血清骨膠素、癌胚抗原、抗原199在食管癌中的表達(dá)特點(diǎn)及診斷價(jià)值

賀春燕, 施英瑛, 鄧 京, 王偉岸

(武警總醫(yī)院 消化科, 北京, 100039)

流行病學(xué)研究顯示，食管癌的發(fā)病率顯著上升，可達(dá)(234～654)/10萬人左右[1]。臨床上食管癌患者的病死率較高，治療后的5年生存率不足35%[2]。血清骨膠素(CYFRA 21-1)是癌細(xì)胞增殖過程中釋放的癌相關(guān)糖蛋白抗原，其濃度的表達(dá)變化能夠反映癌細(xì)胞的擴(kuò)散或者DNA擴(kuò)增過程[3]; 癌胚抗原(CEA)、抗原199(CA 199)是重要的廣譜癌表面抗原，在癌細(xì)胞浸潤及破壞分解過程中, CA 199等的釋放可顯著增加[4-5]。為了進(jìn)一步探討CYFRA 21-1、CEA、CA 199在食管癌中的變化及診斷分析，本研究選取本院經(jīng)手術(shù)后病理學(xué)證實(shí)的食管癌患者90例，分析了相關(guān)指標(biāo)的表達(dá)及其診斷學(xué)價(jià)值，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2017年9月本院經(jīng)手術(shù)后病理學(xué)證實(shí)的食管癌患者90例(食管癌組)、健康體檢對象90例(對照組)。 食管癌組男51例，女39例，年齡40～77歲，平均(55.1±10.4)歲; TNM分期: Ⅰ期8例, Ⅱ期41例, Ⅲ期34例, Ⅳ期7例; 分化程度: 高分化18例，中分化42例，低分化30例; 發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移53例。對照組男48例，女42例，年齡41～79歲，平均(54.0±12.0)歲。2組研究對象的年齡、性別比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn): ① 食管癌患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會制定的標(biāo)準(zhǔn); ② 所有患者均經(jīng)過病理學(xué)檢查證實(shí); ③ 患者在接受血清學(xué)檢查前未實(shí)施放化療就免疫治療; ④ 對照組來源于門診體檢的健康對象; ⑤ 獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn): 轉(zhuǎn)移性食管癌; 合并其他部位惡性腫瘤; 既往具有放化療史。

1.2 方法

根據(jù)檢測試劑盒提供的標(biāo)準(zhǔn)。陽性判斷標(biāo)準(zhǔn): 血清骨膠素(CYFRA 21-1)>3.3 ng/mL、癌胚抗原(CEA)>5.0 ng/mL、抗原199(CA199)>27.0 U/mL作為診斷食管癌的陽性標(biāo)準(zhǔn)。采集空腹靜脈血約5 mL, 自然抗凝后以3 000 轉(zhuǎn)/min離心10 min, 取上清液采用化學(xué)發(fā)光法測定血清中CYFRA 21-1、CEA、CA 199水平，檢測試劑盒購自羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司，具體檢測步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

2 結(jié) 果

食管癌組患者的血清CYFRA 21-1、CEA、CA 199水平均顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。TNM分期Ⅲ期+Ⅳ期、低分化、發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的食管癌組患者的血清CYFRA21-1、CEA、CA 199水平均顯著高于TNM分期Ⅰ期+Ⅱ期、分化程度(高+中)、未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者(P<0.05)。見表2。血清CYFRA 21-1鑒別診斷食管癌的靈敏度為32.22%, 特異度為70.00%, 漏診率為67.78%, 誤診率為30.00%; CEA鑒別診斷食管癌的靈敏度為33.33%, 特異度為66.67%, 漏診率為66.67%, 誤診率為33.33%; CA 199鑒別診斷食管癌的靈敏度為37.78%, 特異度為73.33%, 漏診率為62.22%, 誤診率為26.67%。見表3。血清CYFRA 21-1、CEA、CA 199聯(lián)合檢測診斷食管癌的靈敏度為80.00%, 特異度為94.44%, 漏診率為20.00%, 誤診率為5.56%。見表4。

表1 2組血清CYFRA21-1、CEA、CA199水平比較

與對照組比較, *P<0.05。

3 討 論

食管癌的現(xiàn)階段臨床總體治療有效率不足65%, 包括手術(shù)或者聯(lián)合放化療等綜合性治療措施的臨床病情緩解率較低[6]。同時(shí)對于食管癌的早期發(fā)病過程缺乏有效的篩查指標(biāo)，雖X線或者CT檢查等能夠在一定程度上提高食管癌癌變早期診斷率，但其篩查的靈敏度或者特異度等局限性仍然較為明顯。

食管癌的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，遺傳因素、基因突變等均可能增加癌細(xì)胞早期病變的風(fēng)險(xiǎn)。CEA對于核糖體羧基末端的修飾作用，能夠提高染色體DNA的錯(cuò)配風(fēng)險(xiǎn)，并抑制基因錯(cuò)配修復(fù)因子cyc的活性[7]。CA 199蛋白對于notch信號通路或者akt信號通路的激活作用，導(dǎo)致了食管黏膜上皮細(xì)胞核分裂象的異常，癌細(xì)胞對于基底膜層的突破作用明顯增加[5]。CYFRA 21-1是癌細(xì)胞的膜蛋白成分，在癌細(xì)胞異常分裂或者分化過程中，部分細(xì)胞骨架成分釋放入血，導(dǎo)致血液中CYFRA 21-1的表達(dá)濃度的上升[8-9]。同時(shí)CYFRA 21-1的上升，能夠誘導(dǎo)細(xì)胞膜表面糖蛋白受體的激活，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)腫瘤信號通路蛋白AKT等的激活，增加惡性腫瘤的病變風(fēng)險(xiǎn)[10]。部分研究已經(jīng)證實(shí)探討了CA 199或者CEA在食管癌患者中的高表達(dá)，并探討了其診斷學(xué)價(jià)值，但對于CYFRA21-1的診斷研究不足。

表2 不同食管癌類型患者的血清CYFRA 21-1、CEA、CA 199水平比較

與低分化比較, *P<0.05; 與Ⅲ期+Ⅳ期比較, #P<0.05; 與無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比較, △P<0.05。

表3 血清CYFRA 21-1、CEA、CA 199單獨(dú)檢測鑒別診斷食管癌的價(jià)值

表4 血清CYFRA 21-1、CEA、CA 199聯(lián)合檢測鑒別診斷食管癌的價(jià)值

本研究通過相關(guān)指標(biāo)的血清學(xué)檢測發(fā)現(xiàn), CYFRA 21-1、CEA、CA 199的表達(dá)濃度均明顯上升，在食管癌患者血清中的高表達(dá)趨勢，主要考慮與下列幾個(gè)方面的因素有關(guān)[11-12]: ① CYFRA 21-1的高表達(dá)，主要考慮與癌細(xì)胞侵襲過程中細(xì)胞的骨架成分的分解釋放有關(guān); ② CEA、CA 199的表達(dá)濃度的上升主要由于食管癌細(xì)胞DNA擴(kuò)增過程中基因錯(cuò)配修復(fù)能力下降，導(dǎo)致的癌細(xì)胞糖蛋白的合成增多、癌細(xì)胞內(nèi)的囊泡對于CEA、CA 199的運(yùn)輸加速有關(guān)。 許彬東等[13-15]也發(fā)現(xiàn)在臨床分期較晚的食管癌患者血清中, CEA、CA 199的濃度可平均上升25%以上、30%左右，腫瘤病灶范圍較大、發(fā)生了明顯的轉(zhuǎn)移患者中, CEA等指標(biāo)的上升更為明顯。在探討CYFRA 21-1、CEA、CA 199等與食管癌患者臨床分期關(guān)系的過程中發(fā)現(xiàn)，臨床分期越晚、發(fā)生了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者癌細(xì)胞分化程度較差的人群中, CYFRA 21-1、CEA、CA 199等的表達(dá)上升更為明顯，提示相關(guān)腫瘤指標(biāo)與食管癌患者的臨床病理特征密切相關(guān)，這主要由于不同的指標(biāo)對于食管癌患者癌細(xì)胞分化誘導(dǎo)因子的調(diào)控有關(guān)，同時(shí)也考慮與CYFRA 21-1等對于癌細(xì)胞侵襲能力的增強(qiáng)作用有關(guān)。但部分研究者[16-19]并未發(fā)現(xiàn)CEA等指標(biāo)與食管癌患者癌細(xì)胞分化程度的關(guān)系，這與本研究的結(jié)論存在一定的差別，這主要由于食管癌患者的細(xì)胞來源類型的差別、檢測方法的不統(tǒng)一或者臨床病例資料的偏移等因素有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn), CYFRA 21-1、CEA、CA 199等指標(biāo)在單獨(dú)診斷食管癌的過程中均具有一定的靈敏度或者特異度，但其漏診率或者誤診率等指標(biāo)仍然較高，而聯(lián)合三者指標(biāo)進(jìn)行診斷后，可以發(fā)現(xiàn)其診斷價(jià)值均明顯上升，可靠性更高。

[1] Franco D L, Islam S R, Lam-Himlin D M, et al. Presentation, Diagnosis, and Management of Esophageal Lichen Planus: A Series of Six Cases[J]. Case Reports in Gastroenterology, 2015, 9(2): 253-260.

[2] Vilmann P, Clementsen P, Colella S, et al. Combined endobronchial and esophageal endosonography for the diagnosis and staging of lung cancer: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline, in cooperation with the European Respiratory Society (ERS) and the European Society of Thoracic Surgeons (ESTS)[J]. Endoscopy, 2015, 47(06): 545-559.

[3] 許海生, 韓金利, 楊冉, 等. 血清Cyfra 21-1、CA 19-9及CRP聯(lián)合檢測對食管癌診斷的價(jià)值[J]. 山東醫(yī)藥, 2014, 54(12): 47-49.

[4] 王文杰. CEA、SCC和CYFRA 21-1水平在食管癌放療前后檢測的臨床價(jià)值[J]. 國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志, 2014, 35(15): 2004-2005.

[5] 李廣旭, 宋平平, 賈慧, 等. 食管癌新輔助放化療患者血清腫瘤標(biāo)記物水平動態(tài)變化及意義[J]. 山東醫(yī)藥, 2014, 54(10): 25-27.

[6] Rubenstein J H, Shaheen N J, Epidemiology. Diagnosis, and Management of Esophageal Adenocarcinoma[J]. Gastroenterology, 2015, 149(2): 302-317.

[7] 樊衛(wèi), 施城東. SCC、CA 199、CA 125、CEA和CA 50等腫瘤標(biāo)志物對食管癌診斷的臨床意義[J]. 國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志, 2014, 35(16): 2246-2247.

[8] 付衛(wèi)云, 陳冬玲, 卞華, 等. 血清CYFRA 21-1、CA 19-9和SCC的測定對食管癌的診斷價(jià)值研究[J]. 重慶醫(yī)學(xué), 2017, 46(12): 1672-1674.

[9] 曹焱, 張超. 血清癌胚抗原和細(xì)胞角蛋白19片段對食管癌患者放療效果及生存狀況的評估[J]. 中國腫瘤臨床與康復(fù), 2015, 22(11): 1284-1287.

[10] 楊海林, 白英偉. 食管癌放療前后血清CEA、CYFRA 21-1檢測的臨床意義[J]. 中國醫(yī)學(xué)工程, 2015, 23(08): 149-152.

[11] Scarpa M, Noaro G, Saadeh L, et al. Esophageal Cancer Management: Preoperative CA 19, 9 and CEA Serum Levels May Identify Occult Advanced Adenocarcinoma[J]. World Journal of Surgery, 2015, 39(2): 424-432.

[12] Sugimura K, Miyata H, Motoori M, et al. The Significance of SCC and CEA mRNA in the Pleural Cavity After Lymphadenectomy in Esophageal Cancer Patients who Underwent Preoperative Treatment[J]. World Journal of Surgery, 2017, 24(06): 90-92.

[13] 許彬東, 黃國忠, 謝金標(biāo), 等. 外周血清細(xì)胞角蛋白19片段檢測在食管癌中的應(yīng)用價(jià)值[J]. 中國綜合臨床, 2016, 32(7): 647-650.

[14] 杜蘭寧, 邰霄輝, 王麗娜, 等. 食管癌患者放療前后血清癌胚抗原和細(xì)胞角蛋白19片段水平變化及臨床意義[J]. 蘭州大學(xué)學(xué)報(bào): 醫(yī)學(xué)版, 2014, 40(02): 63-65.

[15] 杜蘭寧, 邰霄輝, 王麗娜, 等. 食管癌患者放療前后血清癌胚抗原和細(xì)胞角蛋白19片段水平變化及臨床意義[J]. 蘭州大學(xué)學(xué)報(bào): 醫(yī)學(xué)版, 2014, 40(2): 63-65.

[16] 向華, 施莉, 胡莘, 等. 食管癌患者外周靜脈血細(xì)胞角蛋白7 mRNA與癌胚抗原mRNA表達(dá)的檢測及臨床價(jià)值[J]. 中國預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志, 2015(9): 700-703.

[17] 朱娜, 彭建美, 袁軍. CEA、AFP、CA-199和CA72-4聯(lián)合檢測在食管癌診斷中的價(jià)值[J]. 陜西醫(yī)學(xué)雜志, 2018, 47(1): 120-122.

[18] 李廣旭, 宋平平, 賈慧, 等. 食管癌新輔助放化療患者血清腫瘤標(biāo)記物水平動態(tài)變化及意義[J]. 山東醫(yī)藥, 2014, 54(10): 25-27.

[19] 張國政, 張金花. 血清CEA、SCC和CYFRA21-1在食管癌放、化療前后的變化[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué), 2017, 25(22): 3628-3631.