肉和肉制品致癌風(fēng)險的研究進(jìn)展

夏丹喬 胡柯 張慧 李陽 李小婷

摘要：目前肉及肉制品與癌癥的相關(guān)性已成為人們關(guān)注的熱點。已有的研究顯示，肉類食品在加工生產(chǎn)過程中會產(chǎn)生包括N-亞硝基化合物、多環(huán)芳烴類和雜環(huán)胺類在內(nèi)的大量有害物質(zhì)，過量食用會提高人體的氧化應(yīng)激水平，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，引起基因的異常表達(dá)，最終導(dǎo)致多種癌癥的發(fā)生。

關(guān)鍵詞：肉；肉制品；致癌風(fēng)險

中圖分類號：G642.0 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1674-9324（2018）12-0114-03

肉食被認(rèn)為是具有豐富營養(yǎng)成分的優(yōu)質(zhì)食物原料，不僅能供給人體優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)、脂肪、礦物質(zhì)和維生素，還可加工成各種制品和菜肴，是人類重要的食物資源。這種經(jīng)過腌制、風(fēng)干、發(fā)酵、熏制或其他為增加香味或改善保存而處理過的肉類又稱為加工肉制品。然而，2015年10月26日，世界衛(wèi)生組織（World Health organization，WHO）所屬機(jī)構(gòu)——國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，IARC）發(fā)布報告，將培根、火腿、香腸等加工肉制品列為1類致癌物，將牛肉、羊肉、豬肉等紅肉列為2A類致癌物。本文參考了近年來國內(nèi)外的研究資料，對肉和肉制品攝入量與腫瘤的關(guān)系、其中潛在的致癌因素風(fēng)險及可能的致癌分子機(jī)制等方面展開綜述，期望本文有利于全面、客觀認(rèn)識肉和肉制品的致癌風(fēng)險。

一、肉和肉制品與腫瘤的相關(guān)性

（一）與結(jié)腸癌的相關(guān)性

結(jié)腸癌是發(fā)生于結(jié)腸部位的消化道惡性腫瘤，是全世界第三大常見的惡性腫瘤。從世界范圍看，中國是結(jié)直腸癌的低發(fā)區(qū)，但近年來，結(jié)腸癌的發(fā)病率與病死率在我國呈上升趨勢。世界癌癥研究基金會和美國癌癥研究所在有關(guān)膳食因素與大腸癌風(fēng)險的研究中發(fā)現(xiàn)，肉和肉制品與大腸癌的發(fā)病率呈顯著的正相關(guān)性。每天增加100克食肉量，結(jié)腸癌發(fā)病率提高12%—17%，而每天增加25克的加工肉制品，罹患結(jié)腸癌的風(fēng)險會增加49%。肉類特別是動物內(nèi)臟的消耗量與結(jié)腸癌發(fā)病有直接的關(guān)系。在我國山東、武漢、呼和浩特等地區(qū)結(jié)腸癌的發(fā)病與動物內(nèi)臟攝入頻次、燒烤肉類攝入頻次等密切相關(guān)[1-3]。

（二）與乳腺癌的相關(guān)性

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，在許多國家和地區(qū)其發(fā)病率已居女性惡性腫瘤的首位。月經(jīng)初潮早、婚育、遺傳因素等是已知導(dǎo)致乳腺癌的高危因素。此外，肉和肉制品中含有多種能促進(jìn)乳腺癌發(fā)生的有害因素如N-亞硝基化合物，多環(huán)芳烴等。Camille Pouchieu等人在分析肉和肉制品與乳腺癌發(fā)生的相關(guān)性時發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者肉和肉制品的攝入量顯著高于非乳腺癌患者，兩組具有統(tǒng)計學(xué)差異[4]。Erica C Jansen等人發(fā)現(xiàn)紅肉攝入頻率高的兒童初潮年齡較早[5]。在我國，姚雪英等人對浙江地區(qū)女性乳腺癌危險因素的病例對照研究顯示，常吃肥肉是乳腺癌有意義的危險因素[6]。另外，對北京、天津、上海、重慶、武漢和廣州2100例人群調(diào)查也發(fā)現(xiàn)飲食中肉類的攝入量增多是乳腺癌的高危因素[7]。

（三）與前列腺癌的相關(guān)性

目前有關(guān)肉和肉制品與前列腺癌的相關(guān)性研究具有一定的爭議性。Bylsma LC研究顯示，肉和肉制品的攝入量與前列腺癌沒有相關(guān)性。然Stefani ED等人采用病例—對照的研究分析肉和肉制品的攝入與前列腺癌發(fā)病率的相關(guān)性時發(fā)現(xiàn)，增加肉和肉制品的攝入能提高前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險[8]。在我國，LI Mei Ling等人同樣采用病例—對照研究發(fā)現(xiàn)紅肉的消耗量是前列腺癌的高危因素[9]。

（四）與其他腫瘤的相關(guān)性

膳食因素還會影響其他多種腫瘤的發(fā)生。每天攝入超過43克（或300克/周）紅肉的男性人群胃癌和甲狀腺癌發(fā)病風(fēng)險顯著升高。紅肉的高攝入量能顯著提高口腔癌、鼻咽癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險。美國NIH-AARP研究發(fā)現(xiàn)，攝入較多的紅肉和加工后的肉類能中度增加全因死亡率、癌癥和心血管死亡率的風(fēng)險。

二、肉和肉制品中潛在的致癌因素風(fēng)險

（一）加工方式

研究已證實，多環(huán)芳烴化合物（polycyclic aromatic hydrocarbon，PAHs）和雜環(huán)胺類化合物（heterocyclicamine，HCAs）具有較強(qiáng)的致癌性。肉類食物高溫烹調(diào)加工時，脂肪組織會發(fā)生熱解，進(jìn)而產(chǎn)生大量的PAHs。另外，肉類食物在烘烤或熏制時，直接接觸不完全燃燒的煤、柴油、汽油時會受到大量PAHs的污染。HCAs主要由在高溫烹調(diào)過程中肉食中的肌酸或肌酐、氨基酸和糖類反應(yīng)形成，加熱溫度越高、時間越長、水分含量越少，產(chǎn)生的HCAs越多。1993年國際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)表聲明，動物實驗顯示兩種HCAs MeIQx和PhIP均具有致癌性。NIH-AARP通過前瞻性研究觀察肉類食品中PAHs和HCAs與腫瘤發(fā)生的相關(guān)性，結(jié)果顯示，MeIQx和DiMeIQx與結(jié)直腸癌、肺癌和胰腺癌呈正相關(guān)性。從肉和肉制品中攝入大量的B（a）p顯著提高腎癌和前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險。

（二）N-亞硝基化合物

硝酸鹽、亞硝酸鹽和胺類在人類生活環(huán)境中廣泛存在，在適宜的條件下，它們可以通過化學(xué)和生物學(xué)途徑合成N-亞硝基化合物。N-亞硝基化合物（NOC）具有較強(qiáng)的致癌性，可使多種動物的多種器官組織產(chǎn)生腫瘤，一次大劑量或多次少量長期攝入均可致癌。肉類食品中含有豐富的蛋白質(zhì)、脂肪和少量的胺類物質(zhì)。在其腌制、烘焙等加工處理過程中，尤其是在油煎、油炸等烹調(diào)過程中可以產(chǎn)生較多的胺類化合物。這些胺類化合物能與亞硝酸鹽反應(yīng)產(chǎn)生NOC。每天攝入大量紅肉（420克）的男性的NOC水平顯著高于攝入少量紅肉（60克）的男性。人群流行病學(xué)調(diào)查顯示，硝酸鹽和亞硝酸鹽的攝入量與結(jié)直腸腺瘤、結(jié)直腸癌、胃癌、食管癌、膀胱癌、胰腺癌、甲狀腺癌（男性）、晚期前列腺癌、卵巢癌，以及慢性肝臟疾病的死亡率呈正相關(guān)。

（三）血紅素鐵

紅肉是血紅素鐵豐富的來源。血紅素鐵也是人體合成內(nèi)源性NOC的催化劑。目前常用血紅素鐵的攝入量來評估肉類食品的消耗量。在NIH-AARP研究中顯示，血紅素鐵的攝入量增加能顯著提高包括肺癌、前列腺癌等多種腫瘤的發(fā)病風(fēng)險。

（四）脂肪

脂肪是人體必不可少的營養(yǎng)素之一，但是攝入過多卻又對人體有害。高脂會增加膽汁酸鹽的分泌和排泄量，使結(jié)腸內(nèi)膽汁酸鹽濃度升高。在大腸桿菌作用下，膽汁酸鹽在其代謝與分解過程中可生成某些致癌活性物質(zhì)，增加膽汁酸鹽的潛在致癌性。同時，高動物脂肪飲食中所含的過量膽固醇可改變組織細(xì)胞的微環(huán)境，使腸道黏膜上皮增生，甚至誘發(fā)異型性改變，成為結(jié)腸癌的發(fā)病基礎(chǔ)。此外，高脂肪飲食還可引起腸壁β-葡萄糖苷酸酶活性增強(qiáng)，促使具有潛在致癌活性的物質(zhì)水解和游離加速，進(jìn)一步加大致癌危險。

三、肉和肉制品致癌的分子機(jī)制

（一）基因表達(dá)的差異

Pellatt AJ等通過生物信息學(xué)方法分析顯示，長期攝入肉類食物可引起結(jié)腸癌組織中68中基因的異常表達(dá)，這些基因主要參與維持細(xì)胞功能和細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞的運動、機(jī)體的損傷修復(fù)及腫瘤細(xì)胞的形態(tài)等[10]。紅肉高攝入能顯著下調(diào)腫瘤抑制基因p53、細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞粘附和鈣結(jié)合蛋白相關(guān)基因的表達(dá)；肉類食品所引起THY1、NCL、COL4A2和KRT1的異常表達(dá)顯著提高細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力；紅肉能抑制Wnt信號通路抑制因子TMEM132B和NKD1的表達(dá)，進(jìn)而激活致癌性信號通路Wnt/β-catenin的活性。

（二）氧化應(yīng)激

動物實驗顯示，紅肉中的血紅素通過調(diào)節(jié)Nf2信號通路的異常表達(dá)，提高機(jī)體的氧化應(yīng)激水平，增強(qiáng)小鼠結(jié)腸細(xì)胞的細(xì)胞毒性，促進(jìn)細(xì)胞的代償性增殖。亞硝酸鹽處理后的肉制品在加熱食用后會引起體內(nèi)氧化應(yīng)激相關(guān)因子的顯著增加，4-羥基壬烯醛濃度提高，進(jìn)而導(dǎo)致體內(nèi)產(chǎn)生大量NOC-DNA加和產(chǎn)物。

（三）炎癥反應(yīng)

研究證實，約20%的惡性腫瘤由炎癥誘發(fā)或促進(jìn)。炎性細(xì)胞能刺激生長因子產(chǎn)生，其中血管內(nèi)皮因子能促進(jìn)新生血管生成，從而為腫瘤組織供給營養(yǎng)。提高紅肉的攝入量能增加體內(nèi)炎癥相關(guān)基因MUC17和IL22RA1的表達(dá)。攝入紅肉后，機(jī)體會產(chǎn)生一種唾液酸-紅肉羥乙酰神經(jīng)氨酸（Neu5Gc），可能與癌癥的發(fā)生有關(guān)。當(dāng)這種非人類唾液酸在體內(nèi)產(chǎn)生時，特異性的抗體能將有Neu5Gc表達(dá)的聚糖識別并發(fā)生抗原抗體反應(yīng)。這種持續(xù)的抗原抗體反應(yīng)會刺激形成慢性炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)與飲食相關(guān)的癌癥的發(fā)生。

四、總論

肉和肉制品含有豐富的蛋白質(zhì)、脂肪、微量元素等人體健康必需的物質(zhì)，而且口感香、鮮，是人們餐桌傳統(tǒng)必備的美食。然肉類食品在加工生產(chǎn)過程中會含有包括PAHs、HCAs在內(nèi)的大量有害物質(zhì)，過量食用會提高人體的氧化應(yīng)激水平，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，引起基因的異常表達(dá)，最終導(dǎo)致多種癌癥的發(fā)生。盡管目前部分學(xué)者通過病例對照研究和前瞻性研究發(fā)現(xiàn)肉類食品的過量攝入與某些腫瘤存在正相關(guān)性，但在分析時仍需要考慮吸煙、環(huán)境暴露等多種有害因素的交互效應(yīng)。另外，肉類食品致癌的分子機(jī)制研究還需要進(jìn)一步的完善。

參考文獻(xiàn)：

[1]聶紹發(fā)，姚璇，朱桂寶，等.武漢市大腸癌危險因素的病例對照研究[J].中國慢性病預(yù)防與控制，2002，（6）：247-250.

[2]李偉，王傳新，鄭桂喜，等.山東省大腸癌影響因素病例對照研究[J].中國公共衛(wèi)生，2007，（8）：904-905.

[3]曲歌，徐帥，侯明星，等.呼和浩特市結(jié)腸癌病例飲食危險因素的對照研究[J].內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2016，（4）：354-356.

[4]Pouchieu C，Deschasaux M，Hercberg S，et al.Prospective association between red and processed meat intakes and breast cancer risk：modulation by an antioxidant supplementation in the SU.VI.MAX randomized controlled trial[J].Int J Epidemiol.2014，43（5）：1583-1592.

[5]Jansen E C，Marin C，Mora-Plazas M，et al.Higher Childhood Red Meat Intake Frequency Is Associated with Earlier Age at Menarche[J].J Nutr.2016.

[6]姚雪英，倪姍姍，周俊等.浙江地區(qū)女性乳腺癌危險因素的病例對照研究[J].浙江大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2012，（5）：512-518.

[7]王啟俊，李玲，祝偉星等.中國城市居民乳腺癌危險因素的研究[J].中華流行病學(xué)雜志，2000，（3）：56-60.

[8]Stefani E D，Boffetta P L，Ronco A，et al.Meat Consumption，Related Nutrients，Obesity and Risk of Prostate Cancer：a Case-Control Study in Uruguay[J].Asian Pac J Cancer Prev.2016，17（4）：1937-1945.

[9]Li M L，Lin J，Hou J G，et al.Environmental and psycho-social factors related to prostate cancer risk in the Chinese population：a case-control study[J].Biomed Environ Sci.2014，27（9）：707-717.

[10]Pellatt A J，Slattery M L，Mullany L E，et al.Dietary intake alters gene expression in colon tissue：possible underlying mechanism for the influence of diet on disease[J].Pharmacogenet Genomics.2016，26（6）：294-306.

Investigation on the Correlation between Meat and Processed Meat and Cancer

XIA Dan-qiao1，HU Ke2，ZHANG Hui1，LI Yang1，LI Xiao-ting1

（1. School of Public Health，Nanjing Medical University，Nanjing，Jiangsu 211166，China

2. The First Clinical Medical College，Nanjing Medical University，Nanjing，Jiangsu 211166，China）

Abstract：Nowadays，people take more attention focus on the association between the meat and meat products with cancer. Recent data has shown that during the production process，many harmful substances present in meat and processed meat，including N- nitroso compounds，polycyclic aromatic hydrocarbons and heterocyclic amines. Higher intake of meat and processed meat would improve the level of oxidative stress in the human body，cause inflammation，gene abnormal expression，eventually lead to the occurrence of many types of cancer.

Key words：meat；processed meat；risk of cancer