劑量加和模型和獨立作用模型在定量預(yù)測復(fù)合污染物聯(lián)合毒性研究進展

陳劍東

摘 要：在實際環(huán)境中幾乎不存在生物體暴露于單一污染物的情況。單一物質(zhì)暴露下的生態(tài)毒性研究成果，難以適用于環(huán)境中多元復(fù)合混合污染物的生態(tài)毒理的評價中。因此，兩個基礎(chǔ)預(yù)測模型：劑量加和模型和獨立作用模型被大量應(yīng)用于復(fù)合污染物的聯(lián)合毒性預(yù)測中。本文綜述了近年生態(tài)毒理學(xué)領(lǐng)域兩個模型在復(fù)合污染物的聯(lián)合毒性定量評價方面的研究進展。

關(guān)鍵詞：劑量加和模型；獨立作用模型；定量預(yù)測；復(fù)合污染物；聯(lián)合毒性

1 緒論

自上世紀初，人們對單一化合物的各種理化性質(zhì)及其環(huán)境行為都進行了大量詳盡的研究，并取得了豐碩的研究成果。然而，絕對意義上的單一污染在自然界中幾乎是不存在的，實際環(huán)境中的污染物多是伴生性和綜合性的，因此化學(xué)污染物以各種混合物的形式存在于環(huán)境中是一條很普遍的規(guī)律，所以生物體在環(huán)境中很少甚至幾乎不可能只是暴露于單一污染物中，而是同時或順序暴露于多種污染物中。這些混合污染物對生物體通常呈現(xiàn)十分復(fù)雜的交互作用，可能通過影響批次的代謝動力學(xué)過程或者引起毒性效應(yīng)變化，并最終影響各自的毒性或者綜合毒性。

復(fù)合污染物聯(lián)合毒性的研究最早1939年，Bliss最早提出了復(fù)合物毒性的聯(lián)合作用模型，他把聯(lián)合作用分成相加作用、獨立作用、協(xié)同作用和拮抗作用四種。[1]復(fù)合污染物的聯(lián)合毒性研究的大幕也就此展開。毒性單位法、相加指數(shù)法、混合毒性指數(shù)法和相似性參數(shù)法等多種現(xiàn)有的對混合污染物的聯(lián)合毒性評價分析的方法，大多屬于定性評價。然而，由于現(xiàn)實環(huán)境中復(fù)合污染物的組分十分復(fù)雜，濃度波動大，定性評價方法越來越難以滿足對復(fù)合污染物的風(fēng)險評價需要。因此，發(fā)展定量預(yù)測混合污染物的聯(lián)合毒性方法己成為生態(tài)毒理研究領(lǐng)域的一個熱點。

2 劑量加和模型和獨立作用模型

在毒理學(xué)中，大部分的定量預(yù)測模型都是基于兩個最基礎(chǔ)的模型：劑量加和模型（Dose Addition，DA）和獨立作用模型（Independent Action，IA）。劑量加和模型最早是由Loewe 和Muischnek在1926年首次提出來的，[2]而獨立作用模型是由Bliss在1939年提出來的。[1]兩個模型都是建立在混合物的各組分之間不存在相互作用的假設(shè)基礎(chǔ)上。DA模型主要應(yīng)用于具有相同作用靶標或者作用機制相似的化合物聯(lián)合毒性的預(yù)測，各化合物的綜合效應(yīng)可以相加；IA模型主要應(yīng)用于作用靶標不同或者作用機制不同的化合物聯(lián)合毒性的預(yù)測，各化合物的綜合效應(yīng)不可相加。

2.1 劑量加和模型

劑量加和模型最早是用于二元混合污染物的毒性預(yù)測研究中，其劑量加和方程式為：

任何效應(yīng)水平x%時，只要知道混合物中各組分的濃度–效應(yīng)函數(shù)Fi和固定濃度比pi，就能利用方程式（5）和（8）分別算出混合物效應(yīng)濃度的劑量加和和獨立作用的預(yù)測。

2.3 在生態(tài)毒理學(xué)中的應(yīng)用

近年來，劑量加和模型和獨立作用模型開始廣泛應(yīng)用于多組分混合物毒性的定量研究中。Backhaus等人應(yīng)用DA和IA模型預(yù)測了10種作用機制相似的喹諾酮類化合物對發(fā)光菌（Vibrio fischeri）的復(fù)合毒性，結(jié)果表明DA模型能準確預(yù)測混合物的復(fù)合毒性，而IA模型則明顯低估了混合物的毒性。[3]Faust等人研究了18種結(jié)構(gòu)相似的三嗪類除草劑對綠藻（Scenedesmus vacuolatus）的復(fù)合毒性，結(jié)果表明該混合物的復(fù)合毒性能用DA模型進行準確預(yù)測，而IA模型卻低估了混合物的毒性。[4]Junghans等人研究了作用機制相似的8種氯乙酰苯胺類除草劑對藻類的復(fù)合毒性時，同樣發(fā)現(xiàn)DA模型的預(yù)測能力更強，IA模型仍然低估了混合物的復(fù)合毒性。[5]Faust等人應(yīng)用DA模型和IA作用模型預(yù)測16種作用機制不同的農(nóng)藥對淡水藻類（Scenedesmus vacuolatus）的復(fù)合毒性時，發(fā)現(xiàn)IA模型能夠準確預(yù)測混合物的復(fù)合毒性，而DA模型則明顯高估了其毒性。[6]Walter 等人研究11種不同作用機制的污染物對淡水藻類（Scenedesmus vacuolatus）的復(fù)合毒性時發(fā)現(xiàn)，IA模型的預(yù)測值非常接近實測值，而DA模型卻明顯高估了其復(fù)合毒性。[7]王娜應(yīng)用DA和IA模型研究了重金屬、殺菌劑、表面活性劑等多種復(fù)合污染物對青?；【鶴67的聯(lián)合毒性，發(fā)現(xiàn)IA模型可較準確地預(yù)測混合物毒性，DA模型的預(yù)測結(jié)果會出現(xiàn)明顯偏差。[8]

由于混合物體系的復(fù)雜性，有時會導(dǎo)致DA模型和IA模型的預(yù)測能力變得非常相近。Huang等人研究7種作用機制不完全相同的酚醛樹脂類化合物對發(fā)光菌（Vibrio fischeri）的毒性時發(fā)現(xiàn)，DA模型和IA模型均能準確預(yù)測該混合物的復(fù)合毒性。[9]Backhaus等人研究兩個模型對苯脲類除草劑的復(fù)合毒性的預(yù)測能力時，發(fā)現(xiàn)DA模型和IA模型的預(yù)測值幾乎一致，兩個模型的預(yù)測的劑量-效應(yīng)關(guān)系曲線幾乎重合。[10]Zhang等人研究6種有機磷殺蟲劑對發(fā)光菌的復(fù)合毒性，結(jié)果顯示其復(fù)合毒性用DA模型和IA模型均能準確預(yù)測，兩個模型的預(yù)測能力沒有顯著差別。[11]歐洲和美國的農(nóng)藥混配制劑的環(huán)境風(fēng)險評估是以DA模型作為默認假設(shè)進行初級評估，以IA模型等作為高級評估手段的方法。[12]劉樹深等人認為DA模型目前尚未有堅實的理論支持，且在劑量-效應(yīng)曲線的部分區(qū)域存在無法預(yù)測的部分，所以DA模型的應(yīng)用需要謹慎。[13]

3 研究展望

復(fù)合污染物的毒性可根據(jù)單個化學(xué)物的劑量-效應(yīng)關(guān)系通過劑量加和模型和獨立作用模型進行預(yù)測。具有相同作用靶標或者作用機制相似的化合物聯(lián)合毒性，可以應(yīng)用DA模型預(yù)測；作用靶標不同或者作用機制不同的化合物聯(lián)合毒性，可以應(yīng)用IA模型預(yù)測。但DA模型預(yù)測結(jié)果較為保守，有時會高估了環(huán)境風(fēng)險，但是從預(yù)防角度考慮，用DA模型預(yù)測更安全和實用。

然而，DA和IA模型是有其局限性的，因為實際環(huán)境中的復(fù)合污染物質(zhì)可能并不具有完全相同或完全不同的毒性作用方式。因此，分步應(yīng)用DA和IA模型進行聯(lián)合毒性的預(yù)測的方法兩階段預(yù)測模型（Two-step prediction，TSP）應(yīng)運而生，相關(guān)研究也開始逐漸開展。由于CA和IA模型是建立在混合物的各組分之間不存在相互作用的假設(shè)基礎(chǔ)上的，而實際環(huán)境中可能會存在部分污染物存在相互作用，因此結(jié)合了兩個模型的用于評價污染物存在相互作用情況下的模型，整合模糊劑量加和-獨立作用模型（INFCIM）的研究也逐漸進入研究人員的視野。

參考文獻：

[1]Bliss，C.I.，1939.The Toxicity of Poisons Applied Jointly1.Annals of Applied Biology.26，585-615.

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[12]陳朗，姜輝，賈俊超，等.農(nóng)藥混配制劑環(huán)境風(fēng)險評估現(xiàn)狀與展望[J].生態(tài)毒理學(xué)報，2017，12（04）：15-24.

[13]劉樹深，劉玲，陳浮.濃度加和模型在化學(xué)混合物毒性評估中的應(yīng)用[J].化學(xué)學(xué)報，2013，71（10）：1335-1340.