中嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤(pheochromocytoma and paraganglioma, PPGL)的患病率為0.2%～0.6%。PCC在兒童高血壓患者中患病率為1.7%，在腎上腺意外瘤中約占5%[3]。PCC于1886年被Felix Frgkel首次報(bào)道，其主要臨床特點(diǎn)為可分泌大量?jī)翰璺影穂4-5]。有數(shù)據(jù)顯示，PCC引起的繼發(fā)性高血壓占高血壓患者的0.6%～1%[6]。PCC具有較強(qiáng)的內(nèi)分泌功能，其分泌物質(zhì)可通過腎上腺素受體發(fā)揮一定的作用進(jìn)而導(dǎo)致患者出現(xiàn)持續(xù)性高血壓及高血糖等現(xiàn)象，隨著病情的發(fā)展，對(duì)患者的心、腦、腎等可造成一定的損害，嚴(yán)重者可危及患者生命安全。且相關(guān)臨床資料顯示，因PCC患者?？蓪?dǎo)致心、腦及腎的損害，進(jìn)而常以心、腦及腎臟系統(tǒng)等相關(guān)臨床癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，可導(dǎo)致臨床上出現(xiàn)誤診情況，故及時(shí)判斷患者臨床癥狀并及早明確診斷是改善PCC患者的關(guān)鍵措施。本文通過回顧性分析60例PCC患者的臨床資料，旨在探討PCC患者的心血管損害臨床表現(xiàn)特征，為臨床治療PCC進(jìn)一步提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年4月至2016年12月中國(guó)核工業(yè)北京四○一醫(yī)院核素診療中心收治的60例行131I-MIBG治療的PCC患者作為研究對(duì)象，其中男34例，女26例，年齡15～75歲，平均(47.68±10.20)歲，病程2個(gè)月～18年，平均病程(8.64±2.54)年。其中惡性PCC患者49例，良性PCC患者11例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者均符合臨床上PCC診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)均經(jīng)臨床實(shí)驗(yàn)室檢查、影像檢查或病理學(xué)檢查確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在嚴(yán)重的原發(fā)性肝腎功能障礙及其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；(2)除PCC外存在其他惡性腫瘤者；(3)臨床資料不完整者。

1.2 研究方法

觀察患者的一般臨床基線資料，PCC的部位、性質(zhì)和治療情況，以及所有患者頭痛、心悸、多汗、血壓和胸悶、胸痛等臨床表現(xiàn)，血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、血脂、24 h尿兒茶酚胺(catecholamine CA)和心肌酶譜等臨床指標(biāo)水平和心電圖檢查結(jié)果，并比較不同臨床表現(xiàn)、臨床指標(biāo)水平和檢查結(jié)果中患者所占比例情況。

PCC的定位診斷采用超聲、CT和/或MRI及PET/CT，定性采用病理診斷和或131I-MIBG SPECT全身顯像。所有患者在檢測(cè)當(dāng)日清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血液，通過全自動(dòng)血常規(guī)檢測(cè)儀檢測(cè)血常規(guī)，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肝腎功能、血糖、血脂、電解質(zhì)和心肌酶譜水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)24 h尿兒茶酚胺水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究為描述性研究，計(jì)數(shù)資料通過率/構(gòu)成比進(jìn)行描述。

2 結(jié) 果

2.1 PCC患者發(fā)病部位及性質(zhì)

60例PCC中位于左右側(cè)腎上腺分別為26和32例，位于雙側(cè)腎上腺2例。52例患者行手術(shù)切除治療，術(shù)后病理學(xué)檢查示PCC。46例患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，定義為惡性PCC。6例患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，未出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，仍定義為良性PCC。8例患者因腫瘤與周圍組織、器官及血管關(guān)系密切，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，未行手術(shù)治療，通過影像學(xué)檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查臨床診斷PCC。其中3例患者同期檢查發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，為惡性PCC。5例患者未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，為良性PCC。

2.2 PCC患者一般臨床資料及首發(fā)臨床癥狀情況

60例PCC患者中男性發(fā)病率高于女性。51例(85.00%)有高血壓表現(xiàn)。27例(45.00%)有頭痛、心悸、多汗三聯(lián)征表現(xiàn)。13例(18.33%)患者診斷兒茶酚胺類心肌病。5例(8.33%)患者曾經(jīng)出現(xiàn)腦血管意外。3例(5.00%)患者出現(xiàn)PCC危象。見表1。

2.3 PCC患者不同臨床指標(biāo)檢查結(jié)果

PCC患者出現(xiàn)甘油三酯升高和尿酸升高的比例較高，在心電圖檢查中，竇性心動(dòng)過速和左室高電壓較為常見。見表2。

表1 60例PCC患者一般臨床資料及首發(fā)臨床癥狀情況

Tab 1 Clinical data and first clinical symptoms in the 60 PCC patients

一般資料和首發(fā)癥狀例數(shù)(n)所占比例(%)性別 男3456．67 女2643．33首發(fā)癥狀 頭痛3761．67 心悸4168．33 多汗3660．00 頭痛、心悸和多汗均存在2745．00 頭暈2541．67 惡心嘔吐1423．33 胸痛35．00 胸悶1626．67 未見任何癥狀915．00高血壓 陣發(fā)性高血壓1830．00 持續(xù)性高血壓3355．00低血壓23．33冠心病35．00急性左心衰23．33兒茶酚胺心肌病1318．33腦血管意外58．33PCC危象35．00

表2 60例PCC患者不同臨床指標(biāo)檢查結(jié)果

3 討 論

PCC是來源于腎上腺髓質(zhì)和腎上腺外嗜鉻組織的腫瘤，后者也稱腎上腺外PCC或副神經(jīng)節(jié)瘤(paraganglioma, PGL)[7]。臨床表現(xiàn)錯(cuò)綜復(fù)雜，多數(shù)患者表現(xiàn)為難治性高血壓，并可導(dǎo)致心、腦、腎血管系統(tǒng)的嚴(yán)重并發(fā)癥，其診斷和治療對(duì)臨床醫(yī)生都是嚴(yán)峻的考驗(yàn)。PCC患者的臨床癥狀表現(xiàn)主要因其分泌的兒茶酚胺所致，隨著其兒茶酚胺分泌量、分泌方式以及不同患者對(duì)兒茶酚胺敏感性的不同可表現(xiàn)出不同臨床癥狀，但頭痛、心悸及多汗的三聯(lián)征及持續(xù)性高血壓為PCC患者的典型臨床表現(xiàn)。

PCC作為一種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，分良性和惡性，發(fā)病機(jī)制尚不清楚[8]。PCC中惡性占5%～26.0%[9]，PGL中惡性占29.0%～40.0%[10]。惡性PCC是指在沒有嗜鉻組織的區(qū)域出現(xiàn)嗜鉻細(xì)胞(轉(zhuǎn)移灶)，如淋巴結(jié)、肝、肺及骨等。有研究結(jié)果顯示，絕大多數(shù)PCC均為良性病變，少數(shù)為惡性[11]。本研究60例PCC中，惡性PCC 49例，良性PCC 11例。來本院行131I-MIBG治療的惡性PCC占大多數(shù)，少數(shù)為良性PCC，因腫瘤與周圍組織、器官及血管關(guān)系密切，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，無法行手術(shù)切除，采用131I-MIBG治療控制病情。因此本組患者惡性PCC居多，與既往研究有差異。

PCC的主要臨床表現(xiàn)為高CA分泌所致的高血壓及其并發(fā)癥，由于腫瘤持續(xù)性或陣發(fā)性分泌釋放不同比例的腎上腺素(E)和去甲腎上腺素(NE)，故患者的臨床表現(xiàn)不同[12]。可表現(xiàn)為陣發(fā)性、持續(xù)性或在持續(xù)性高血壓的基礎(chǔ)上陣發(fā)性加重：陣發(fā)性高血壓為25%～40%；持續(xù)性高血壓約占50%，其中半數(shù)患者有陣發(fā)性加重；約70%的患者合并體位性低血壓；另有少數(shù)患者血壓正常。由于腎上腺素能受體廣泛分布于全身多種組織和細(xì)胞，故患者除高血壓外，還有其他的特征性臨床表現(xiàn)，如頭痛、心悸、多汗是PCC高血壓發(fā)作時(shí)最常見的三聯(lián)征，對(duì)診斷具有重要意義[1-2]。隨著病情的進(jìn)展，可并發(fā)心、腦、腎等多器官系統(tǒng)的損害，其中心臟是PCC患者最為常見也最為嚴(yán)重的并發(fā)癥，主要以心力衰竭、心肌梗死、心律失常及心肌病等為其主要臨床表現(xiàn)，而心肌酶譜的升高即可表明機(jī)體心臟存在一定的損害[13-15]。

本組60例PCC患者中，頭痛者61.67%，心悸者68.33%，多汗者60.00%，出現(xiàn)三聯(lián)征者所占比例為45.00%，而有51例患者出現(xiàn)高血壓，其中持續(xù)性高血壓患者占55.00%，陣發(fā)性高血壓患者占30.00%(18/30)，符合以往研究結(jié)果[16]。有文獻(xiàn)表明，高血壓是PCC患者最為主要的臨床表現(xiàn)[2]，本研究結(jié)果符合以往研究。PCC患者的高血壓現(xiàn)象，被認(rèn)為是PCC可長(zhǎng)時(shí)間分泌兒茶酚胺，而隨著兒茶酚胺的長(zhǎng)時(shí)間分泌可促使其持續(xù)進(jìn)入機(jī)體的循環(huán)系統(tǒng)從而導(dǎo)致血壓的上升，并常表現(xiàn)為陣發(fā)性加劇。但因PCC所致高血壓在高血壓患者中所占比例極低，故當(dāng)患者出現(xiàn)血壓上升時(shí)可被誤診為原發(fā)性高血壓從而延誤PCC的治療。

高CA血癥引起的心臟損害稱為CA心臟病。尸檢發(fā)現(xiàn)58.0%的PCC患者存在CA 心肌病，其病理改變除了因長(zhǎng)期嚴(yán)重高血壓造成的心室肥厚外，高CA血癥還可導(dǎo)致心肌損傷、心肌纖維化、心肌缺血和心律失常等[1]。CA心肌病導(dǎo)致的心律失常、心力衰竭及心肌梗死是PCC患者手術(shù)前的最常見死因。本組60例PCC中有16例(26.67%)患者心肌酶譜檢查示升高，類似于以往研究報(bào)道[15]。13例(18.33%)患者考慮為CA心肌病。

另有文獻(xiàn)證實(shí)PCC患者常伴有心律失常，且竇性心動(dòng)過速最為常見[17]，但本組60例PCC患者中僅25例(41.67%)患者存在竇性心動(dòng)過速。丁莉等[17]研究顯示，約有28.21%(22/78)的PCC患者會(huì)出現(xiàn)竇性心動(dòng)過速。本研究心動(dòng)過速發(fā)生率比文獻(xiàn)報(bào)道略高。除此之外，PCC分泌的兒茶酚胺對(duì)交感神經(jīng)存在一定的激活作用，且可促進(jìn)迷走神經(jīng)的興奮，從而引發(fā)心動(dòng)過緩現(xiàn)象發(fā)生，本組有3.33%(2/60)的患者出現(xiàn)竇性心動(dòng)過緩，符合上述理論。另外，文獻(xiàn)報(bào)道，PCC危象發(fā)生率約為10%，臨床表現(xiàn)可為嚴(yán)重高血壓或高、低血壓反復(fù)交替發(fā)作，出現(xiàn)心、腦、腎等多器官系統(tǒng)功能障礙[18]。本研究PCC危象發(fā)生率為5.0%(3/60)，經(jīng)過補(bǔ)液、擴(kuò)容，使用α受體阻滯劑降血壓，β受體阻滯劑治療后好轉(zhuǎn)。由此可見，PCC患者?？蓪?dǎo)致多種心血管疾病表現(xiàn)，并因其臨床癥狀多樣極易導(dǎo)致誤診情況出現(xiàn)，從而延誤治療。

心臟損害為PCC患者最為常見的并發(fā)癥，且合并高血壓及心律失常為PCC患者最為典型的臨床癥狀。高血壓是導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)改變、心臟功能減低的主要危險(xiǎn)因素，對(duì)于高血壓是否為心臟損害的獨(dú)立影響因素，尚未得到確切結(jié)論，故臨床上對(duì)于伴有高血壓的心臟損害的患者應(yīng)進(jìn)行全方面檢查和多學(xué)科會(huì)診，以降低誤診率而提高PCC患者的治療效果。但本組研究所選樣本含量過小及研究時(shí)間過短，對(duì)于PCC是否還存在其他較為嚴(yán)重的并發(fā)癥尚未完全明確，待日后加大樣本含量和延長(zhǎng)研究時(shí)間進(jìn)一步深入研究。

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