4969例奧氮平血藥濃度日常檢測及藥師干預分析

張巧真，黃敏芳，宋偉明

奧氮平是一種非典型性抗精神病藥物，屬于噻吩苯二氮卓類新型抗精神病藥，對精神分裂癥各癥狀均具有良好療效。雖然奧氮平的藥理特性與氯氮平相似，但不同于氯氮平的是，奧氮平不會發(fā)生粒性白細胞缺乏癥，沒有遲發(fā)性運動障礙和嚴重的精神抑制癥狀產(chǎn)生，因此該藥作為抗精神分裂癥治療的首選藥物在許多國家得到廣泛應用。但該藥也會出現(xiàn)頭暈、頭痛、體位性低血壓、遲發(fā)性錐體外系運動障礙及轉氨酶一過性增高等不良反應，同時過量易中毒，需要做好患者監(jiān)護。為避免或減少其不良反應的發(fā)生，確保臨床療效，實現(xiàn)個體化給藥方案，寧波市康寧醫(yī)院多年來一直進行奧氮平血藥濃度的日常監(jiān)測工作。為闡述不同性別、年齡、給藥劑量間奧氮平血藥濃度間的關系，指導臨床使用，筆者回顧性分析了4 969例服用奧氮平治療精神分裂癥患者的血藥濃度?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2014年 1月至2017年12月檢測奧氮平血藥濃度病例4 969例，其中住院患者3 210例，門診患者1 759例；男2 779例，女2 190例；年齡13～94歲，平均（45.18±17.30）歲；男性平均年齡（44.04±17.53）歲，女性平均年齡（46.63±16.90）歲。納入標準：（1）符合國際疾病分類第10版（ICD-10）精神分裂癥的診斷標準[3]；（2）性別不限；（3）年齡13～94歲。排除：（1）有軀體和神經(jīng)系統(tǒng)疾??；（2）患有嚴重肝腎疾??；（3）個別拒藥及服用過量奧氮平中毒的患者。

1.2 采血時間與方法 患者服藥后，在血藥濃度達穩(wěn)態(tài)后（服藥1周）[4]，清晨空腹服藥前靜脈采血4 ml，不加抗凝劑。經(jīng)離心處理后，取血清待用。同時，記錄患者日用藥量及采血時間等。

1.3 奧氮平血藥濃度測定

1.3.1 儀器與試劑 HP1200型高效液相色譜儀、色譜數(shù)據(jù)工作站（軟件版編號：B.04.01）均由美國Agilent公司提供；XW-80A型旋渦混合器（上海醫(yī)科大學儀器廠）；80-2型離心機（上海手術器械廠）。奧氮平對照品由中國藥品食品檢定研究院提供；甲醇為色譜純，三乙胺、緩沖鹽（pH=6.86）；水為重蒸餾水、維生素C（市售分析純）；氮氣為高純氮。

1.3.2 色譜條件 Hypersil ODS柱（150 mm×4.6mm，2.5 m）；流動相：磷酸鹽緩沖液（pH=6.86，內含 0.5%三乙胺）-甲醇（40∶60，V/V），使用0.45m微孔濾膜負壓過濾；流速：1.0ml/min；檢測波長：270nm，柱溫：25℃。

1.3.3 測定方法 取全血4 ml，以離心半徑為25 cm、轉速為3 000 r/min離心5 min，精密吸取上層清液1 ml，加25%維生素C溶液10 l，0.5mol/LNaOH0.5ml，混勻，加乙醚4 ml，旋渦振蕩1min，靜置1 h，精密吸取醚層置尖底試管中，以氮氣流吹干，殘渣用200 l流動相復溶，取20 l進樣分析，記錄色譜圖。

1.4 統(tǒng)計方法 采用SPSS13.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差表示，兩組比較采用t檢驗，多組比較采用單因素方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 不同性別組平均服藥劑量及平均血藥濃度比較 不同性別平均服藥劑量差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），不同性別平均血藥濃度差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 不同年齡組平均服藥劑量與平均血藥濃度比較 ≥60歲組平均服藥劑量及平均血藥濃度與＜18歲組、18～44歲組、45～60歲組差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；＜18歲組、18～44歲組及45～60歲組的女性平均血藥濃度均高于男性，差異均有統(tǒng)計學意義（t≥2.99，均 P ＜ 0.05）。見表 2。

3 討論

本研究結果顯示，女性平均血藥濃度均高于男性，說明書中記載減慢奧氮平代謝的因素有“女生”這一因素，與此相符。Fulton等[1]發(fā)現(xiàn)奧氮平的藥代動力學參數(shù)存在性別差異，國內有研究證實同等劑量時女性的血藥濃度顯著高于男性[2]。女性患者由于易受生理因素的影響，可能導致女性患者對藥物較男性患者更敏感，對藥物代謝也有所不同。故提示臨床醫(yī)師可根據(jù)患者性別及其年齡段綜合考慮給藥劑量，實現(xiàn)個體化用藥。老年組的劑量與濃度較小，這與老年人的生理特點如器官功能減退，隨年齡增大，肝臟的代謝能力降低，對藥物耐受性較差等有關。故用藥劑量一般低于成年人，可能引起血藥濃度在體內比正常成人要高，建議老年患者在服用奧氮平時，應監(jiān)測其血藥濃度，以減少不良反應的發(fā)生。

有研究顯示[3-5]，奧氮平的服藥劑量與血藥濃度有正相關性，說明可根據(jù)調整劑量來控制血藥濃度。但是，隨著劑量增高，患者出現(xiàn)不良反應的可能性也更大[4-5]，因此建議臨床醫(yī)師根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結果及臨床療效調整給藥劑量，制訂個體化給藥方案。藥師對異常檢測結果進行分析發(fā)現(xiàn)，奧氮平聯(lián)合使用氟西汀膠囊治療時，氟西汀可抑制CYP2D6代謝酶，兩藥合用可能會使奧氮平血清藥物濃度升高；奧氮平聯(lián)用氟伏沙明治療時，氟伏沙明為CYP1A2的強抑制劑，兩藥合用也可能會使奧氮平血清藥物顯升高。當患者用藥依從性不佳時，奧氮平血藥濃度也會存在異常。

藥師應對檢測結果并結合用藥劑量和聯(lián)合用藥情況進行分析，對于異常值查閱病歷和文獻，分析患者的病情以及合并用藥情況，對于異常結果做出合理的解釋，發(fā)現(xiàn)不合理用藥情況及時通知醫(yī)師，以便調整用藥方案，確保療效，防止不良反應的發(fā)生。藥師在開展血藥濃度日常檢測的同時，注意定期對檢測結果進行總結分析，并將結果發(fā)表于醫(yī)院《藥訊》上供全體醫(yī)務人員參考，以引起醫(yī)務人員的重視，通過查閱文獻整理有關聯(lián)用藥物對血藥濃度的影響，將整理的結果與醫(yī)護人員進行交流，以便更好地使用藥物。每周下臨床與醫(yī)師共同查房，在查房過程中特別關注進行血藥濃度檢測的患者情況，并與醫(yī)師交流，共同探討患者的用藥并提出自己的意見和建議，以期使患者的用藥更為合理。

表1 不同性別組平均服藥劑量及平均血藥濃度比較

表2 不同年齡組平均服藥劑量與平均血藥濃度

參考文獻：

[1]Fulton B,Goa KL.Olanzapine,a review of it s pharmacological properties and the rapeutic efficacy in the management of schizophrenia and related psychoses[J].Drugs,1997,53(2):281.

[2]姚建軍,袁國楨,張明廉,等.奧氮平治療精神分裂癥劑量、血藥濃度和臨床效應的性別差異[J].神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生,2003,3(2):147-148.

[3]凌迎春,林秀琴,周月琴,等.精神分裂癥患者奧氮平血藥濃度與臨床的關系[J].中國基層醫(yī)藥,2014,21(9):1398-1399.

[4]王銳.觀察奧氮平治療精神分裂癥的劑量、血藥濃度與臨床療效、藥物副反應的關系研究[J].醫(yī)藥前沿,2016,6(9):227-228.

[5]溫全勝,張傳福,盧文芬,等.精神分裂癥患者奧氮平治療的劑量、血藥濃度及臨床效應之間的關系研究[J].北方藥學,2015,1(2):103-104.