幽門螺桿菌感染與胰腺疾病關系的研究進展

潘俊娣 欽丹萍*

浙江中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院1（310053） 浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科2

目前大量研究證實幽門螺桿菌（H.pylori）與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌、胃黏膜相關淋巴樣組織淋巴瘤等胃內(nèi)疾病的發(fā)生有關，其亦與許多胃外疾病，如心腦血管疾病、血液系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、肝膽疾病、口腔疾病、皮膚病等的發(fā)生、發(fā)展有密切關系。但目前H.pylori感染與胰腺疾病關系的報道國內(nèi)外少見。本文就H.pylori感染與自身免疫性胰腺炎（AIP）、急性胰腺炎（AP）、慢性胰腺炎、胰腺癌關系的研究進展作一綜述。

一、H.pylori與 AIP

AIP的發(fā)生與多種免疫性疾病有關，特別是干燥綜合征。有研究[1]證實HLA DRB1*0405-DQB1*0401基因型與日本人群AIP的發(fā)生有關。Guarneri等[2]通過硅蛋白研究分析HLA結合基序，結果證實人類碳酸酐酶Ⅱ與 H.pylori的α-碳酸脫水酶具高度有同源性，前者是胰腺免疫病理生理過程中可識別的胰腺外分泌導管細胞靶抗原之一，后者是H.pylori在胃中生存和繁殖的基礎之一；此外，該同源片段包含HLA DRB1*0405分子結合基序，說明胃內(nèi) H.pylori感染能誘發(fā)具有遺傳體質(zhì)的個體發(fā)生AIP。

Kountouras等[3]的組織病理學研究發(fā)現(xiàn)AIP胰腺外損壞的多樣性一般均涉及消化系統(tǒng)疾病，通過分子模擬宿主結構發(fā)現(xiàn)，H.pylori感染的AIP表現(xiàn)為纖維變性和（或）淋巴細胞浸潤，同時伴隨T細胞凋亡異常。AIP患者病理檢查可見大量淋巴細胞浸潤，胰腺導管周圍CD4+、CD8+T細胞浸潤，并分泌多種細胞因子，從而提高HLA-Ⅱ類分子的表達，導致導管上皮細胞和導管內(nèi)胰島前體細胞破壞，引起局部炎性反應增強，最終使胰腺內(nèi)、外分泌功能受損。由此可見，H.pylori可能通過誘導自身免疫從而激發(fā)AIP[4]。

二、H.pylori與 AP

目前已知參與AP的炎癥介質(zhì)包括白細胞介素（IL）-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、腫瘤壞死因子（TNF）等細胞因子，磷脂酶 A2、血小板活化因子（PAF）、核因子-κB（NF-κB）、一氧化氮（NO）、氧自由基（OFR）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、前列腺素（PG）等均參與了AP以及胰腺外臟器的損害過程。感染H.pylori后，可通過釋放反應性氧代謝物、激活的粒細胞和巨噬細胞釋放致炎細胞因子（如 TNF、IL-1、IL-6、IL-8等）、PG、PAF、白三烯類、蛋白水解酶、脂肪水解酶等作用于胰腺微循環(huán)，增加血管通透性，形成血栓和出血，從而導致胰腺壞死[5,6]。

Warzecha等[7]的研究予大鼠夾閉腹腔動脈30 min引起內(nèi)臟缺血后，灌輸表達VacA和 CagA的 H.pylori，內(nèi)臟缺血損傷完全恢復后，通過微血管夾夾緊脾動脈30 min限制胰腺血流（PBF）來誘導AP，分別于移除微血管夾后的第1 h和第 1、3、5、10、21 d處死大鼠，采用尿素酶試驗和胃組織學檢測 H.pylori感染。結果顯示 H.pylori陽性的AP大鼠PBF和胰腺DNA合成較H.pylori陰性大鼠明顯減少，大鼠胰腺出血、壞死、高度水腫和炎癥細胞浸潤更嚴重，血漿IL-1β和IL-10水平明顯升高。說明H.pylori感染增加了缺血性胰腺炎的嚴重程度，推測細菌脂多糖類的釋放激活白細胞，從而加重胰腺和全身的炎癥。

Khan等[8]對50例初發(fā)急性酒精性胰腺炎患者和50名對照組患者檢測血清H.pylori，結果發(fā)現(xiàn)兩組陽性率的差異無統(tǒng)計學意義，但H.pylori感染的急性酒精性胰腺炎患者的病情較重，平均住院日延長。

三、H.pylori與慢性胰腺炎

Dore等[9]對5例血清淀粉酶和脂肪酶中度升高的慢性胰腺炎合并H.pylori陽性患者行 H.pylori根除治療（奧美拉唑+四環(huán)素+甲硝唑+膠體鉍劑），療程10 d。結果顯示13C-尿素呼氣試驗陰性，且第3、6、10、12個月的隨訪顯示血清胰淀粉酶和脂肪酶水平均處于正常范圍內(nèi)。由此可見，雖然H.pylori感染并不是慢性胰腺炎發(fā)生的惟一因素，但根除H.pylori至少可以減輕慢性胰腺炎的臨床表現(xiàn)。

Rieder等[10]采用 H.pyloriⅠ B128型（野生型）和 B128等基因突變體Ⅳ型（缺陷型）兩種菌株對蒙古沙鼠進行連續(xù)灌胃種植5 d，7個月后，從胃竇和胃體中分離出 H.pylori，以半巢式PCR技術分析胃竇、胃體中 H.pylori DNA，免疫組化分析胃竇、胃體和胰腺的炎癥和組織學變化。結果顯示H.pylori的感染率為95%，8只感染 H.pylori的蒙古沙鼠發(fā)生胃竇透壁性炎癥和慢性胰腺炎，靠近胃竇的胰腺發(fā)生了廣泛間質(zhì)纖維化和炎癥；感染的胃竇和胃體組織中均可檢測到H.pylori DNA，但胰腺中并未發(fā)現(xiàn)。因此推測H.pylori感染并不是慢性胰腺炎發(fā)生的直接因素，其通過誘導胃竇炎癥，進一步發(fā)展為嚴重胃潰瘍，嚴重的透壁性炎癥可滲入毗鄰的胰腺中，使胰腺腺泡發(fā)生纖維化從而導致慢性胰腺炎的發(fā)生。

Di Campli等[11]的研究在40例慢性酒精性胰腺炎合并H.pylori感染患者的胃組織活檢中發(fā)現(xiàn)了H.pylori特異性DNA產(chǎn)物，但胰液中并未發(fā)現(xiàn)H.pylori尿素酶C基因序列，推測可能是胰液發(fā)揮抗菌作用，從而限制了H.pylori在胰腺中的定植，但該研究并未涉及H.pylori在慢性胰腺炎中的發(fā)病機制。

胡艷娟等[12]的研究結果顯示，與 H.pylori陰性者相比，H.pylori陽性患者血肌酐和尿素氮水平明顯升高，血清白蛋白水平明顯降低，血淀粉酶恢復時間、腹痛時間和住院天數(shù)均明顯延長，1年復發(fā)率顯著升高。說明H.pylori感染能加重慢性胰腺炎患者的病情，并影響療效，其機制可能與H.pylori感染能加重慢性胰腺炎患者腎功能損害、降低患者血清白蛋白水平有關。

對于H.pylori感染導致的慢性胰腺炎是否會進展為胰腺癌，目前尚缺乏相關的文獻報道。

四、H.pylori與胰腺癌

Jesnowski等[13]的研究中，慢性胰腺炎、AIP和胰腺癌患者接受內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術的同時收集胰液和胰腺活檢組織，采用巢式PCR技術均未檢測到 H.pylori DNA，說明雖然H.pylori感染與胰腺癌有一定的關聯(lián)，但H.pylori可能并不是通過直接作用于胰腺組織而使胰腺發(fā)生癌變。H.pylori感染導致高胃泌素血癥或使胃壁對胃泌素的敏感性增加，造成胃十二指腸胃酸過多，刺激基礎胰液分泌增加以及胰腺碳酸氫鹽產(chǎn)生，促進胰腺導管上皮細胞增生。胰腺上皮細胞暴露于由呼吸道和胃腸道攝入形成的N-亞硝基致癌物環(huán)境中而逐漸激活致癌物[14]。Risch等[15]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)非O型血胰腺癌患者與H.pylori感染的關系更為密切。

Takayama等[16]的研究發(fā)現(xiàn) H.pylori感染后胰腺細胞IL-8、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平、NF-κB、激活蛋白-1（AP-1）活性和血清反應元件（SRE）分泌增多，同時以蛋白質(zhì)印跡法檢出胰腺癌細胞中存在CagA。說明與誘發(fā)胃癌的機制相似，H.pylori感染亦有誘導胰腺細胞惡化的潛能。

竇逾常等[17]采用ELISA法檢測85例胰腺癌患者和136例健康對照者血清中H.pylori-IgG抗體水平，結果發(fā)現(xiàn)胰腺癌組H.pylori感染率明顯高于健康對照組（63.5%對47.1%），胰腺癌患者CagA+VacA+H.pylori菌株感染率明顯高于CagA-VacA-H.pylori菌株（34.1%對12.9%）。說明 H.pylori感染可能是胰腺癌的危險因素之一，尤其CagA+VacA+H.pylori菌株感染與胰腺癌的關系更為密切，可能是由于H.pylori感染改變了上消化道生理學而導致胰腺對致癌物質(zhì)的易感性增強所致。朱喜成等[18]的研究發(fā)現(xiàn)不同部位胰腺癌之間H.pylori抗體陽性率無明顯差異，提示H.pylori感染與胰腺癌發(fā)生的部位無關。

而Lindkvist等[19]的一項前瞻性研究中，采用ELISA法檢測血清 H.pylori，Logistic回歸分析顯示 H.pylori感染與胰腺癌的發(fā)生風險缺乏關聯(lián)。de Martel等[20]的納入128992例胰腺癌患者和對照組患者的回顧性研究中，通過檢測血清 H.pylori抗體和相關CagA蛋白，亦發(fā)現(xiàn) H.pylori感染與胰腺癌的發(fā)生無明顯關聯(lián)。

五、總結

目前H.pylori感染與胰腺疾病的關系仍存在諸多爭議，如 H.pylori與胰腺炎的關聯(lián)、H.pylori感染是否易導致胰腺疾病、胰腺疾病患者是否易感染 H.pylori等。由于H.pylori的具體作用機制至今仍未完全闡明，相關研究亦不多見，因此仍需行進一步臨床和實驗研究，以指導臨床思維和用藥。

1 Kawa S,Ota M,Yoshizawa K,et al.HLA DRB10405-DQB10401 haplotype is associated with autoimmune pancreatitis in the Japanese population.Gastroenterology,2002,122(5):1264-1269.

2 Guarneri F,Guarneri C,Benvenga S.Helicobacter pylori and autoimmune pancreatitis:role of carbonic anhydrase via molecular mimicry?J Cell Mol Med,2005,9(3):741-744.

3 Kountouras J,Zavos C,Chatzopoulos D.A concept on the role of Helicobacter pylori infection in autoimmune pancreatitis.J Cell Mol Med,2005,9(1):196-207.

4 Domínguez-Mu?oz JE, Malfertheiner P. Effect of Helicobacter pylori infection on gastrointestinal motility,pancreatic secretion and hormone release in asymptomatic humans.Scand J Gastroenterol,2001,36(11):1141-1147.

5 DiMagno EP,Chari S.Acute pancreatitis.In:Feldman M,Friedman LS,Sleisenger MH,eds.Sleisenger&Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease.7th ed.Philadelphia:Saunders,2002.913-941.

6 Forsmark CE.Chronic pancreatitis.In:Feldman M,Friedman LS,Brandt LJ,eds.Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease.8th ed.Philadelphia:Saunders,2006.1271-1308.

7 Warzecha Z,DembińskiA,Ceranowicz P,etal.Deleterious effect of Helicobacter pylori infection on the course of acute pancreatitis in rats.Pancreatology,2002,2(4):386-395.

8 Khan J, Pelli H, Lappalainen-Lehto R, et al.Helicobacter pylori in alcohol induced acute pancreatitis.Scand J Surg,2009,98(4):221-224.

9 Dore MP,Sepulveda AR,Pedroni A,et al.Reversal of elevated pancreatic enzymes after Helicobacter pylori eradication.Intern Emerg Med,2008,3(3):269-270.

10 Rieder G,Karnholz A,Stoeckelhuber M,et al.H pylori infection causes chronic pancreatitis in Mongolian gerbils.World J Gastroenterol,2007,13(29):3939-3947.

11 Di Campli C,Nocente R,Costamagna G,et al.No evidence of Helicobacter pylori sequences in pancreatic juices of patients affected by chronic pancreatitis.Int J Pancreatol,2000,28(3):181-185.

12 胡艷娟,廖俞.慢性胰腺炎合并幽門螺桿菌感染患者的臨床特征分析.醫(yī)學臨床研究,2008,25 (11):2006-2008.

13 Jesnowski R,Isaksson B,M?hrcke C,et al.Helicobacter pylori in autoimmune pancreatitis and pancreatic carcinoma.Pancreatology,2010,10(4):462-466.

14 Risch HA.Etiology ofpancreatic cancer,with a hypothesis concerning the role of N-nitroso compounds and excess gastric acidity.J Natl Cancer Inst,2003,95(13):948-960.

15 Risch HA,Yu H,Lu L,et al.ABO blood group,Helicobacter pylori seropositivity,and risk of pancreatic cancer:a case-control study.J Natl Cancer Inst,2010,102(7):502-505.

16 Takayama S,Takahashi H,Matsuo Y,et al.Effects of Helicobacter pylori infection on human pancreatic cancer cell line.Hepatogastroenterology,2007,54 (80):2387-2391.

17 竇逾常,王江濱.胰腺癌患者幽門螺桿菌感染的檢測及臨床意義.吉林大學學報(醫(yī)學版),2008,34(2):317-319.

18 朱喜成,竇逾常.幽門螺桿菌感染與胰腺癌發(fā)生的相關性分析.吉林醫(yī)學,2009,30(23):2970-2971.

19 LindkvistB,Johansen D,Borgstr?m A,etal.A prospective study of Helicobacter pylori in relation to the risk for pancreatic cancer.BMC Cancer,2008,8:321.

20 de Martel C,Llosa AE,Friedman GD,et al.Helicobacter pylori infection and development of pancreatic cancer.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2008,17 (5):1188-1194.