穴位按壓對乳腺癌患者化療所致胃腸道反應(yīng)影響的Meta分析

顏美玉， 陳素玲

(解放軍第174醫(yī)院 體檢中心，福建 廈門 361003)

乳腺癌是女性常見的癌癥之一。據(jù)統(tǒng)計[1]，全球乳腺癌患者數(shù)量正以每年5.7%的速度增長。目前，手術(shù)治療是乳腺癌患者首選的治療措施，大部分乳腺癌患者接受手術(shù)治療后會再化療。隨著化療時間和次數(shù)的增加，患者會出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，如食欲不振、惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)及以上反應(yīng)引起的低鈉血癥、低鉀血癥以及代謝性酸中毒等[2-3]，并進(jìn)而導(dǎo)致患者接受化療的依從性降低，最終影響下一周期化療藥物的使用。穴位按壓是一種無創(chuàng)性護(hù)理干預(yù)措施，已被美國國立衛(wèi)生院 (National Institutes of Health，NIH) 以及美國護(hù)理協(xié)會(American Nursing Society，ANS)推薦用于預(yù)防乳腺癌患者的癌因性疲乏(cancer-related fatigue，CRF)[3-4]。有研究[5]表明，穴位按壓可以有效減輕乳腺癌患者化療所致急性、遲發(fā)性的惡心和嘔吐。而有文獻(xiàn)認(rèn)為[6]穴位按壓雖然可以有效減輕化療所致的急性惡心的程度，但是對于急性的嘔吐以及遲發(fā)性的惡心和嘔吐沒有明顯的改善。因此，盡管目前已有相關(guān)的研究探討了穴位按壓對改善乳腺癌患者化療所致急性、遲發(fā)性惡心和嘔吐的效果，但并沒有形成一個確切的結(jié)論；此外，近期報道的一些新的隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trials,RCT)亦尚未納入之前的研究范疇。故進(jìn)一步通過系統(tǒng)性評價研究穴位按壓對乳腺癌患者化療所致胃腸道反應(yīng)的影響十分必要。本次研究旨在通過納入目前最新的RCT研究，探索穴位按壓是否可以改善乳腺癌患者化療所致的胃腸道反應(yīng)，以期為臨床實(shí)踐提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 系統(tǒng)性評價注冊 此次系統(tǒng)性評價的預(yù)試驗(yàn)方案交由約克大學(xué)循證中心審核，經(jīng)該中心審核并完成注冊后實(shí)施，研究項(xiàng)目的展開遵循系統(tǒng)綜述與薈萃分析優(yōu)先報告條目(preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses，PRISMA)原則[7]。

1.2 檢索策略 計算機(jī)檢索OVID Medline、 Embase、AMED、 Cochrane Register of Controlled Trials (Central)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)。檢索時限為1990年6月至2017年6月，語言的限制選項(xiàng)選為不限制語言。此外，考慮到一些灰色文獻(xiàn)的存在，本研究對幾個重要的臨床試驗(yàn)平臺進(jìn)行了檢索，包括WHO臨床試驗(yàn)注冊平臺、Cochrane腫瘤協(xié)作組、美國臨床試驗(yàn)注冊平臺、中國臨床試驗(yàn)注冊平臺以及Drugs@FDA。

1.3 檢索詞 英文檢索式 (acupressure or acupoint* or “acupuncture point ” or acupressur* or shiat* or “Zhi Ya” or “Chih Ya”) And (nausea OR vomiting) And (cance* or tumou* or tumor*) And (chemoth* or chemical therapy) And (randomized controlled trials )。中文檢索詞:( 穴位按壓 /穴位按摩/穴位指壓)And (惡心/嘔吐)And (腫瘤/乳腺癌)And(化療)And (隨機(jī)對照試驗(yàn))。

1.4 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為前瞻性RCT研究；研究對象為經(jīng)乳房切除術(shù)且接受靜脈化療的乳腺癌患者；干預(yù)措施為在接受常規(guī)西藥止吐藥物的基礎(chǔ)上實(shí)施穴位按壓干預(yù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：試驗(yàn)對象年齡小于18歲；患者聽力狀況不佳或患有精神疾病，無法理解此次的試驗(yàn)要求；濕熱敷、艾灸、拔罐、耳穴埋籽等其他中醫(yī)護(hù)理措施與穴位按壓聯(lián)合使用。

1.5 文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評價 每篇完整文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)提取均由2位評價者根據(jù)預(yù)先確定的標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立完成。整個提取的數(shù)據(jù)包括作者及年份、國籍、研究對象年齡、樣本量、穴位、化療方案、試驗(yàn)組及對照組的干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)。結(jié)局指標(biāo)包括急性以及遲發(fā)性惡心的嚴(yán)重程度、急性嘔吐的發(fā)生次數(shù)、遲發(fā)性嘔吐的發(fā)生次數(shù)，其中急性以及遲發(fā)性惡心的嚴(yán)重程度通過Rhodes惡心嘔吐和干嘔指數(shù)量表(Rhodes’ index of nausea,vomiting,and retching,INVR) 來評估[8-9]。文獻(xiàn)質(zhì)量的評價采用Cochrane Handbook V.5.1.0質(zhì)量評價的標(biāo)準(zhǔn)，由兩人獨(dú)立地對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價。評價內(nèi)容包括：隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、退出失訪、基線可比、選擇性結(jié)果報道和其他偏倚。如果在研究過程中出現(xiàn)了兩位研究者認(rèn)為不一致的情況，可以通過討論來決定，若無法達(dá)成一致則由本文的通訊作者進(jìn)行判斷和最終定奪。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 本次的Meta分析整合采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行分析。計數(shù)資料采用相對風(fēng)險度(relative risk，RR)作為效應(yīng)指標(biāo)，計量資料采用均數(shù)差(mean difference，MD)作為效應(yīng)指標(biāo)，發(fā)生在基線和結(jié)束時間點(diǎn)之間的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差變化差值被用以評估對照組和試驗(yàn)組之間的差異。如果統(tǒng)計的結(jié)局指標(biāo)是采用了多個不一樣的量表，則采用標(biāo)準(zhǔn)平均差 (standardized mean difference，SMD)作為效應(yīng)指標(biāo)。各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計值和95%CI。根據(jù)I2統(tǒng)計量和相應(yīng)的P值判斷各研究結(jié)果之間的異質(zhì)性大小。當(dāng)P>0.1,I2<50%時，表明各研究之間不存在顯著的異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型(fixed effect model)進(jìn)行分析；當(dāng)P<0.1,I2>50%時，經(jīng)過排除臨床異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effect model)進(jìn)行分析。存在發(fā)表偏倚且納入RCT研究在10篇以上時采用漏斗圖；納入研究不足則采用Begg秩相關(guān)法進(jìn)行發(fā)表偏倚量化檢測分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過對相關(guān)數(shù)據(jù)庫檢索初步獲得362篇文獻(xiàn)，去除重復(fù)已發(fā)表文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀文章標(biāo)題和摘要，去除綜述、個案報道、類試驗(yàn)研究及其他不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終篩選出合格文獻(xiàn)30篇。再對以上30篇文獻(xiàn)進(jìn)行檢索獲得全文。仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)全文后，根據(jù)文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)排除不符合要求的文獻(xiàn)24篇，其中10篇為干預(yù)措施中合并了其他中醫(yī)護(hù)理干預(yù)，5篇為數(shù)據(jù)報告不完整，9篇為主要結(jié)局指標(biāo)不符合標(biāo)準(zhǔn)，最終納入RCT研究6篇(英文文獻(xiàn)5篇，中文文獻(xiàn)1篇)。納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

T:test，表示試驗(yàn)組；C:control，表示對照組。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量結(jié)果 在隨機(jī)分配方法方面，6篇被納入的RCT中， 僅3篇RCT[11-16]報道了恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)分配方法(隨機(jī)數(shù)字表法，計算機(jī)隨機(jī)數(shù)字生成法。在分配方案隱藏方面，僅3篇RCT研究[11,13-14]在分配隱藏方面指出采用了不透明信封的方法。在盲法方面，2篇文獻(xiàn)[12,14]報告了實(shí)施者盲，2篇文獻(xiàn)[11-12]報道提及了評價者盲。在結(jié)果數(shù)據(jù)完整性方面，除了1篇RCT[16]外，其余5篇RCT[11-15]全部報道了失訪或退出偏倚。在選擇性報告研究結(jié)果方面，5篇RCT[12-16]沒有出現(xiàn)選擇性報告偏倚，1篇RCT[11]研究并未給出選擇性報告方面的具體信息，無法進(jìn)行研究。詳情見表2。

表2 隨機(jī)對照試驗(yàn)質(zhì)量評鑒

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 穴位按壓對乳腺癌患者化療所致急性惡心程度的干預(yù)效果 被納入的6篇文獻(xiàn)中， 5篇文獻(xiàn)[11-15]報道了穴位按壓用于治療乳腺癌患者化療所致的急性惡心程度的效果，文獻(xiàn)的同質(zhì)性較好，故選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組INVR低于對照組INVR，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.25,95%CI(-0.54,0.05),P>0.05)](圖1)。

圖1 穴位按壓對乳腺癌患者化療所致急性惡心程度的干預(yù)效果

2.3.2 穴位按壓對乳腺癌患者化療所致遲發(fā)性惡心程度的干預(yù)效果 被納入的6篇文獻(xiàn)中，5篇文獻(xiàn)[11-15]報道了了穴位按壓用于治療乳腺癌患者化療所致的遲發(fā)性惡心程度的效果。所納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性較高，經(jīng)過整個研究團(tuán)隊(duì)的討論，排除臨床異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型對結(jié)果進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組INVR數(shù)值低于對照組INVR值，提示試驗(yàn)組患者化療所致遲發(fā)性惡心程度有所改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.96,95%CI(-1.90,-0.02),P<0.04](圖2)。為控制方法學(xué)中發(fā)表偏倚的異質(zhì)性，本研究采用Begg秩相關(guān)法對發(fā)表偏倚進(jìn)行了檢測，結(jié)果顯示不存在明顯的發(fā)表偏倚(Z=1.68,P>0.05)。

圖2 穴位按壓對乳腺癌患者化療所致遲發(fā)性惡心程度的干預(yù)效果

2.3.3 穴位按壓對乳腺癌患者化療所致急性嘔吐次數(shù)的干預(yù)效果 被納入的6篇文獻(xiàn)[11-16]均報道了穴位按壓用于治療乳腺癌患者化療所致的急性嘔吐次數(shù)的效果。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組急性嘔吐次數(shù)低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.77,95%CI(0.60,0.99),P<0.05](圖3)。

圖3 穴位按壓對乳腺癌患者化療所致急性嘔吐次數(shù)的干預(yù)效果

2.3.4 穴位按壓對乳腺癌患者化療所致遲發(fā)性嘔吐次數(shù)的干預(yù)效果 被納入的6篇文獻(xiàn)中，3篇文獻(xiàn)[12-13,15]報道了穴位按壓用于治療乳腺癌患者化療所致的遲發(fā)性嘔吐次數(shù)的效果。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組急性嘔吐次數(shù)低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.59,95%CI(0.36,0.94),P<0.05](圖4)。

圖4 穴位按壓對乳腺癌患者化療所致遲發(fā)性嘔吐次數(shù)的干預(yù)效果

2.4 敏感性分析 經(jīng)森林圖分析發(fā)現(xiàn)，穴位按壓對乳腺癌患者化療所致遲發(fā)性惡心程度干預(yù)效果的研究中，Roscoe的研究[12]明顯位于森林圖之外，通過去除異常的點(diǎn)，結(jié)果的異質(zhì)性由原來的I2=61%降低到I2=0%，且整組研究結(jié)果沒有變化。此外由隨機(jī)效應(yīng)模型改為固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，研究結(jié)果依然沒有變化(MD=-0.18,95%CI(-0.31,-0.05)，P<0.05)。因此，去除異常點(diǎn)或者采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，研究結(jié)果均無明顯變化，由此說明本次Meta分析的結(jié)果較為可靠。

3 討論

3.1 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量 本次納入研究的6篇RCT證據(jù)質(zhì)量為中等，其中報道了隨機(jī)化分組方法、分配方案隱藏以及盲法信息的文獻(xiàn)比例分別為50%、50%、30%。多方面的高度偏倚可能導(dǎo)致此次研究的陽性結(jié)果存在懷疑[17]。

3.2 穴位按壓對乳腺癌患者化療所致胃腸道反應(yīng)的效果 本研究表明，采用穴位按壓與止吐藥物聯(lián)用的乳腺癌患者遲發(fā)性惡心程度以及急性、遲發(fā)性嘔吐次數(shù)均低于單純使用止吐藥物的患者，差異有計學(xué)意義(P<0.05)。以上現(xiàn)象可能與足三里和內(nèi)關(guān)穴主治病證相關(guān)。足三里是足陽明胃經(jīng)的主要穴位之一，按壓此穴可以補(bǔ)益中氣,調(diào)理脾胃氣機(jī)升降，從而達(dá)到降逆止嘔的功能。內(nèi)關(guān)穴為八脈交會穴之一，其能夠調(diào)節(jié)上中下三焦平衡，宣通三焦氣機(jī)升降，調(diào)理脾胃功能，從而達(dá)到治療惡心嘔吐等不適的效果[20]。內(nèi)關(guān)穴被美國圍麻醉護(hù)理協(xié)會推薦用于預(yù)防惡心嘔吐等癥狀[21]。然而，本研究結(jié)果顯示穴位按壓與止吐藥物的聯(lián)用對乳腺癌患者化療所致急性惡心程度的干預(yù)效果與單純使用止吐藥物的效果之間并沒有顯著差異(P>0.05)。這一結(jié)果與已有的文獻(xiàn)報道結(jié)果有所差別。Lee[18]探究了穴位按壓對于癥狀管理后認(rèn)為，穴位按壓可以有效減輕患者由于妊娠和化療所導(dǎo)致的惡心和嘔吐，但該研究沒有區(qū)分急性或遲發(fā)性的惡心嘔吐。Ezzo[6]研究發(fā)現(xiàn)穴位按壓可以有效減輕化療所致的遲發(fā)性惡心程度，但對急性嘔吐以及遲發(fā)性的惡心嘔吐沒有明顯的改善。造成上述現(xiàn)象的原因主要有以下兩個方面：一方面是上述研究所納入研究的人群并非單一的乳腺癌患者群體；另一方面是上述研究開展時間較早，新的RCT研究納入后，該項(xiàng)研究并沒有及時更新，這也是該研究在2014年被Cochrane協(xié)作組剔除的原因。隨著新的RCT研究的不斷納入，本研究進(jìn)行了及時的更新，使得結(jié)局結(jié)果更趨于可靠[19]。

3.3 異質(zhì)性的探討 穴位按壓用于乳腺癌患者化療所致急性惡心程度的干預(yù)效果存在著異質(zhì)性。納入的6篇文獻(xiàn)中，納入人群的國籍以及腫瘤分期、護(hù)士臨床經(jīng)驗(yàn)及穴位選取等方面的差異都可能導(dǎo)致此次研究的異質(zhì)性。通過亞組分析可以在一定程度上改善異質(zhì)性問題，但本研究納入的文獻(xiàn)不足，故無法進(jìn)行亞組分析。本研究通過發(fā)表偏倚的量化計算表明本研究亦不存在明顯的發(fā)表偏倚；通過改變研究模型以及去除明顯偏倚的研究，得出的結(jié)果亦未發(fā)生顯著變化，說明此次的系統(tǒng)評價結(jié)果真實(shí)可靠。

3.4 研究的局限性 盡管本研究依據(jù)嚴(yán)格的篩選標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行系統(tǒng)性評價，但仍存在一定的局限性，主要體現(xiàn)在以下幾個方面:(1)本研究納入的6篇文獻(xiàn)中有1篇[14]失訪率為25%，超過了20%的界限，可能影響文章結(jié)局指標(biāo)的可靠性[22]；(2)本次系統(tǒng)性評價納入隨機(jī)對照試驗(yàn)的質(zhì)量一般，在隨機(jī)、安慰劑對照、盲法、分配方案隱藏等多個方面都可能存在著偏倚，使得本次研究的結(jié)論在推廣的時候需要十分謹(jǐn)慎；(3)本次研究的樣本量仍然偏少，使得此次研究的結(jié)果可能被高估，從而影響試驗(yàn)結(jié)論；(4)從納入文獻(xiàn)的基本特征可以看出，本次研究納入人群的豐富度仍然不足；(5) 本次研究僅僅獲得了中英文的文獻(xiàn)，因此檢索語言方面可能存在問題。

3.5 對今后研究的啟示 穴位按壓作為一種無創(chuàng)性的護(hù)理操作，被推薦用于治療和預(yù)防乳腺癌患者化療所致急性以及遲發(fā)性惡心和嘔吐。本研究通過更新相關(guān)的RCT研究，進(jìn)一步明確了穴位按壓的有效性和安全性。但國內(nèi)的相關(guān)RCT研究設(shè)計尚存缺陷，需要積極向國外借鑒。建議今后納入的RCT研究遵循CONSORT (consolidated standards of reporting trials，CONSORT)原則進(jìn)行報道，以提高文獻(xiàn)質(zhì)量。本次研究的結(jié)局指標(biāo)主要關(guān)注化療藥物誘導(dǎo)的胃腸道反應(yīng)指標(biāo)，建議在今后研究中同時關(guān)注患者生化、生活質(zhì)量等指標(biāo)，以期提供進(jìn)一步的循證支持。

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