我院開展器官移植抗排斥藥血藥濃度監(jiān)測(cè)的臨床實(shí)踐

黃 陽(yáng)，楊昌云，馮少青，龐素秋

(中國(guó)人民解放軍第180醫(yī)院藥學(xué)科，福建 泉州 362000)

臨床藥學(xué)服務(wù)是藥師應(yīng)用藥學(xué)專業(yè)知識(shí)，向醫(yī)護(hù)人員和患者提供個(gè)體化的合理用藥指導(dǎo)，從而最大限度地提高藥物療效，減少不良反應(yīng)發(fā)生的一種全新模式的藥學(xué)服務(wù)[1]。器官移植患者在移植術(shù)后需要終身使用免疫抑制藥物。由于免疫抑制劑的治療窗窄，毒副作用較大，而患者存在個(gè)體差異，血藥濃度很不穩(wěn)定，需常規(guī)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)(therapeutic drug monitoring，TDM)[2]。而且，患者術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月、半年、1年等不同階段要求的血藥濃度也不同，同一階段不同患者免疫抑制劑血藥濃度值的變異也非常大[3]。因此，監(jiān)測(cè)免疫抑制劑的血藥濃度，建立理想的治療窗濃度，對(duì)于指導(dǎo)臨床合理使用免疫抑制劑具有極其重要的意義[4－5]。我院于2002年開始進(jìn)行器官移植手術(shù)，通過對(duì)免疫抑制劑的血藥濃度監(jiān)測(cè)，考察藥物治療效果，制訂個(gè)體化給藥方案，使藥物療效比較理想。藥師為移植患者提供用藥指導(dǎo)，是從真正意義上參與臨床藥學(xué)實(shí)踐。

1 血藥濃度監(jiān)測(cè)的準(zhǔn)確性是對(duì)患者進(jìn)行用藥分析的基礎(chǔ)

我院的治療藥物監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室配備了美國(guó)雅培公司的TDx2FLx儀器，測(cè)定方法是熒光免疫偏振法(fluo2rescence polarizationimmuno assay，F(xiàn)PIA);IMX儀器，測(cè)定方法是微粒子酶免分析法(micropartical enayme immunoassay，MEIA)。兩者所用試劑均由雅培公司提供。為保證測(cè)定結(jié)果的準(zhǔn)確性，藥師在操作儀器時(shí)嚴(yán)格執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范(SOP)，根據(jù)說明書并結(jié)合工作實(shí)際，制訂了單個(gè)品種監(jiān)測(cè)和儀器探頭清洗的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范，對(duì)室內(nèi)和室間質(zhì)量控制進(jìn)行全面管理;為了提高測(cè)定結(jié)果的精密度，及時(shí)發(fā)現(xiàn)各種測(cè)定誤差和誤差原因，進(jìn)行分析和糾正，進(jìn)行室內(nèi)質(zhì)量控制;積極參加室間質(zhì)控(EVQ);健全崗位責(zé)任制和測(cè)定結(jié)果的檢查核對(duì)制度;規(guī)定儀器使用及維護(hù)條例，建立、健全實(shí)驗(yàn)室安全管理制度和質(zhì)量管理制度;明確專項(xiàng)負(fù)責(zé)人等。這些措施保證了測(cè)定結(jié)果的準(zhǔn)確，同時(shí)也為藥師開展監(jiān)測(cè)結(jié)果解釋的臨床藥學(xué)實(shí)踐奠定了基礎(chǔ)。

2 對(duì)監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行用藥分析的知識(shí)準(zhǔn)備

免疫抑制劑從進(jìn)入移植患者體內(nèi)到產(chǎn)生藥效，要經(jīng)歷很多環(huán)節(jié)，藥師要做到合理的結(jié)果解釋，就要掌握所監(jiān)測(cè)藥品的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，如半衰期、達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間、有效血藥濃度、肌酐清除率和人體內(nèi)分布特點(diǎn)等，以及影響其血藥濃度的因素，如合并用藥、飲食和藥物劑型等。為了更加深入地做好結(jié)果解釋工作，藥師還需要掌握診斷學(xué)、病理生理學(xué)、治療學(xué)等臨床醫(yī)學(xué)知識(shí)，對(duì)器官移植患者的病理和生理特點(diǎn)有全面的了解。

3 對(duì)監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行用藥分析

我院治療藥物監(jiān)測(cè)面向住院患者和門診患者。對(duì)于住院患者，藥師在臨床藥學(xué)室查閱相關(guān)電子病歷和各項(xiàng)檢查、化驗(yàn)結(jié)果，從中了解患者病情及各項(xiàng)客觀指標(biāo)，如身高、體重、體溫、血壓、血常規(guī)、生化常規(guī)、體液常規(guī)等重要指標(biāo)，對(duì)本次治療藥物監(jiān)測(cè)的異常結(jié)果展開分析。藥師如果明確發(fā)現(xiàn)影響治療藥物監(jiān)測(cè)結(jié)果的因素，就通過電話和主治醫(yī)生進(jìn)行溝通;如不能發(fā)現(xiàn)影響因素，就將異常結(jié)果帶去臨床，與患者和醫(yī)生進(jìn)行溝通。對(duì)于門診患者，通過收集患者資料，建立器官移植患者檔案和標(biāo)準(zhǔn)的問診卡。當(dāng)門診患者監(jiān)測(cè)結(jié)果出現(xiàn)異常時(shí)，藥師應(yīng)了解可能影響結(jié)果的各種因素，如此次監(jiān)測(cè)前患者的病理生理狀態(tài)、用藥時(shí)間和頻度、不可避免的合并用藥、食物，以及免疫抑制劑劑型、生產(chǎn)廠家、生產(chǎn)批號(hào)等多種因素，并查看當(dāng)天的生化指標(biāo)等各項(xiàng)檢查結(jié)果，結(jié)合血藥濃度的檢測(cè)值作出合理的結(jié)果解釋，給出調(diào)整用藥方案的建議，囑其看醫(yī)生以確定合理的用藥方案，并約定下次復(fù)查時(shí)間。

4 案例分析

4.1 對(duì)住院患者合理解釋血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果

患者，男，40歲，于2007年2月在我院行肝移植術(shù)，術(shù)后常規(guī)服用他克莫司3 mg、每日2次抗排斥。2月10日監(jiān)測(cè)他克莫司血藥濃度，檢測(cè)值為6.3 ng/mL;2月13日服用相同劑量的他克莫司，監(jiān)測(cè)其血藥濃度，結(jié)果為12.3 ng/mL。給藥方案相同，但兩次結(jié)果相差較大。藥師查閱患者病歷后發(fā)現(xiàn)患者相關(guān)生化指標(biāo)近日變化不大，但在分析是否存在藥物間的相互作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)患者由于合并真菌感染服用了伏立康唑200 mg、每日2次?？拐婢幨瞧鞴僖浦残g(shù)后常用的一類咪唑類藥物，可通過抑制CYP450酶系統(tǒng)，顯著抑制他克莫司的代謝，使他克莫司的血藥濃度升高，且兩類藥合用有導(dǎo)致腎毒性的危險(xiǎn)。伏立康唑可抑制P450同工酶CYP2C19，CYP2C9，CYP3A4的活性，使血藥濃度升高[6]。藥師就這一情況與經(jīng)治醫(yī)生進(jìn)行了溝通，建議在不可避免合用藥時(shí)，他克莫司劑量需減量2/3，然后按監(jiān)測(cè)后谷濃度調(diào)整劑量，必要時(shí)停用伏立康唑以減少毒性，或降低由于劑量低于治療范圍而產(chǎn)生的急性排斥反應(yīng)[7]。醫(yī)生接受了藥師的建議?？梢姡帋煂?duì)移植患者血藥濃度監(jiān)測(cè)作結(jié)果解釋時(shí)，首先要考慮其他藥物對(duì)結(jié)果的影響，即從藥物相互作用的角度來考慮問題，然后再?gòu)牟±砩硪蛩乜紤]問題。

4.2 對(duì)門診患者合理解釋血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果

患者，男，29歲，于2008年行腎移植術(shù)后常規(guī)服用免疫抑制劑他克莫司1 mg、每日2次，合并用護(hù)肝片3片、每日2次。2009年8月15日檢測(cè)血藥濃度結(jié)果為10.5 ng/mL，患者認(rèn)為血藥濃度過高自行停掉護(hù)肝片;2009年9月15日檢測(cè)血藥濃度結(jié)果為2.0 ng/mL?；颊哔|(zhì)疑監(jiān)測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性，認(rèn)為護(hù)肝片雖可提高他克莫司藥物濃度，但停用后降低幅度太大，要求重新測(cè)定。藥師查看了患者當(dāng)天的血生化檢驗(yàn)單，與上次相比無明顯改變，而本院的血藥濃度監(jiān)測(cè)儀性能穩(wěn)定，試劑保管及樣品的上機(jī)操作過程也沒有任何問題，結(jié)果的準(zhǔn)確性應(yīng)該可以保證。藥師試圖與患者進(jìn)行溝通，但該患者性情暴躁，拒絕與藥師交流。藥師決定重復(fù)測(cè)定1次，檢測(cè)的同時(shí)采用了標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照，再次檢測(cè)結(jié)果為2.3 ng/mL，標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品測(cè)定值和真實(shí)值的誤差小于1%。這個(gè)結(jié)果消除了患者的疑慮，其情緒逐漸穩(wěn)定。考慮到患者當(dāng)前的血藥濃度不在治療窗內(nèi)，建議其立即恢復(fù)原來的用藥方案，待血藥濃度穩(wěn)定后再緩慢減少護(hù)肝片的劑量?；颊呋謴?fù)原來用藥方案后于2009年9月22日檢測(cè)血藥濃度，結(jié)果為9.2 ng/mL。1個(gè)月后改護(hù)肝片為2片、每日2次，結(jié)果血藥濃度穩(wěn)定在6.0 ng/mL左右，患者很滿意。

護(hù)肝片含有五味子，五味子可顯著增加他克英司血藥濃度和生物利用度[8]。因此在臨床上根據(jù)他克莫司濃度調(diào)整免疫抑制劑劑量時(shí)，可同時(shí)調(diào)整護(hù)肝片劑量以達(dá)到適宜的濃度。這樣，從某種意義上讓器官移植醫(yī)生又多了一種平衡免疫抑制天平的方法。但有些患者忽略了這些輔助用藥，盲目增減藥量，導(dǎo)致免疫抑制劑的血藥濃度大幅度波動(dòng)。臨床上若配伍使用護(hù)肝片，應(yīng)向患者進(jìn)行解釋，并監(jiān)測(cè)免疫抑制劑的血藥濃度。

5 體會(huì)

器官移植術(shù)后需常規(guī)服用免疫抑制劑來抗排斥，而此類藥物價(jià)格昂貴，經(jīng)濟(jì)條件不佳的患者在長(zhǎng)期服用過程中可能會(huì)自行減少藥物的劑量。如果藥師在監(jiān)測(cè)血藥濃度時(shí)發(fā)現(xiàn)這種情況，一定要對(duì)患者進(jìn)行用藥教育。研究發(fā)現(xiàn)，免疫抑制劑與許多藥物之間存在相互作用，加之移植患者并發(fā)癥多，須合并的藥物種類多，潛在的、新的藥物相互作用還會(huì)被不斷認(rèn)識(shí)，故在實(shí)行抗排斥治療中應(yīng)嚴(yán)密觀察，加強(qiáng)血藥濃度的監(jiān)測(cè)。很多移植術(shù)后的患者由于長(zhǎng)期服用免疫抑制劑和激素，易出現(xiàn)神經(jīng)、精神方面的不良反應(yīng)，如性情暴躁或焦慮等[9]，藥師與其溝通時(shí)一定要耐心。

以治療藥物監(jiān)測(cè)為基礎(chǔ)的臨床藥學(xué)實(shí)踐，集中體現(xiàn)了“以患者為中心”這一先進(jìn)的藥學(xué)服務(wù)理念。通過對(duì)免疫抑制劑的血藥濃度監(jiān)測(cè)為移植患者實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)，進(jìn)行個(gè)體化給藥，可促進(jìn)免疫抑制劑的合理使用，提高藥物的治療效果，減少藥物不良反應(yīng)，預(yù)防某些藥源性疾病的發(fā)生，同時(shí)也節(jié)約了藥物資源、減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。藥師在結(jié)果解釋的同時(shí)，既要考慮是否存在藥源性因素(包括食品、保健品等)，還要考慮患者的病理、生理因素。此外，還應(yīng)對(duì)患者用藥進(jìn)行指導(dǎo)，告之哪些常用藥品、食品和保健品對(duì)治療藥物監(jiān)測(cè)結(jié)果有影響。實(shí)踐中，藥師還要不斷地學(xué)習(xí)與免疫抑制劑相關(guān)的知識(shí)，尤其是藥物間相互作用等方面的知識(shí)。

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