多普勒超聲診斷胎兒宮內(nèi)缺氧的大樣本分析

郭琳娜，柴義青，黃帆，吳鐘瑜，陳敘，張志坤

胎兒宮內(nèi)缺氧（intrauterine hypoxia，IAH）可導(dǎo)致新生兒窒息、神經(jīng)系統(tǒng)損傷、腦癱、智力低下，是圍生兒死亡的重要原因之一，產(chǎn)前有效預(yù)測胎兒宮內(nèi)缺氧，及早發(fā)現(xiàn)，及時干預(yù)，對降低圍生兒死亡率，提高圍生醫(yī)學(xué)質(zhì)量具有重大意義。多普勒超聲通過檢測臍動脈（umbilical artery，UA）、大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）的血流動力學(xué)改變來判斷胎兒器官異常情況，是臨床無創(chuàng)性及時準確診斷胎兒宮內(nèi)缺氧的主要檢查方法［1］。胎兒動脈血流阻抗指標阻力指數(shù)（resistance index，RI）、搏動指數(shù)（pulsation index，PI）、收縮期峰值流速舒張期流速比值（the peak systolic velocity of diastolic velocity ratio，S/D）可充分反映所供血管的末梢循環(huán)阻抗及血流灌注量。

國內(nèi)許多醫(yī)療機構(gòu)目前用UA-S/D＜3.0，MCARI＞0.6、PI＞1.6、S/D＞4.0作為正常參考值來評價所有孕晚期胎兒宮內(nèi)缺氧狀況［2］。但是臨床上發(fā)現(xiàn)孕28～32周正常胎兒UA-S/D常常高于上述標準，孕足月正常胎兒MCA血流參數(shù)常常低于上述標準，因此該標準雖然敏感度高，但是特異度低，常導(dǎo)致家屬不必要的恐懼和醫(yī)務(wù)人員的過度治療。為了方便臨床診斷，本研究將孕晚期分為28～31+6周、32～36+6周、37～41+6周3個孕周階段，通過大樣本病例分析孕晚期不同孕周宮內(nèi)缺氧及正常胎兒的各項血流動力學(xué)指標的變化特征，探討多普勒超聲診斷胎兒宮內(nèi)缺氧的臨床應(yīng)用價值。

1 對象與方法

妊娠的病例。本研究通過倫理委員會的審查，所有患者及家屬知情同意。

1.2 儀器與方法 應(yīng)用美國GE公司生產(chǎn)的Voluson E8彩色多普勒超聲診斷儀，探頭為經(jīng)腹凸陣三維容積探頭，頻率2.0～5.0 MHz。產(chǎn)前應(yīng)用彩色多普勒超聲分別檢測胎兒UA、MCA血流動力學(xué)指數(shù)。測量方法：啟動彩色多普勒，將取樣點置于血管中部，啟動頻譜多普勒，盡可能使超聲聲束的方向與血流束的方向平行或相反，夾角＜30°，取樣容積一般取2～3 mm，獲得連續(xù)5個以上連續(xù)完整且形態(tài)一致的血流頻譜，自動測量其血流參數(shù)。為了減小實驗誤差，對每個病例進行3次測量取其平均數(shù)，觀察其重復(fù)性。其中：（1）取樣點置于臍帶距胎盤附著點2 cm內(nèi)，自動測量UA-RI、PI、S/D。（2）取MCA中段自動測量MCA-RI、PI、S/D。研究人員均為從事產(chǎn)前超聲診斷工作多年經(jīng)驗豐富的醫(yī)師，可熟練操作彩色多普勒超聲診斷儀，并經(jīng)過標準化訓(xùn)練。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，孕晚期無宮內(nèi)缺氧胎兒不同孕周組計量資料的組間比較采用單因素方差分析，組間多重比較行LSD-t檢驗。相同孕周正常組與缺氧組之間比較采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。評價既往診斷標準診斷胎兒宮內(nèi)缺氧的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值以及約登指數(shù)（Youden index）。其中MCA-RI＜0.6、PI＜1.6、S/D＜4.0符合兩項即可診斷為宮內(nèi)缺氧。利用MedCalc 17.2制作受試者工作特征（ROC）曲線，計算ROC曲線下面積（ROC-AUC）及截斷（Cut-off）值。

1.1 研究對象 選取2016年1—12月在我院行產(chǎn)前檢查并住院分娩，經(jīng)出生后臍血血氣分析證實的無宮內(nèi)缺氧新生兒1 017例（正常組，包括28～31+6周347例、32～36+6周360例、37～41+6周310例），宮內(nèi)缺氧新生兒218例（缺氧組，包括28～31+6周47例、32～36+6周82例、37～41+6周89例），正常組為出生后1 min新生兒Apgar評分8～10分，缺氧組為0～7分；同時于分娩后立即對臍帶血進行血氣分析進行佐證，以臍動脈血pH值＜7.2診斷為胎兒宮內(nèi)缺氧。排除可能影響胎兒血流動力學(xué)的胎兒因素（如胎兒心臟疾病、心臟外畸形、染色體異常等）及母體因素（如妊娠期糖尿病、甲亢及先兆子癇、雙胎、輸血史等），并且排除可能發(fā)生重度宮內(nèi)缺氧出現(xiàn)UA、MCA舒張期缺失的病例。所有病例均于產(chǎn)前1d內(nèi)行超聲檢查，因此28～36+6周病例均為經(jīng)吸氧、保胎等臨床治療后無好轉(zhuǎn)繼而自然分娩或選擇終止妊娠的早產(chǎn)病例，排除經(jīng)臨床治療后好轉(zhuǎn)繼而繼續(xù)

2 結(jié)果

2.1 孕晚期宮內(nèi)缺氧組與正常組基本資料比較 2組在妊娠年齡、孕前體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、羊水量、產(chǎn)后1 min新生兒Apgar評分、產(chǎn)后即刻臍動脈血pH值之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），在月經(jīng)周期、月經(jīng)期、妊娠史和流產(chǎn)史之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

2.2 無宮內(nèi)缺氧胎兒不同孕周多普勒血流參數(shù)變化 孕晚期無宮內(nèi)缺氧胎兒UA血流參數(shù)均隨孕周的升高而降低，組間多重比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。37～41+6周胎兒MCA血流參數(shù)顯著低于28～31+6周和32～36+6周（P＜0.05），28～31+6周與32～36+6周MCA血流參數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

2.3 不同孕周無宮內(nèi)缺氧胎兒與宮內(nèi)缺氧胎兒多普勒血流參數(shù)變化

2.3.1 28～31+6周 28～31+6周胎兒發(fā)生宮內(nèi)缺氧時UA各項血流參數(shù)較正常組顯著升高，MCA各項血流參數(shù)顯著降低（P＜0.05），見表4。

Tab.1 Comparison of demographic characteristics between normal and hypoxic groups表1 宮內(nèi)缺氧組與正常組基本資料比較 （±s）

Tab.1 Comparison of demographic characteristics between normal and hypoxic groups表1 宮內(nèi)缺氧組與正常組基本資料比較 （±s）

＊P＜0.05

組別正常組缺氧組t n 1 017 218年齡（歲）30.80±3.17 36.79±3.09 19.109＊孕前BMI（kg/m2）20.67±2.34 22.91±3.05 8.880＊月經(jīng)周期（d）32.45±12.90 31.06±5.29 1.301月經(jīng)期（d）5.66±1.33 5.74±1.21 1.136妊娠史（次）1.78±1.02 2.15±1.26 1.607流產(chǎn)史（次）0.26±0.12 0.42±0.27 1.912羊水量（mm）46.37±6.51 28.15±4.67 23.293＊產(chǎn)后1 min新生兒Apgar評分（分）9.12±0.68 5.72±1.06 55.663＊產(chǎn)后即刻臍動脈血pH值7.29±0.04 7.12±0.05 60.054＊

Tab.2 Changes of UA blood flow parameters in normal fetuses at 28-31+6weeks，32-36+6weeks and 37-41+6weeks表2 孕28～31+6周、32～36+6周及37～41+6周正常胎兒UA血流參數(shù)變化 （±s）

Tab.2 Changes of UA blood flow parameters in normal fetuses at 28-31+6weeks，32-36+6weeks and 37-41+6weeks表2 孕28～31+6周、32～36+6周及37～41+6周正常胎兒UA血流參數(shù)變化 （±s）

＊P＜0.05；a與28～31+6周比較，b與32～36+6周比較，P＜0.05

組別n RI PI S/D 28～31+6周32～36+6周37～41+6周F 347 360 310 0.637±0.065 0.592±0.061a 0.535±0.067ab 208.862＊1.005±0.184 0.892±0.142a 0.778±0.148ab 168.007＊2.844±0.515 2.508±0.376a 2.199±0.334ab 195.564＊

Tab.3 Changes of MCA blood flow parameters in normal fetuses at 28-31+6weeks，32-36+6weeks and 37-41+6weeks表3 孕28～31+6周、32～36+6周及37～41+6周正常胎兒MCA血流參數(shù)變化 （±s）

Tab.3 Changes of MCA blood flow parameters in normal fetuses at 28-31+6weeks，32-36+6weeks and 37-41+6weeks表3 孕28～31+6周、32～36+6周及37～41+6周正常胎兒MCA血流參數(shù)變化 （±s）

＊P＜0.05；b與28～31+6周比較，b與32～36+6周比較，P ＜ 0.05

組別n RI PI S/D 28～31+6周32～36+6周37～41+6周F 347 360 310 0.817±0.036 0.812±0.045 0.705±0.067ab 512.914＊1.792±0.214 1.765±0.252 1.294±0.248ab 445.997＊5.712±1.259 5.642±1.481 3.559±0.836ab 315.924＊

以UA-S/D＞3.0為標準診斷28～31+6周胎兒宮內(nèi)缺氧的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為98%、67%、29%、100%，約登指數(shù)為0.65。以MCA-RI＜0.6、PI＜1.6、S/D＜4.0為標準診斷28～31+6周胎兒宮內(nèi)缺氧的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為96%、99%、94%、99%，約登指數(shù)為0.95。

由于UA-S/D的約登指數(shù)較低，對UA-RI、PI、S/D制作ROC曲線，計算ROC-AUC及Cut-off值，UARI、PI、S/D的ROC-AUC分別為0.885、0.896、0.878，Cut-off值分別為0.68、1.13、3.28，以UA-S/D＞3.28為標準診斷28～31+6周胎兒宮內(nèi)缺氧的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為91%、85%、46%、99%，約登指數(shù)為0.76。見圖1。

2.3.2 32～36+6周 32～36+6周胎兒發(fā)生宮內(nèi)缺氧時UA各項血流參數(shù)較正常組顯著升高，MCA各項血流參數(shù)顯著降低（P＜0.05），見表5。

以UA-S/D＞3.0為標準診斷32～36+6周胎兒宮內(nèi)缺氧的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為 82%、94%、74%、96%，約登指數(shù)為 0.76。以MCA-RI＜0.6、PI＜1.6、S/D＜4.0為標準診斷32～36+6周胎兒宮內(nèi)缺氧的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為98%、98%、91%、99%，約登指數(shù)為0.96。

Tab.4 Changes of UA and MCA blood flow parameters in normal and hypoxic fetuses at 28-31+6weeks表4 孕28～31+6周正常與缺氧胎兒UA、MCA血流參數(shù)變化 （±s）

Tab.4 Changes of UA and MCA blood flow parameters in normal and hypoxic fetuses at 28-31+6weeks表4 孕28～31+6周正常與缺氧胎兒UA、MCA血流參數(shù)變化 （±s）

＊P＜0.05

組別正常組缺氧組t n UA MCA 347 47 RI 0.637±0.065 0.720±0.026 8.607＊PI 1.005±0.184 1.240±0.116 8.539＊S/D 2.844±0.515 3.587±0.437 9.439＊RI 0.817±0.036 0.690±0.048 21.932＊PI 1.792±0.214 1.263±0.175 16.256＊S/D 5.712±1.259 3.278±0.438 13.138＊

Tab.5 Changes of UA and MCA blood flow parameters in normal and hypoxic fetuses at 32-36+6weeks表5 孕32～36+6周正常與缺氧胎兒UA、MCA血流參數(shù)變化 （±s）

Tab.5 Changes of UA and MCA blood flow parameters in normal and hypoxic fetuses at 32-36+6weeks表5 孕32～36+6周正常與缺氧胎兒UA、MCA血流參數(shù)變化 （±s）

＊P＜0.05

組別正常組缺氧組t n UA MCA 360 82 RI 0.592±0.061 0.724±0.050 18.289＊PI 0.892±0.142 1.303±0.177 22.602＊S/D 2.508±0.376 3.706±0.650 22.279＊RI 0.812±0.045 0.694±0.059 19.978＊PI 1.765±0.252 1.283±0.246 15.679＊S/D 5.642±1.481 3.456±1.185 12.487＊

Fig.1 ROC curve analysis of UA for the diagnosis of fetal intrauterine hypoxia at 28-31+6weeks圖1 UA血流參數(shù)診斷28～31+6周胎兒宮內(nèi)缺氧的ROC曲線

2.3.3 37～41+6周 37～41+6周胎兒發(fā)生宮內(nèi)缺氧時UA各項血流參數(shù)較正常組顯著升高，MCA各項血流參數(shù)顯著降低（P＜0.05），見表6。

以UA-S/D＞3.0為標準診斷37～41+6周胎兒宮內(nèi)缺氧的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為 97%、99%、98%、99%，約登指數(shù)為 0.96。以MCA-RI＜0.6、PI＜1.6、S/D＜4.0為標準診斷37～41+6周胎兒宮內(nèi)缺氧的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為94%、24%、26%、94%，約登指數(shù)為0.18。

由于MCA的約登指數(shù)較低，對MCA-RI、PI、S/D制作ROC曲線，計算ROC-AUC及Cut-off值，MCARI、PI、S/D的ROC-AUC分別為0.603、0.582、0.603，Cut-off值分別為0.74、1.37、3.85，均高于正常參考值，因此MCA各項血流參數(shù)對孕足月胎兒宮內(nèi)缺氧不具診斷意義。見圖2。

3 討論

正常妊娠時，隨著孕周增加，胎盤面積逐漸增大，胎盤內(nèi)血管增粗增多，血管循環(huán)阻力下降。本研究結(jié)果顯示，孕28～31+6周UA各血流參數(shù)達峰值，而后下降，至足月降至最低，與Thuring等［3］結(jié)果相符。當胎兒發(fā)生宮內(nèi)缺氧時，胎盤功能低下，血管痙攣梗死，管腔狹窄，胎兒-胎盤循環(huán)阻力增加，血流灌注不足，UA血流量減少，舒張期血流速度降低。本研究結(jié)果顯示，孕晚期宮內(nèi)缺氧胎兒UA各項血流動力學(xué)指標顯著升高，與Akolekar等［4］結(jié)果相符。

Fig.2 ROC curve analysis of MCA for the diagnosis of fetal intrauterine hypoxia at 37-41+6weeks圖2 MCA血流參數(shù)診斷37～41+6周胎兒宮內(nèi)缺氧的ROC曲線

目前國內(nèi)醫(yī)療機構(gòu)用UA-S/D＜3.0做為正常參考值的標準來評價所有孕晚期胎兒宮內(nèi)缺氧狀況，忽視了不同孕周之間的差別。本研究結(jié)果顯示，孕28～31+6周正常胎兒UA各血流參數(shù)達峰值，S/D常常高于上述診斷標準。以UA-S/D＞3.0為標準診斷32～41+6周胎兒宮內(nèi)缺氧的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值均較高，但診斷28～31+6周胎兒宮內(nèi)缺氧的特異度及陽性預(yù)測值較低，約登指數(shù)僅0.65。對UA的血流參數(shù)制作ROC曲線，計算ROC-AUC得出Cut-off值，以UA-S/D＞3.28為標準診斷28～31+6周胎兒宮內(nèi)缺氧的約登指數(shù)升至0.76。因此UA-S/D在診斷28～31+6周胎兒宮內(nèi)缺氧的Cut-off值為3.28，UA-S/D＞3.0用于妊娠32周以后的意義較大，具有較高的約登指數(shù)。

正常妊娠時，隨著孕周增加，MCA擴張，血流量增加，阻力降低。有研究認為MCA血流指數(shù)峰值在28周出現(xiàn)，孕足月降至最低呈拋物線樣，這種變化有利于保證胎兒供血，促進正常發(fā)育［5-6］。本研究結(jié)果顯示，孕28～31+6周MCA各血流參數(shù)達峰值，而后下降，孕足月顯著降低，與上述研究結(jié)果相符。胎兒發(fā)生宮內(nèi)缺氧時，為保證大腦供血，機體通過神經(jīng)體液調(diào)節(jié)，促使腦血管擴張，血流量增加，阻力降低，而此時外周血管收縮，血流量減少，阻力增高，血流重新分配，即“腦保護效應(yīng)”［7］，表現(xiàn)為MCA血流動力學(xué)指標下降顯著。本研究結(jié)果顯示，孕晚期宮內(nèi)缺氧胎兒MCA各項血流動力學(xué)指標顯著降低。

Tab.6 Changes of UA and MCA blood flow parameters in normal and hypoxic fetuses at 37-41+6weeks表6 孕37～41+6周正常與缺氧胎兒UA、MCA血流參數(shù)變化 （±s）

Tab.6 Changes of UA and MCA blood flow parameters in normal and hypoxic fetuses at 37-41+6weeks表6 孕37～41+6周正常與缺氧胎兒UA、MCA血流參數(shù)變化 （±s）

＊P＜0.05

組別正常組缺氧組t n UA MCA 310 89 RI 0.535±0.067 0.731±0.044 26.087＊PI 0.778±0.148 1.311±0.172 28.807＊S/D 2.199±0.334 3.823±0.730 29.849＊RI 0.705±0.067 0.685±0.057 2.529＊PI 1.294±0.248 1.234±0.203 2.096＊S/D 3.559±0.836 3.295±0.690 2.732＊

國內(nèi)許多醫(yī)療機構(gòu)目前仍沿用MCA-RI＞0.6、PI＞1.6、S/D＞4.0做為正常參考值的標準來評價所有孕晚期胎兒宮內(nèi)缺氧狀況，忽視了不同孕周之間的差別。本研究通過大樣本病例分析發(fā)現(xiàn)孕足月正常胎兒MCA血流參數(shù)常常低于上述標準，與以往研究認為孕足月正常胎兒MCA血流參數(shù)下降明顯結(jié)果一致［8-9］。以MCA-RI＜0.6、PI＜1.6、S/D＜4.0為標準診斷28～36+6周胎兒宮內(nèi)缺氧的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值均較高，但診斷37～41+6周胎兒宮內(nèi)缺氧的特異度及陽性預(yù)測值均較低，約登指數(shù)僅0.18，因此該標準不能用于足月妊娠對宮內(nèi)缺氧的診斷。本研究結(jié)果顯示，孕足月正常胎兒與宮內(nèi)缺氧胎兒的MCA均值均低于以往診斷標準，但其ROC-AUC均較低，Cut-off值均高于正常參考值，提示MCA指數(shù)對孕足月胎兒宮內(nèi)缺氧不具診斷意義，這可能與孕足月MCA血流量增加有關(guān)。但MCA對28～36+6周胎兒宮內(nèi)缺氧的診斷價值較高。

需要說明的是，當胎兒發(fā)生重度宮內(nèi)缺氧時，UA因血流灌注不足出現(xiàn)舒張末期血流消失，甚至出現(xiàn)反向血流［10］。大腦發(fā)生腦水腫，顱內(nèi)壓增高，MCA血流指數(shù)下降達到最低點后反而升高，若腦水腫持續(xù)加重，腦皮質(zhì)缺血或缺氧壞死，自主調(diào)節(jié)功能喪失，則出現(xiàn)MCA舒張期缺失，甚至呈雙相改變［11］。有研究提出單以MCA血流指數(shù)的高低來評價胎兒宮內(nèi)缺氧嚴重程度是不嚴謹?shù)模枰?lián)合其他血管動態(tài)觀察［12-13］。因此本研究排除了可能發(fā)生重度宮內(nèi)缺氧出現(xiàn)UA、MCA舒張期缺失的病例。

綜上所述，胎兒不同孕周多普勒的各項血流指標差異性不同，有其獨特的變化規(guī)律，各有優(yōu)劣，應(yīng)具體問題具體分析。在評估宮內(nèi)胎兒安危時，單一血管的血流指標不能真實反映胎兒整體的宮內(nèi)狀況，必須聯(lián)合多指標進行動態(tài)分析，以提高胎兒宮內(nèi)缺氧的診斷正確率。

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