不同分子分型乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)研究

瑞雪 劉志

乳腺癌已成為當(dāng)前社會的重大公共衛(wèi)生問題之一，外科手術(shù)在乳腺癌的診斷、分期和綜合治療中發(fā)揮著重要的作用[1]。隨著全社會乳腺癌篩查工作的不斷普及，使其早期發(fā)現(xiàn)率得以提高，為及早治療提供了條件，使患者的生活質(zhì)量和中位生存期得以極大的提高和延長[2]。但是，術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移常常導(dǎo)致治療的失敗，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。近年來，隨著基因芯片技術(shù)和分子生物技術(shù)的成熟，分子分型逐漸進(jìn)入學(xué)者的視線。在2011年國際乳腺癌會議上，乳腺癌的分子分型與患者的預(yù)后相關(guān)性得到了專家組的廣泛認(rèn)可[3]。為了了解不同分子分型乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)差異以及其時間分布情況，筆者對275例乳腺癌患者的臨床資料進(jìn)行分析?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2005年1月—2013年1月收治的275例乳腺癌患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者首診年齡為32～67歲。均經(jīng)過病理活檢確診為乳腺癌，均在我院行乳腺癌根治或改良根治術(shù)、保乳術(shù)等，且臨床資料均完整。排除首診時已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者。

1.2 方法

收集資料：由2名資料收集員分別對患者的臨床資料進(jìn)行完整收集，相互核實(shí)補(bǔ)充。資料內(nèi)容包括：（1）基本信息。首診年齡、是否絕經(jīng)、有無家族史。（2）疾病情況。腫瘤直徑（cm）、原發(fā)灶（T）分期、淋巴結(jié)（N）分期以及雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progestrone receptor，PR）、人類表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）的表達(dá)情況。（3）手術(shù)相關(guān)情況。手術(shù)治療方式、術(shù)后是否進(jìn)行放射治療及化學(xué)治療。（4）術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況。術(shù)后是否發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移以及發(fā)生的時間。定期通過電話對患者進(jìn)行隨訪。隨訪時間從患者手術(shù)當(dāng)日到發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移為止。末次隨訪時間為2015年12月30日。以患者死亡或隨訪結(jié)束時未發(fā)生術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移作為隨訪截止點(diǎn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析處理，用壽命表法評估患者未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移生存率以及發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，組間比較采用log-rank檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以（n，%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。選定相關(guān)混雜因素后，采用Cox回歸模型分析不同分子分型對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 所有患者臨床資料統(tǒng)計(jì)分析

共收集275例乳腺癌患者的臨床資料，平均首診年齡（45.61±3.42）歲。其中Luminal B型125例，Luminal A型65例，Her-2/neu型56例，BCL型29例。86.54%的患者腫瘤直徑＜5 cm；T分期主要集中在T1和T2期；79.64%患者選擇改良根治術(shù)，不同分子分型乳腺癌患者在腫瘤直徑、T分期、手術(shù)方式等比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 乳腺癌患者的預(yù)后情況

275例患者中，100例患者發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，其中Luminal A型21例，Luminal B型44例，Her-2/neu型27例，BCL型8例。以Her-2/neu型復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率最高（48.21%，27/56），Luminal B型為35.20%（44/125），Luminal A型為32.31%（21/65），BCL型為27.59%（8/29）。log-rank檢驗(yàn)及 Cox回歸分析結(jié)果提示，分子分型對乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有顯著影響，其中Her-2/neu的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)最高，見表2。

表1 所有患者臨床資料統(tǒng)計(jì)分析（n，%）

表2 乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的Cox回歸分析結(jié)果

2.3 不同分子分型患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移分布情況

總復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)呈雙峰分布，峰值分別出現(xiàn)在術(shù)后第2、5年，峰值分別為0.88%、0.79%。其中Luminal A型、Luminal B型以及Her-2/neu復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)呈雙峰分布，BCL呈三峰分布，Luminal A型、Luminal B型的首次風(fēng)險(xiǎn)高峰出現(xiàn)在術(shù)后第2年，峰值分別為0.56%、1.19%。Her-2/neu型和BCL型首次高峰為術(shù)后第1年，峰值分別為1.31%、0.91%。Luminal A型、Luminal B型、Her-2/neu型、BCL型的另一復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高峰出現(xiàn)在術(shù)后第5年，峰值分別為 0.65%、0.96%、1.16%、0.69%。BCL型的另一高峰出現(xiàn)在術(shù)后第3年，峰值為0.70%。

3 討論

乳腺癌術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是威脅患者生命安全的重要原因。醫(yī)學(xué)上認(rèn)為，腫瘤組織學(xué)類型與病理分期的不同是影響患者預(yù)后的主要因素，但有研究指出，相同組織學(xué)類型與病理分期的患者其術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率也有顯著差異[4]。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，分子分型為認(rèn)識乳腺癌提供了嶄新的視角，為乳腺癌患者的個體化治療提供了更多的信息。分子分型是由多種標(biāo)記物組合產(chǎn)生的，能準(zhǔn)確反映腫瘤的生物學(xué)特征，有助于評估患者預(yù)后及制定個性化的診療方案[5]。

2000年P(guān)erou等[6]對65例乳腺癌的8 102個基因進(jìn)行分析，最先報(bào)道了乳腺癌的分子分型，包括：管腔型、基底細(xì)胞樣型、HER2過表達(dá)型和正常乳腺樣型。2003年，Sorlie等將管腔型分為管腔A型和管腔B型[7]。不同分子分型的乳腺癌的流行病學(xué)危險(xiǎn)因素、疾病自然發(fā)展過程及對局部和全身治療的反應(yīng)不盡相同[7-9]。在四種不同分子分型的乳腺癌患者中，其預(yù)后有較大差別[10-12]。Luminal A預(yù)后最好，基底細(xì)胞樣型及HER-2過表達(dá)型預(yù)后最差，Lmninal B型僅次于Lunfinal A型[13]。Bauer等[14]的研究顯示，所有乳腺癌分子亞型中，基底細(xì)胞樣型和HER-2過表達(dá)型預(yù)后最差。

本研究發(fā)現(xiàn)，四種分子類型的術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率以Her-2/neu型最高，為48.21%?；颊呶窗l(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移生存時間最長類型為Luminal A型?？刂葡嚓P(guān)混雜因素后，Her-2/neu型的風(fēng)險(xiǎn)最高，是Luminal A型的2.29倍。乳腺癌術(shù)后總復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生在術(shù)后第2、5年，但Her-2/neu型和BCL型首次高峰提前1年出現(xiàn)，考慮與雌激素受體的表達(dá)狀態(tài)差異相關(guān)。另外BCL型患者在術(shù)后第3年亦出現(xiàn)一個小高峰，考慮與其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生機(jī)制不同相關(guān)?？偨Y(jié)而言，不同分子分型對乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)有顯著影響，但有一定規(guī)律性。通過對分型后的患者采取不同的方法進(jìn)行治療，不但可以提高患者的治療質(zhì)量，從而提高患者的生活和生存質(zhì)量，也顯著降低患者治療時因藥物造成的不良反應(yīng)等負(fù)性影響，在目前醫(yī)療條件下最大限度發(fā)揮治療的積極作用[15]。

綜上所述，不同分子分型對預(yù)測乳腺癌預(yù)后有重要意義，不同分子分型患者出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時間有一定規(guī)律性，臨床中應(yīng)根據(jù)腫瘤分子分型制定個性化的診療方案，及時進(jìn)行術(shù)后隨訪，降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。

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