木丹顆粒聯(lián)合ARB類藥物對2型糖尿病腎病患者腎臟血流動力學(xué)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)影響

陳 誠，沙雯君，朱近悅，張翠平，雷 濤

(上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院，上海 200062)

糖尿病腎病(DN)是2型糖尿病的常見并發(fā)癥，發(fā)病率為20%～40%。DN患者罹患心血管疾病和其他嚴(yán)重疾病的風(fēng)險顯著增加，從而導(dǎo)致患者頻繁住院，增加醫(yī)療費用支出。有研究認(rèn)為，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活以及伴隨的腎臟血流動力學(xué)異常在DN的發(fā)病中起著至關(guān)重要的作用，來自RAAS的持續(xù)刺激不但可以引起腎小球毛細(xì)血管壓力的增加，而且還可以增強氧化應(yīng)激，刺激炎癥通路，并產(chǎn)生纖維化級聯(lián)反應(yīng)，早期病理檢查就可出現(xiàn)腎小球肥大[1]。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物是繼血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑( ACEI)后又一類通過競爭性抑制血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)與血管緊張素受體1(AT1)結(jié)合，從而阻斷RAAS，改善DN腎損傷的一種重要藥物，其效果持久，不良反應(yīng)少，有利于提高患者的治療依從性，但是部分DN患者的腎損傷依然不能得到很好的控制，有很大一部分還會發(fā)展為腎衰竭[2]，所以仍然需要探索更加有效的治療方法。中藥木丹顆粒具有益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)的作用，可以改善DN患者腎功能，顯著減少尿白蛋白[3]。故筆者觀察了木丹顆粒與ARB類藥物聯(lián)合應(yīng)用對2型糖尿病腎病患者腎功能、腎臟血流動力學(xué)及RAAS的影響，旨在尋找更有效的治療方法。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2016年1—12月我院收治的86例2型糖尿病腎病患者為研究對象，年齡44～73歲， 2型糖尿病診斷符合《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[4]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：即空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，OGTT或餐后2 h血糖(2hPG)≥11.1 mmol/L。DN Ⅲ期根據(jù)Mogensen分期診斷標(biāo)準(zhǔn)確定，尿蛋白排泄率(UAER)持續(xù)20～200 μg/min(或30～300 mg/24 h)。研究方案經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，受試者簽署知情同意書。排除伴有嚴(yán)重心、腦、肝、呼吸系統(tǒng)等疾病者；合并嚴(yán)重高血壓者；1個月內(nèi)使用過ACEI或ARB類降壓藥物的高血壓患者；惡性腫瘤者；孕婦或哺乳期婦女；1型糖尿病者；嚴(yán)重的應(yīng)激性疾病者；糖尿病以外的疾病造成的腎損害者。將患者隨機平均分為對照組和試驗組，每組43例。2組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 2組治療前一般資料比較

注：1 mmHg=0.133 kPa。

1.2治療方法 2組均給予常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括控制飲食(低鹽低脂低蛋白)，糾正水電解質(zhì)及酸堿紊亂，控制血脂、血壓、血糖等；其中血糖控制采用鹽酸二甲雙胍，控制目標(biāo)按照《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[4]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：FPG<6.11 mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)<7.0%，若血糖控制不佳則給予皮下注射胰島素。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予纈沙坦膠囊(北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040217)口服， 80 mg/次，1次/d；試驗組在對照組治療基礎(chǔ)上給予木丹顆粒(遼寧奧達(dá)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20080033)口服，1袋/次，3次/d。2組療程均為12周。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1血糖和腎功能指標(biāo) 檢測2組患者治療前后血糖指標(biāo)：包括FPG、HbA1c；腎功能指標(biāo)：包括UAER、肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、尿微量白蛋白(UAlb)。

1.3.2腎血流動力學(xué) 由操作熟練的專人使用彩色多普勒超聲診斷儀，分別于治療前及治療12周后進行檢測，探頭頻率3.5 MHz?；颊呷⊙雠P位，測量雙腎主動脈(MRA)和葉間動脈(IRA)的收縮期最大血流速度(Vsmax)、舒張期最低血流速度(Vdmin)、阻力指數(shù)(RI)和搏動指數(shù)(PI)。

1.3.3RAAS指標(biāo) 治療前后分別抽取患者空腹靜脈血，以3 000 r/min離心10 min取上清液，采用ELISA法檢測血漿腎素(PRA)活性、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)和醛固酮(ALD)水平，嚴(yán)格按照試劑盒說明操作。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后血糖和腎功能相關(guān)指標(biāo)比較 2組治療后FPG、HbA1c、UAER、SCr、BUN和UAlb水平均明顯降低(P均<0.05)，且試驗組各指標(biāo)水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.22組治療前后腎血管超聲多普勒檢查結(jié)果比較 2組治療后雙腎MRA和IRA的Vsmax和Vdmin增加(P均<0.05)，RI和PI降低(P均<0.05)，且試驗組治療后各指標(biāo)改善情況優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表3。

表2 2組治療前后血糖和腎功能相關(guān)指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表3 2組治療前后腎血管超聲多普勒檢查結(jié)果比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后RAAS指標(biāo)含量比較 2組治療后PRA、AngⅡ、ALD水平均降低(P均<0.05)，且試驗組治療后各指標(biāo)水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后RAAS指標(biāo)含量比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

3 討 論

隨著我國居民生活方式以及飲食結(jié)構(gòu)的變化，2型糖尿病的患病率呈現(xiàn)逐年增高的趨勢，作為其并發(fā)癥之一的DN發(fā)病率亦出現(xiàn)高發(fā)現(xiàn)象，DN目前被認(rèn)為是引起終末期腎病以及死亡的最主要原因之一。由于機體長期存在的糖代謝異常，激活炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)，引起腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，舒張血管活性因子如一氧化氮(NO)合成減少，縮血管活性因子如內(nèi)皮素-1(ET-1)釋放增多，導(dǎo)致血管收縮痙攣，腎動脈及其分支阻力增大，血流速度及血流量降低，引起腎組織缺氧缺血，加重腎損害[5]。另一方面，高血糖引起的循環(huán)血液黏稠度增大，亦能夠引起腎臟血流動力學(xué)異常，從而加重腎臟損害[6]。此外，機體中RAAS活性增高亦參與了DN的發(fā)生、發(fā)展，也是此類患者腎損害的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。PRA、AngⅡ、ALD是RAAS系統(tǒng)合成釋放的重要神經(jīng)內(nèi)分泌激素，此類激素在調(diào)節(jié)腎血管張力、血流動力學(xué)、細(xì)胞外基質(zhì)合成中具有重要作用。由于DN患者存在腎臟缺血，交感神經(jīng)興奮，引起PRA增高，AngⅡ、ALD合成顯著增加，一方面通過血流動力學(xué)效應(yīng)(引起腎血管收縮)增加腎小球毛細(xì)血管壓力，從而加重腎小球負(fù)擔(dān)；另一方面還能夠誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖以及細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)增加，引起腎組織纖維化，加重腎臟損傷。

鑒于DN的發(fā)病機制和相關(guān)因素，目前臨床多采用循證醫(yī)學(xué)的觀點給予針對性治療。纈沙坦是一種常見的ARB類藥，該藥能夠通過競爭性抑制AngⅡ與AT1結(jié)合，改善人和動物的腎小球血流動力學(xué)效應(yīng)和腎小球結(jié)構(gòu)，減輕腎小球硬化，降低血壓和減少血管內(nèi)ECM的積累[7]。纈沙坦還可以降低DN患者的尿蛋白，而且其對于腎臟的保護作用不依賴于對血壓的降低[8]。但由于DN發(fā)病機制復(fù)雜，單獨使用ARB類藥物治療不能完全阻止腎損害的進一步發(fā)展，反而會帶來高鉀血癥、體位性低血壓等不良反應(yīng)。為提高療效，近些年中西醫(yī)結(jié)合治療DN逐漸受到臨床醫(yī)生的重視。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為糖尿病腎病中醫(yī)辨證分型多為氣虛血瘀證，此類患者機體陰虛氣虛，引起全身脈絡(luò)血運不暢，致腎失封藏，精微外泄而發(fā)本病。故治宜活血通絡(luò)、益氣養(yǎng)陰。木丹顆粒由黃芪、延胡索、三七、赤芍、丹參、川芎、紅花、蘇木、雞血藤等中藥組方，其中黃芪具有益氣、祛瘀、通絡(luò)之功效，可調(diào)節(jié)血糖血脂，改善微循環(huán)，降低血液黏稠度，從而增加腎血流量，降低尿蛋白，減緩DN的進一步發(fā)展，且黃芪含有的活性成分黃芪多糖可以改善全身動脈血管(腎動脈、主動脈等)的動脈彈性和血管順應(yīng)性，降低RAAS相關(guān)指標(biāo)，改善機體的抗氧化能力及腎血流動力學(xué)[9]。黃芪中的黃芪甲苷單體可以降低血糖，減少24 h尿微量白蛋白，增加足細(xì)胞黏附分子表達(dá)，對足細(xì)胞黏附功能產(chǎn)生有益作用[10]。丹參能夠減輕局部瘀血，擴張外周血管，改善血液循環(huán)，抑制血小板聚集及纖維的過度增生，抗血栓形成，提高纖溶酶活性，促進纖維蛋白裂解，改善血流變特性，從而改善微循環(huán)，增加腎臟血流量[11-12]；還可以降低早期DN炎性因子的產(chǎn)生，改善血管內(nèi)皮功能[13]，甚至對于慢性腎衰患者的腎血流動力學(xué)指標(biāo)都有一定程度的改善作用[14]。三七的主要活性成分三七總皂苷有抗氧化、抑制糖基化終產(chǎn)物產(chǎn)生過多的作用，還可以下調(diào)腎組織中血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的表達(dá)，減緩腎臟病變的發(fā)展[15]。

本研究結(jié)果顯示，2組治療后FPG、HbA1c、UAER、SCr、BUN、UAlb及腎血管血流動力學(xué)和RAAS指標(biāo)均顯著改善，且試驗組的改善情況優(yōu)于對照組，提示纈沙坦聯(lián)合木丹顆粒治療DN能夠更有效改善患者的腎功能，兩者之間可發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，通過改善腎臟血流動力學(xué)和阻斷RAAS來實現(xiàn)療效最大化。

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