“國際空間站”生物醫(yī)藥商業(yè)應(yīng)用研究進展

張美姿 趙輝 胡肖傳

（1中國空間技術(shù)研究院航天神舟生物科技集團有限公司 2天津第一中心醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科）

眾所周知，“國際空間站”是開展科學(xué)研究和技術(shù)開發(fā)的平臺，主要采用政府提供資助、承包商提供產(chǎn)品和服務(wù)的模式。隨著商業(yè)公司在“國際空間站”活動參與度的增加，從制藥公司在“國際空間站”上開展基于商業(yè)目的的研究，到私人公司為“國際空間站”研究提供獨特的運輸、保障服務(wù)，再到商業(yè)運輸旅游乘員項目，“國際空間站”正調(diào)整自身，以適應(yīng)新的模式需求——商業(yè)需求，這是一種以公司或個人提供資金支持、政府作為客戶的新模式。

1 空間商業(yè)應(yīng)用的法規(guī)與發(fā)展計劃

為了更好地開展空間商業(yè)應(yīng)用，美國和日本的航天機構(gòu)紛紛出臺了鼓勵“國際空間站”商業(yè)研究的政策法規(guī)與發(fā)展計劃。

美國空間商業(yè)應(yīng)用的政策與法規(guī)

美國國家航空航天局（NASA）已經(jīng)立法并行政授權(quán)與商業(yè)部門共同工作，推動美國的空間商業(yè)應(yīng)用。2010年，美國的空間政策提出將空間商業(yè)研究領(lǐng)域作為空間技術(shù)持續(xù)發(fā)展的重要驅(qū)動力，致力于鼓勵和促進空間商業(yè)領(lǐng)域的增長，這不僅能滿足美國航空航天事業(yè)的需要，也將形成具有全球競爭力的新市場和持續(xù)創(chuàng)新力的新產(chǎn)業(yè)。2010年12月，美國國會通過《美國國家航空暨太空法案》，該法案航空和航天活動協(xié)調(diào)章節(jié)的管理功能部分提出，尋求和鼓勵最大程度地實現(xiàn)空間的商業(yè)用途。這表明，美國鼓勵和促進空間商業(yè)領(lǐng)域的發(fā)展，使“國際空間站”作為其引領(lǐng)全球創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)的新平臺。

日本的空間經(jīng)濟發(fā)展計劃

日本宇宙航空研究開發(fā)機構(gòu)（JAXA）一直鼓勵“國際空間站”日本“希望”實驗艙和H-2轉(zhuǎn)移飛行器的商業(yè)化發(fā)展，提出了“希望”實驗艙的商業(yè)利用計劃，使其為全人類和日本造福。JAXA的商業(yè)利用計劃聚焦三個方面：第一，促進空間站的應(yīng)用成為潛在的新商業(yè)領(lǐng)域；第二，為利用空間站資源的商業(yè)客戶提供新的機會；第三，增強“希望”實驗艙的功能。

在促進潛在的商業(yè)市場形成方面，JAXA確定了面向地面應(yīng)用的空間有前途的研究領(lǐng)域，它們是空間蛋白質(zhì)晶體生長的藥物設(shè)計、地球觀測和新材料。

在為商業(yè)客戶提供新機會方面，2013年JAXA啟動了新的商業(yè)使用計劃，持續(xù)鼓勵非傳統(tǒng)的客戶利用空間站，為客戶提供更友好的使用服務(wù)。如基于自身的小衛(wèi)星發(fā)射技術(shù)幫助巴西微小衛(wèi)星發(fā)射，基于空間蛋白結(jié)晶技術(shù)平臺為日本制藥公司提供空間服務(wù)等。

在加強“希望”實驗艙的商業(yè)支持能力建設(shè)方面，JAXA持續(xù)升級現(xiàn)有的“希望”實驗艙內(nèi)的裝備，同時安裝一些新的設(shè)備，包括用于嚙齒動物空間研究的嚙齒動物培養(yǎng)裝置、熒光顯微鏡和用于新材料研究和高溫?zé)嵝阅軘?shù)據(jù)采集的靜電懸浮爐(ELF)等。

2 空間生物醫(yī)藥的商業(yè)應(yīng)用研究

“國際空間站”生物醫(yī)藥商業(yè)應(yīng)用是在新型產(chǎn)業(yè)迫切需求基礎(chǔ)上發(fā)展起來，依托政府扶持，各國航天機構(gòu)整體設(shè)計和主導(dǎo)，由大型醫(yī)藥企業(yè)和科研院校研究人員參與共同推動空間生物醫(yī)藥的創(chuàng)新發(fā)展。

美國是全球生物技術(shù)的產(chǎn)業(yè)龍頭，其開發(fā)的產(chǎn)品和市場銷售額均占全球70%以上，遙遙領(lǐng)先于其他國家。100種暢銷藥中有約30%的藥物用于防治退行性疾病，如關(guān)節(jié)炎、癌癥和骨質(zhì)疏松癥，而空間微重力環(huán)境為這些退行性疾病研究帶來了持續(xù)發(fā)現(xiàn)新藥的機會。

在企業(yè)需求、新型產(chǎn)業(yè)和NASA任務(wù)主導(dǎo)下，NASA戰(zhàn)略制定辦公室制定了10個私營企業(yè)感興趣并愿意投資的空間商業(yè)應(yīng)用研究領(lǐng)域，生物醫(yī)藥的微重力研究位列其中。生物技術(shù)制藥公司感興趣的空間生物醫(yī)藥研究主要集中在與老年相關(guān)的疾病、腫瘤和感染性疾病的藥物研究，針對藥物開發(fā)的蛋白質(zhì)結(jié)晶研究以及干細胞的組織工程和再生醫(yī)學(xué)研究等方面。

與老年相關(guān)的疾病、腫瘤和感染性疾病的藥物研究

（1）骨質(zhì)丟失藥物研究

美國加州的安進生物制藥公司提供大量研究資金，采用動物培養(yǎng)模塊，在微重力下利用小鼠測試了三種在研藥物：骨保護素、肌肉生長抑制素和硬化蛋白抗體。

第一種藥物是骨保護素。它是一種天然的核因子κB受體活化因子（RANK）配體抑制劑，作用于破骨細胞前體細胞和破骨細胞的RANK信號通路抑制骨吸收。2001年5月12日，在航天飛機第108次任務(wù)中，用24～30只雌鼠在空間開展了11天20小時的飛行試驗。研究表明，空間飛行藥物處理組的小鼠骨密度遠高于空間飛行未處理組和地面對照組；空間飛行促進了骨吸收、降低了骨形成，導(dǎo)致骨密度降低，骨保護素可通過抑制骨吸收而增加骨密度。2010年，美國國家食品與藥品管理局（FDA）批準RANK配體抑制劑人單抗地諾塞麥上市，商品名為Prolia的注射劑用于預(yù)防女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，商品名為Xgeva的注射劑用于骨轉(zhuǎn)移腫瘤的治療。2012年兩款產(chǎn)品的營業(yè)額超過12億美元，2014年營業(yè)額超過30億美元。安進生物制藥公司繼續(xù)開展上市藥物其他適應(yīng)癥的臨床試驗研究，Prolia用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松以及男性骨質(zhì)疏松治療；Xgeva用于治療多發(fā)性骨髓瘤以及預(yù)防乳腺癌和前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移。

第二種藥物是肌肉生長抑制素。該抑制素于1997年被發(fā)現(xiàn)，是轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）超家族成員，在骨骼肌中廣泛表達并負調(diào)節(jié)肌肉的生長。2007年8月8日，在航天飛機第118次任務(wù)中， 注射了肌肉生長抑制素（單跨膜域絲氨酸/蘇氨酸激酶激活素受體IIB型，ActRIIB）的24只小鼠在空間開展了12天18小時的飛行試驗。肌肉組織研究表明，空間飛行使肌纖維變小，改變了肌纖維的類型（由慢型轉(zhuǎn)向快型）；ActRIIB空間藥物處理組的肌纖維變大，肌衛(wèi)星細胞被激活。骨組織研究表明，ActRIIB可有效緩解空間小鼠的骨丟失。經(jīng)研究，ActRIIB可以用于治療腫瘤的惡病質(zhì)，有效延長患者的生存期。肌肉生長抑制素的藥物開發(fā)已經(jīng)被多家生物制藥公司，如安進生物制藥公司、惠氏公司、亞原子制藥公司、禮來公司、輝瑞公司和米洛生物技術(shù)公司，用于治療腫瘤和各種肌肉營養(yǎng)不良的臨床Ⅰ和Ⅱ試驗研究。

第三種藥物是硬化蛋白抗體。2011年8月7日在航天飛機第135次任務(wù)中，用30只小鼠在空間開展了12天18小時的飛行試驗。研究表明，空間飛行藥物處理組的小鼠骨密度遠高于空間飛行未處理組和地面對照組；空間飛行促進了骨吸收、降低了骨形成，導(dǎo)致骨密度降低，OPG可通過抑制骨吸收而增加的骨密度。硬化蛋白抗體顯著增加了骨形成，完全阻止了空間飛行引起的骨丟失。安進生物制藥公司與加州大學(xué)伯克利分校聯(lián)合開展硬化蛋白抗體Romosozumab的臨床試驗研究，用于治療絕經(jīng)期婦女的骨質(zhì)疏松。

（2）肌肉萎縮藥物研究

肌肉萎縮易發(fā)于兩類人群：長期飛行的航天員和老年人。盡管航天員每天進行至少2h的身體鍛煉，但仍無法補償微重力導(dǎo)致的肌肉萎縮。肌肉萎縮在地面更加普遍，而且每個人在變老過程中都要經(jīng)歷肌肉的丟失；另外，許多嚴重疾病，如癌癥，肌肉萎縮更加嚴重。諾華生物醫(yī)學(xué)研究所利用小鼠在空間微重力環(huán)境下研究肌肉丟失的機制。諾華生物醫(yī)學(xué)研究所的科學(xué)家們用幾年時間，將加速肌肉丟失的環(huán)指蛋白-1（MuRF-1）進行基因敲除，獲得了可抵抗肌肉損失的轉(zhuǎn)基因小鼠。首席科學(xué)家Sam Cadena已于2014年9月將10只MuRF-1敲除小鼠送到“國際太空站”，完成了3周的在軌實驗，驗證MuRF-1敲除小鼠模型是否有效，這對于MuRF-1靶點的藥物開發(fā)具有重要意義。

（3）腫瘤藥物輸送技術(shù)研究

全身侵襲的腫瘤化療方案能引發(fā)患者出現(xiàn)惡心、免疫抑制、脫發(fā)甚至器官衰竭等。微囊技術(shù)是一種腫瘤靶向治療方法，能直接將治療藥物輸送到腫瘤組織，顯著緩解全身治療的副作用。NASA的Dennis Morrison博士在2002年“國際空間站”第5次遠征任務(wù)開展了微囊靜電處理系統(tǒng)（MEPS）項目研究。研究表明，微重力環(huán)境下，不同密度的藥物和包裹液體由于無沉降不會產(chǎn)生分層現(xiàn)象，而且借助表面張力包裹藥物的微囊更易形成球形，因此產(chǎn)生的包裹濃縮抗癌藥物的微囊更有效。地面醫(yī)學(xué)實驗表明，采用微囊技術(shù)進行局部注射，能抑制人體前列腺腫瘤和肺腫瘤的生長；抗癌微囊注射結(jié)合冷凍外科治療，能夠在3周內(nèi)使腫瘤縮小1～2cm。至今，MEPS技術(shù)已有13項專利獲得授權(quán)，2項在受理中。紐維生物制藥公司已獲得該技術(shù)的授權(quán)，針對乳腺癌的微囊治療技術(shù)正在申請FDA的批準，預(yù)計10年后將大規(guī)模應(yīng)用于臨床治療。該項研究已被NASA的“國際空間站”實驗室首席科學(xué)家朱莉·羅賓遜博士列為“國際空間站”最重要的十大科學(xué)成就中的第一名。

（4）疫苗研究

致病菌的疫苗研究是制藥企業(yè)所關(guān)心的領(lǐng)域。美國達勒姆退伍軍人事務(wù)醫(yī)學(xué)中心的Timothy G. Hammond研究員在空間站遠征任務(wù)16、17、18、19/20、21/22、23/24、25/26和 27/28上， 開展了沙門氏菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、致病菌、銅綠假單胞菌、克雷伯氏菌、奇異變形桿菌、肺炎鏈球菌、糞腸球菌、李斯特氏菌病和白色念珠菌等致病菌的毒力研究。研究表明，空間飛行中，PipA缺陷的沙門氏菌感染野生型和Tol1缺失的L2幼蟲時，沙門氏菌毒力降低；李斯特菌、糞腸球菌、白色念珠菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的毒力降低。這些研究結(jié)果有助于新型減毒活疫苗的開發(fā)。

由美國亞利桑那州立大學(xué)的Cheryl A.Nickerson博士主持開展的重組減毒沙門氏菌疫苗研究（“國際空間站”27/28遠征任務(wù)），實驗?zāi)繕耸窃诳臻g創(chuàng)新平臺上，通過獲得新的疫苗基因和疫苗再設(shè)計等手段，提高疫苗的療效與保護性免疫應(yīng)答，同時盡量減少不必要的副作用。該實驗設(shè)計將空間飛行的疫苗與地面的樣品進行比較分析，活的樣品用于免疫小鼠模型和固定后電鏡分析，在軌固定的樣品進行全基因組表達譜分析。目前，該項目的試驗結(jié)果還沒有公布。

空間蛋白質(zhì)結(jié)晶的藥物研究

蛋白質(zhì)在空間微重力環(huán)境（無沉降、無對流、低擴散）下，形成的結(jié)晶更大，更高度有序、更純、懸浮更均一。地面科學(xué)家用X線晶體學(xué)確定空間形成的蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)，有助于研究人員設(shè)計新的藥物。在空間蛋白結(jié)晶方面，NASA和JAXA開展了大量商業(yè)研究。

（1)單克隆抗體晶體研究

默克公司早期利用航天飛機開展了一系列蛋白結(jié)晶研究。基于前期研究成果，默克公司自2014年4月起又持續(xù)進行了10次單克隆抗體晶體的空間飛行實驗。由首席科學(xué)家Paul Reichert主持，采用手動高密度蛋白晶體生長設(shè)備（HDPCG），在“國際空間站”上研究默克公司研制的用于治療疾病的單克隆抗體，以期在結(jié)構(gòu)解析、藥物輸送、蛋白純化和生物活性物保存等應(yīng)用中獲得突破。目前研究表明，微重力環(huán)境下獲得的蛋白濃度更高，這不僅可改善現(xiàn)有抗體濃度低、輸液時間長的問題，也將提高抗體的運輸和儲存效率。

（2）蛋白質(zhì)晶體生長

JAXA在蛋白結(jié)晶方面已開展了20多年的研究，致力于獲得高質(zhì)量的蛋白結(jié)晶，300多個蛋白樣品已被送到太空，80%的蛋白獲得了高質(zhì)量的晶體，這為設(shè)計新藥提供了重要信息。除了開展國家資助的科研項目外，JAXA也積極鼓勵藥物研發(fā)公司開展空間蛋白結(jié)晶藥物研究。截至目前，日本的Interprotein公司、中外制藥株式會社和愛科來公司都參加了空間蛋白質(zhì)晶體生長實驗。

CASlS獎勵空間干細胞技術(shù)研究

Interprotein公司與日本中外制藥株式會社公司參加了“JAXA蛋白結(jié)晶計劃”第2階段實驗系列的第1次實驗（2014年3-5月），Interprotein公司需要獲得高質(zhì)量、共結(jié)晶的蛋白質(zhì)和小分子化合物結(jié)構(gòu)，便于有效的藥物設(shè)計；日本中外制藥株式會社通過微重力高質(zhì)量的晶體生長，旨在獲得精確的三維結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)，有助于了解候選藥物的結(jié)構(gòu)/功能關(guān)系，開發(fā)革命性的新藥物。

ARKRAY公司和東京農(nóng)業(yè)技術(shù)大學(xué)合作，參加“JAXA蛋白結(jié)晶計劃”第2階段實驗系列的第2次實驗（2014年9-11月）。此項實驗希望通過對研發(fā)生物傳感技術(shù)所必不可少的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)進行分析，獲得高純蛋白樣品的制備方法和結(jié)晶條件，將其應(yīng)用到有助于糖尿病診斷和治療的創(chuàng)新型生物傳感系統(tǒng)。這是世界上首次嘗試利用空間環(huán)境研發(fā)糖尿病護理用生物傳感系統(tǒng)。

空間干細胞的組織工程和再生醫(yī)學(xué)研究

干細胞的空間微重力研究有助于藥物篩選、組織工程、細胞替代治療和細胞重編程方面的技術(shù)進步。為此，空間科學(xué)發(fā)展中心（CASIS）提出了題為“微重力對干細胞基本性質(zhì)的影響”的項目征集。2013年，為了鼓勵空間干細胞技術(shù)研究，CASIS已宣布授予7位從事干細胞的研究者獎項，總獎項金額達200萬美元。該領(lǐng)域的研究成果一直受到生物制藥企業(yè)的關(guān)注，有望得到企業(yè)資助和聯(lián)合研發(fā)。

3 結(jié)束語

我國空間站運行在即，基于上述論證，國外空間生物醫(yī)藥商業(yè)應(yīng)用研究可借鑒經(jīng)驗如下：①盡早規(guī)劃我國空間站的商業(yè)應(yīng)用領(lǐng)域，布局站內(nèi)的商業(yè)研究平臺；②制定各種鼓勵政策，吸引國內(nèi)企業(yè)和公司的積極參與，使空間站作為其產(chǎn)品研發(fā)的創(chuàng)新平臺；③在現(xiàn)有國外空間生物醫(yī)藥研發(fā)成果基礎(chǔ)上，結(jié)合我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的優(yōu)勢資源，確定優(yōu)先突破的技術(shù)領(lǐng)域，培育出幾個重磅級的生物醫(yī)藥產(chǎn)品。