鎂及鎂合金植入性醫(yī)療器械的應(yīng)用研究進(jìn)展

吳戍戌，王守仁，劉文濤

(濟(jì)南大學(xué)機(jī)械工程學(xué)院，山東 濟(jì)南 250022)

隨著鎂及鎂合金材料的不斷發(fā)展，其作為生物醫(yī)用材料制造植入性醫(yī)療器械的研究受到材料學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究者的廣泛關(guān)注。早在19世紀(jì)初，植入性醫(yī)療器械的材料主要是不銹鋼，20世紀(jì)初又出現(xiàn)了鈷-鉻基合金、鈦合金等金屬材料的植入性醫(yī)療器械[1]。這些金屬材料稱為惰性金屬，因?yàn)榫哂袃?yōu)異的耐腐蝕性能、力學(xué)性能和機(jī)械加工性能，在臨床上得到廣泛應(yīng)用，但仍存在許多缺點(diǎn)，例如其密度及彈性模量與自然骨相差較大，容易造成應(yīng)力遮擋現(xiàn)象，影響骨組織的生長(zhǎng)和延長(zhǎng)愈合時(shí)間等等。這些金屬材料制備的植入性醫(yī)療器械植入人體內(nèi)后基本上不會(huì)發(fā)生降解，還需要進(jìn)行二次手術(shù)將其取出來(lái)，這增加了患者的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。另外，這些金屬材料在人體內(nèi)會(huì)發(fā)生磨損和磨蝕，釋放有毒的離子(鋁離子、鎳離子等)，從而引發(fā)炎癥，造成組織損傷[2-4]。從20世紀(jì)50年代開始，生物陶瓷和高分子材料開始受到研究者的關(guān)注，這些材料雖然具有優(yōu)異的生物相容性和骨誘導(dǎo)性，但是其力學(xué)性能較差[5]。

基于以上原因，尋找一種既滿足力學(xué)性能又滿足生物相容性的植入性醫(yī)療器械材料成為關(guān)鍵。而鎂及鎂合金材料就符合以上要求：(1)鎂合金與人體自然骨的力學(xué)性能指標(biāo)(表1)最為接近，這樣就能夠有效地避免應(yīng)力遮擋效應(yīng)，展現(xiàn)出良好的力學(xué)相容性；(2)鎂具有較低的標(biāo)準(zhǔn)電極電位(-2.37 V)，化學(xué)性質(zhì)活潑，在人體體液中特別容易與Cl-等發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，可自主完全降解；(3)鎂不但是人體中必不可少的基本元素，而且是體內(nèi)含量第四的陽(yáng)離子，具有良好的骨誘導(dǎo)效應(yīng)，會(huì)縮短骨折修復(fù)時(shí)間，對(duì)組織無(wú)刺激性，多余的Mg2+將隨尿液排出體外。(4)鎂在自然界中分布非常廣泛，是地殼中含量第八的元素，價(jià)格低廉，易于加工成型[6-9]。為此，在20世紀(jì)初期，研究者開始基于鎂及鎂合金在體內(nèi)的可自主完全降解性和生物相容性，研制出新一代的植入性醫(yī)療器械，并將其用于骨科及心血管等領(lǐng)域[10]。本文對(duì)鎂及鎂合金植入性醫(yī)療器械在骨科和心血管領(lǐng)域的應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為醫(yī)療器械領(lǐng)域材料研究提供參考依據(jù)。

表1 自然骨和現(xiàn)有骨植入材料的力學(xué)性能對(duì)比[11]Table 1 Comparison of mechanical properties of various currently available implant materials and naturalbone [11]

1 骨科領(lǐng)域

1.1 骨板和螺釘

鎂及鎂合金骨板和螺釘通過(guò)植入，對(duì)骨折處進(jìn)行良好的復(fù)位和堅(jiān)強(qiáng)固定，通過(guò)骨組織的再生能力實(shí)現(xiàn)骨折處的自我修復(fù)，從而達(dá)到治愈的目的[12]。1907年，Lambotte[13]將純鎂制備的骨板和螺釘進(jìn)行植入，發(fā)現(xiàn)除了在骨板周圍產(chǎn)生少量的氣體外，并沒有出現(xiàn)其他癥狀，骨折處愈合。隨后在1938年，Mcbride[14]將鎂錳合金制備的骨板和螺釘進(jìn)行骨折內(nèi)固定，發(fā)現(xiàn)鎂合金全部降解，而且該材料有可能會(huì)促進(jìn)硬質(zhì)骨的形成。1944年，Troitskii等[15]將鎂鈣合金制備的骨板和螺釘植入34例骨折患者中，其中有9例患者由于感染或皮下氣腫等原因而失敗，但是所有患者的血清中均未出現(xiàn)Mg2+濃度升高的現(xiàn)象。以上早期對(duì)鎂及鎂合金骨板和螺釘?shù)难芯勘砻鳎渚哂袃?yōu)異的生物相容性并且有可能會(huì)刺激新骨的形成，但是由于其在體內(nèi)耐腐蝕性較差、降解速度太快，短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生大量的氣體，無(wú)法長(zhǎng)期提供有效的固定支撐，再加上隨著不銹鋼等惰性金屬的應(yīng)用，限制了其在臨床上的應(yīng)用。直到二十世紀(jì)90年代[16]，隨著冶金、金屬表面防護(hù)處理、熱處理及塑性加工工藝等技術(shù)的快速發(fā)展，鎂及鎂合金的耐腐蝕性得到顯著提高，其作為骨板和螺釘?shù)戎踩胄葬t(yī)療器械材料的研究取得了較大的發(fā)展。

1.1.1 改進(jìn)鎂及鎂合金的冶金技術(shù)

1.1.1.1 提高鎂的純度

當(dāng)具有雜質(zhì)(Fe、Cu、Ni等元素)的鎂及鎂合金與腐蝕介質(zhì)接觸時(shí)，電極電位較低的鎂與電極電位較高的雜質(zhì)將會(huì)形成原電池，加速鎂及鎂合金的腐蝕[17-18]。其中，F(xiàn)e、Cu、Ni 3種元素在純鎂中容許極限(質(zhì)量分?jǐn)?shù))是1.70×10-4、1.0×10-3、5×10-6，當(dāng)雜質(zhì)含量超過(guò)其容許極限時(shí)，純鎂的耐腐蝕性能會(huì)急劇下降[19]。為此，通過(guò)凈化熔煉技術(shù)、選用高純度原料等方法可以有效地提高鎂及鎂合金的耐腐蝕性能，減緩其降解速率。Han等[20]利用凈化熔煉技術(shù)制備高純度鎂(HP Mg)螺釘，發(fā)現(xiàn)HP鎂螺釘在兔股骨髁間骨折固定顯示形態(tài)均勻且具有足夠彎曲力。Chaya等[21]選用高純度鎂(99.9%)制備骨板，并將其在兔尺骨骨折模型中進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)其降解速度減緩，而且骨板周圍形成新的骨組織。Wang等[22]利用凈化熔煉技術(shù)制備高純度鎂骨板，并在Hank動(dòng)態(tài)液和靜態(tài)液中進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在穩(wěn)定環(huán)境下，鎂的表面會(huì)形成一層磷酸鹽類保護(hù)膜，提高了其耐腐蝕性。雖然提高鎂的純度可以改善其耐腐蝕性，但是工藝復(fù)雜、效率低，在臨床上應(yīng)用的較少。

1.1.1.2 制備新型鎂合金

通過(guò)添加不同含量的鈣、鋁、稀土、鍶及鋅等元素進(jìn)行冶煉而得到新型鎂合金，可以改善鎂合金的耐腐蝕性能、力學(xué)性能及生物相容性[23]。Naujokat等[24]用鎂合金(WE43)制備骨板和螺釘，發(fā)現(xiàn)其降解速度緩慢，平均腐蝕率為0.122±0.042 mm/a，而且骨板的外形和體積基本上不變，仍起到固定作用。Zhang等[25]發(fā)現(xiàn)在鎂鋅合金中加入0.2%的鈣元素后，鎂合金的腐蝕速率下降約1/3，其表面膜層電阻增加了5倍，但是隨著鈣含量的增加，其腐蝕速率加快。Feyerabend等[26]在鎂合金Mg-Nd-Zn-Zr(JDBM)中加入少量的稀土元素，發(fā)現(xiàn)不但能保證鎂合金具有良好的力學(xué)性能，并且還可以提高鎂合金的電極電位，從而提高鎂合金的耐腐蝕性能。張廣道[27]將AZ31B鎂合金制備的骨板植入新西蘭大白兔下頜骨，觀察到在骨板周圍包裹有一層纖維結(jié)締組織，將該纖維結(jié)締組織與骨板分離，可見骨板邊緣處有新生骨生成。目前應(yīng)用比較成熟的新型鎂合金大多都是商用鎂合金，雖然這些鎂合金可以有效地改善其耐腐蝕性能，但是并沒有考慮生物相容性，大多含有對(duì)人體有害的元素。

1.1.2 提高鎂及鎂合金的表面防護(hù)處理技術(shù)

金屬表面防護(hù)處理技術(shù)是改善鎂及鎂合金腐蝕過(guò)快問題最有效的方法之一。通過(guò)化學(xué)轉(zhuǎn)化涂層、有機(jī)高分子涂層、微弧氧化涂層、激光表面處理等方法，不僅能夠有效地改善鎂及鎂合金耐腐蝕性能，而且還能提高生物相容性。Wu等[28]利用微弧氧化技術(shù)，在鎂合金(AZ31)骨板上制備了具有生物相容性MAO涂層，并設(shè)置未處理的鎂合金骨板為對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)有MAO涂層和未涂層的鎂合金骨板均能促進(jìn)骨折愈合，但是有涂層的降解速度緩慢。Schaller等[29]對(duì)鎂合金(WE43)骨板表面進(jìn)行等離子體電解，將未處理的鎂合金骨板設(shè)置為對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明具有涂層的骨板改善了其耐腐蝕性能，而且具有很好的穩(wěn)定性。Wang等[30]通過(guò)脈沖電沉積法在鎂合金(Mg-Zn-Ca)骨板表面制備羥基磷灰石(HA)涂層，發(fā)現(xiàn)該涂層不僅顯著提高了鎂合金的耐腐蝕性能，而且具有優(yōu)異的生物相容性。曲立杰[31]采用超聲微弧氧化技術(shù)對(duì)鎂合金螺釘進(jìn)行表面處理，發(fā)現(xiàn)其起到固定作用的時(shí)間長(zhǎng)達(dá)半年，而且血液中鎂離子的濃度均在參考范圍內(nèi)。雖然鎂及鎂合金表面防護(hù)處理技術(shù)繁多，但是其成本較高、部分處理技術(shù)污染較為嚴(yán)重，而且缺乏在不同的環(huán)境下都具有突出性能的表面防護(hù)處理技術(shù)。

1.1.3 改進(jìn)鎂及鎂合金的熱處理及塑性加工工藝

熱處理及塑性加工工藝不但可以調(diào)整鎂及鎂合金內(nèi)部的組織，獲得更好的強(qiáng)韌化效果，而且能轉(zhuǎn)變組織中的第二相的結(jié)構(gòu)、形態(tài)和分布，從而改善其綜合性能[32-33]。常見的熱處理方法有固溶處理、固溶時(shí)效處理、人工時(shí)效處理等，塑性加工工藝有擠壓、軋制、鍛造等。Zhang等[34]研究了固溶處理和時(shí)效處理對(duì)Mg-4.5Zn-4.5Sn-2Al合金的顯微組織和力學(xué)性能的影響，并在模擬體液中檢測(cè)其腐蝕速度，結(jié)果表明，經(jīng)熱處理后合金的強(qiáng)度和塑性都得到了提高，而且其腐蝕速度下降。Gu等[35]研究ZK60合金在模擬體液中的耐蝕性能，發(fā)現(xiàn)擠壓態(tài)ZK60合金的晶粒得到了優(yōu)化，因此減小了其腐蝕速率。Kuwahara等[36]將熱處理后的純鎂置于HBSS溶液中浸泡，發(fā)現(xiàn)試樣的重量不但沒有減小，反而有所增加，表明熱處理工藝處理的純鎂在其表面形成的氧化層，有效地提高了其耐蝕性。雖然鎂合金熱處理和塑性加工工藝的方法較多，但是加工過(guò)程復(fù)雜、成本高，而且不同系列的鎂合金在加工過(guò)程中出現(xiàn)的微觀組織形態(tài)、分布和數(shù)量各有不同，還需要對(duì)其進(jìn)行深入研究。

1.2 骨組織多孔支架

骨組織多孔支架是植入體內(nèi)一個(gè)具有生物活性的多孔三維支架，通過(guò)誘導(dǎo)骨細(xì)胞的繁殖、分化，在支架表面及孔隙中生長(zhǎng)出新的礦化骨組織，同時(shí)生物三維支架逐漸降解、吸收，達(dá)到修復(fù)骨缺損、實(shí)現(xiàn)骨再生的目的[37-38]。Witte等[39]發(fā)現(xiàn)孔隙率為72%～76%的多孔鎂合金(AZ91D)支架的降解對(duì)周圍骨組織無(wú)任何有害影響，且有良好的生物相容性，能促進(jìn)新骨的形成和再吸收。Zhang等[40]制備的相互連接的多孔鎂合金支架，孔隙率為33%～54%，實(shí)驗(yàn)測(cè)得其彈性模量和抗壓屈服強(qiáng)度范圍分別為0.10 GPa～0.37 GPa和11.1 GPa～30.3 MPa，這與自然骨的力學(xué)性能類似。

鎂及鎂合金骨組織多孔支架由于增加了其與體液的接觸面積，所以其腐蝕更加嚴(yán)重，降解速率加快。為了改善這種情況，通過(guò)表面防護(hù)處理技術(shù)、冶金技術(shù)、熱處理等方法能提高其耐腐蝕性能，但是效果最明顯的方法還是表面防護(hù)處理技術(shù)[45]。Yu等[46]在多孔可降解的AZ31鎂合金支架表面用氟化物處理來(lái)獲得MgF2涂層，結(jié)果表明增強(qiáng)了多孔支架的耐腐蝕性，減緩了降解速度，而且在體內(nèi)誘導(dǎo)形成更多的新骨。Yazdimamaghani等[47]在低真空條件下，采用浸涂技術(shù)，在多孔鎂合金支架表面制備聚己內(nèi)酯(PCL)和生物活性玻璃(BG)的生物活性陶瓷涂層，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明復(fù)合支架的生物活性、機(jī)械完整性、耐蝕性和降解速度均明顯改善。沈劍等[48]采用粉末冶金方法制備的多孔生物鎂，孔隙率為35%，并通過(guò)堿熱處理法對(duì)其進(jìn)行表面改性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明制得的多孔生物鎂的力學(xué)性能可以滿足作為植入材料的要求，而且耐腐性顯著增強(qiáng)。

1.3 國(guó)內(nèi)外臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

在骨科臨床應(yīng)用方面，目前應(yīng)用最多的是鈦合金材料，用來(lái)制作骨板、螺釘和骨組織多孔支架等[49]。由于鎂及鎂合金的降解速率未得到有效的控制，耐腐蝕性較差以及可降解金屬體內(nèi)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)未健全等問題，在臨床上應(yīng)用的較少，主要處于實(shí)驗(yàn)室研究階段，目前只有鎂合金螺釘在臨床上得到應(yīng)用[50-51]。國(guó)外最具代表的是德國(guó)的漢諾威公司生產(chǎn)的鎂合金螺釘，在2013年獲得歐盟的CE認(rèn)證，應(yīng)用于治療手部、腳部骨折的手術(shù)中[52]。2015年，韓國(guó)U&I公司生產(chǎn)的鎂鈣合金螺釘也獲得了韓國(guó)藥監(jiān)局的認(rèn)證，應(yīng)用在手部骨折內(nèi)固定手術(shù)中[53]。在國(guó)內(nèi)，中國(guó)科學(xué)院、上海交通大學(xué)、重慶大學(xué)等高校對(duì)鎂合金植入性醫(yī)療器械進(jìn)行了大量的相關(guān)研究，并取得了可喜的成果[54-55]。其中，東莞宜安科技和大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院合作制備的鎂合金金屬螺釘，已經(jīng)在中國(guó)食品藥品安全檢定研究院進(jìn)行注冊(cè)形式檢驗(yàn)[56]。2017年，滬創(chuàng)醫(yī)療科技(上海)有限公司與上海交通大學(xué)合作已將JDBM鎂合金制備成骨板和螺釘，正在申請(qǐng)臨床實(shí)驗(yàn)[57]。

雖然我國(guó)研究者對(duì)鎂及鎂合金的理論研究走在了世界的前列，但是在臨床應(yīng)用與轉(zhuǎn)化方面已經(jīng)落后于德國(guó)和韓國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家，目前需要加快國(guó)內(nèi)鎂及鎂合金植入性醫(yī)療器械的臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化進(jìn)程。

2 心血管領(lǐng)域

2.1 血管支架

血管支架置入重建血運(yùn)是臨床上治療心絞痛、急性心肌梗死以及各種心腦血管疾病的重要手段[58]。鎂及鎂合金血管支架具有克服傳統(tǒng)惰性金屬支架因長(zhǎng)期植入引起的慢性炎癥、晚期支架血栓以及需長(zhǎng)期服用抗血小板藥物等問題的潛在優(yōu)勢(shì)[59]。Erbel等[60]將鎂合金(WE43)血管支架植入患者的冠狀動(dòng)脈中，發(fā)現(xiàn)器官狹窄率由61.5%±13.1%降低到12.6%±5.6%，支架完全降解后總體靶病變血運(yùn)重建率為45%。Waksman[61]將鎂合金支架(AMS)植入患者的冠狀動(dòng)脈內(nèi),發(fā)現(xiàn)鎂合金支架緩慢消失，血管通暢率72.4%，保肢率為94.7%，與永久性血管支架相比，避免了慢性炎癥和內(nèi)膜增生。孫建紅[62]通過(guò)有限元分析鎂合金WE43材料和316L不銹鋼材料的心臟血管支架，發(fā)現(xiàn)鎂合金支架的變形抗力和膨脹內(nèi)壓力均小于不銹鋼支架，而回彈率和順柔性較高，從而在治療心血管狹窄疾病方面具有很大的潛力。

改善鎂及鎂合金血管支架的耐腐蝕性和制備藥物洗脫支架，已成為近幾年的研究熱點(diǎn)[63]。

(1)通過(guò)冶金、表面防護(hù)處理等技術(shù)能有效地改善鎂及鎂合金血管支架的耐腐蝕性，減緩其降解速率。Lu等[64]通過(guò)在鎂合金AZ81血管支架表面上制備微弧氧化/聚乳酸(MAO/ PLL A)復(fù)合涂層，在Hank's溶液中進(jìn)行體外分析，其結(jié)果顯示耐腐蝕性提高，減緩了其降解速率，而且相比于316L不銹鋼具有更好的血液相容性。Liu等[65]在新型鎂合金Mg-Zn-Y-Nd血管支架上制備了復(fù)合涂層，上層為聚多巴胺(PDA)層，下層為MgF2層，將其進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)測(cè)試，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示其耐腐蝕性增強(qiáng)、具有良好的細(xì)胞粘附和增殖性能。毛琳等[66]在鎂合金Mg-Nd-Zn-Zr支架(JDBM)表面制備了一層均勻的納米級(jí)MgF2涂層，并進(jìn)行體外腐蝕性能測(cè)試，發(fā)現(xiàn)鎂合金支架的腐蝕速度從之前的0.337±0.021 mm/a下降到了0.269±0.043 mm/a，耐腐蝕性能提高了約20%，而且MgF2膜層的表面鱗片有利于細(xì)胞的增殖、粘附，從而增強(qiáng)了支架的生物相容性。

(2)藥物洗脫支架不但可以對(duì)血管進(jìn)行擴(kuò)張，而且可以避免出現(xiàn)血管局部炎癥。Shi等[67]在鎂合金Mg-Nd-Zn-Zr血管支架上制備了雷帕霉素載藥涂層，在磷酸鹽緩沖系統(tǒng)中進(jìn)行分析研究，發(fā)現(xiàn)鎂合金支架上的載藥系統(tǒng)對(duì)體外平滑肌細(xì)胞增殖具有有效的長(zhǎng)期抑制作用，而且支架腐蝕緩慢。Gu等[68]在鎂合金血管支架表面制備聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)涂層，將其植入大鼠血管中，并采用裸支架作為對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示該涂層有效地改進(jìn)了支架的耐腐蝕性和減少血管中血栓的沉積。Zhang等[69]通過(guò)在聚合物(3-羥基丁酸酯-3-羥基己酸酯)中，添加阿魏酸(FA)的方法制備可生物降解的藥物洗脫鎂合金血管支架的涂層，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示該涂層能夠抑制血液凝固，具有更好的血液相容性。在鎂及鎂合金血管支架上載藥進(jìn)行局部治療不僅是未來(lái)發(fā)展的趨勢(shì)，而且是整個(gè)植入性醫(yī)療器械的發(fā)展趨勢(shì)。

2.2 血管縫合線

血管縫合線是用來(lái)結(jié)扎血管傷口、縫合止血的一種特殊用線。目前在臨床上使用的主要為人工合成高分子血管縫合線，而鎂及鎂合金血管縫合線應(yīng)用的較少[70]。在二十世紀(jì)初，國(guó)外研究學(xué)者曾嘗試使用鎂絲進(jìn)行血管縫合手術(shù)。然而，因?yàn)榧夹g(shù)問題導(dǎo)致鎂絲的延展性達(dá)不到要求，妨礙了其用作可降解的縫合線的研究進(jìn)程[71]。Seitz等[72]將鎂鈣合金通過(guò)拉拔成形工藝，制造直徑為0.1 mm～0.5 mm的縫合線，這些縫合線符合手術(shù)縫合線所需的各個(gè)參數(shù)，相對(duì)于傳統(tǒng)縫合線，鎂及鎂合金血管縫合線具有良好的力學(xué)性能和可降解性。付婧怡[73]利用室溫冷拉拔和中高溫退火的工藝將高純度鎂直徑從5.0 mm拉拔至0.9 mm，獲得符合各種手術(shù)參數(shù)的血管縫合線，發(fā)現(xiàn)晶粒細(xì)化可提高縫合線的強(qiáng)度和硬度，并可以提高耐腐蝕性。

2.3 國(guó)內(nèi)外臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

在心血管臨床應(yīng)用方面，應(yīng)用最多的是高分子聚合物可降解支架，其次是鎂合金降解支架[74]。在鎂及鎂合金降解支架領(lǐng)域，國(guó)外最具代表性的是德國(guó)的Biotronik公司采用鎂合金WE43研制的全降解血管支架，其開展工作最早，臨床應(yīng)用也最成熟[75]。至今，其生產(chǎn)的鎂合金血管支架經(jīng)歷了裸支架(AMS-1)到紫杉醇藥物洗脫支架(DREAMS 1G)再到雷帕霉素藥物洗脫支架(DREAMS 2G)不同階段的發(fā)展，支架植入部位也從風(fēng)險(xiǎn)較小的下肢動(dòng)脈發(fā)展到風(fēng)險(xiǎn)較高的冠狀血管,其中雷帕霉素藥物洗脫支架(DREAMS 2G)已于2016年獲CE認(rèn)證[76-77]。在國(guó)內(nèi)，我國(guó)自主研究的鎂合金血管支架主要有上海交通大學(xué)袁廣銀教授組[78]采用自主研發(fā)的鎂合金(Mg-2.5Nd-0.2Zn-0.4Zr)制備的血管支架和北京大學(xué)奚廷斐研究員[79]采用鎂合金(Mg-2.0Zn-0.5Y-0.5Nd)制備的血管支架。其中袁廣銀教授制備的鎂合金血管支架在臨床上已經(jīng)證明具有良好的生物相容性、優(yōu)異的力學(xué)性能和耐腐蝕性能。

3 存在問題與未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)

3.1 存在問題

從21世紀(jì)初開始，應(yīng)用鎂及鎂合金作為植入性醫(yī)療器械的材料是國(guó)內(nèi)外的研究熱點(diǎn)，但是由于相關(guān)技術(shù)難度大、人體內(nèi)環(huán)境復(fù)雜等原因，現(xiàn)階段鎂及鎂合金植入性醫(yī)療器械仍存在許多不足。

(1)耐腐蝕較差。在體內(nèi)復(fù)雜的環(huán)境中，由于體液富含Cl-，并且在腐蝕過(guò)程中伴隨著pH的不斷變化，鎂及鎂合金的腐蝕情況復(fù)雜的多。其在模擬體液中的腐蝕主要以電偶腐蝕、點(diǎn)蝕、疲勞腐蝕和磨損腐蝕等局部腐蝕為主，其中以電偶腐蝕和點(diǎn)蝕對(duì)鎂及鎂合金的損壞最為巨大。

(2)降解速度未得到有效的控制。由于降解過(guò)快，無(wú)法提供長(zhǎng)期有效的固定支撐功能，再加上其降解過(guò)程中短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生大量的氣體，造成皮下氣腫；其腐蝕產(chǎn)物為Mg(OH)2，會(huì)導(dǎo)致局部體液堿化，從而造成組織損傷。

(3)植入性醫(yī)療器械容易造成局部感染。一方面，植入性醫(yī)療器械植入后對(duì)機(jī)體來(lái)說(shuō)是異物，機(jī)體會(huì)產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)；另一方面，在手術(shù)過(guò)程中，通過(guò)其本身帶入感染源，常常誘發(fā)感染的發(fā)生，導(dǎo)致手術(shù)失敗。

(4)雖然有大量的實(shí)驗(yàn)證明鎂及鎂合金植入醫(yī)療器械具有良好的生物相容性和新骨誘導(dǎo)性，但是大部分實(shí)驗(yàn)都是小規(guī)模、簡(jiǎn)單的隨機(jī)實(shí)驗(yàn)，得到的數(shù)據(jù)不足以說(shuō)明鎂及鎂合金植入性醫(yī)療器械具有良好的遠(yuǎn)期臨床效果，而且可能存在著尚未發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)。

(5)目前研究的醫(yī)用鎂合金大部分都是商用鎂合金，設(shè)計(jì)之初并沒有考慮生物的相容性。例如鋁元素是鎂合金常用的合金元素，由于鎂合金AZ31降解，產(chǎn)生的Al離子可能會(huì)對(duì)神經(jīng)造成傷害，從而引發(fā)老年癡呆等癥狀。

3.2 未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)

為了解決目前鎂及鎂合金植入性醫(yī)療器械存在的問題，未來(lái)主要從以下個(gè)方面進(jìn)行入手：

(1)利用冶金技術(shù)研制新型醫(yī)用鎂合金。通過(guò)添加Ca、Zn、Re、Sr、Mn等元素或者調(diào)整合金元素的含量，來(lái)提高鎂合金的抗腐蝕性能及生物相容性。例如Mg-Re系合金，其中稀土元素具有固溶強(qiáng)化和沉淀強(qiáng)化的作用，可以改善鎂合金的高溫拉伸和蠕變性能，同時(shí)有利于提高耐蝕性。

(2)開發(fā)低成本、環(huán)保、適應(yīng)性廣的表面處理技術(shù)，提高鎂及鎂合金的耐腐蝕性能并控制降解速度。其方法包括超聲微弧氧化、激光表面改性、冷噴涂等，這些方法可以使鎂及鎂合金表面具有的單層防護(hù)性能的膜層結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)閺?fù)雜多層的膜層結(jié)構(gòu)。

(3)利用新型的熱處理及塑性加工工藝增強(qiáng)鎂及鎂合金的塑性變形能力，調(diào)整微觀結(jié)構(gòu)組織，從而提高其強(qiáng)度和改善其耐腐蝕性。例如激光熔覆、氫化處理、化學(xué)熱處理等。其中經(jīng)過(guò)化學(xué)熱處理后可以得到表面均勻平整、無(wú)污染、耐腐蝕性能優(yōu)于傳統(tǒng)工藝的防護(hù)膜。

(4)研制具有抗感染作用的新型鎂及鎂合金植入性醫(yī)療器械，以減少植入感染的發(fā)生，改善臨床療效。例如原位多孔納米涂層儲(chǔ)運(yùn)聚維酮碘內(nèi)固定器械、藥物洗脫鎂合金支架。其中原位多孔納米涂層儲(chǔ)運(yùn)聚維酮碘內(nèi)固定器械不但能夠滿足內(nèi)固定的需求，而且又能減少感染的發(fā)生。

(5)建立標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)體系，使鎂及鎂合金的腐蝕和降解速度獲得更加可靠的科學(xué)依據(jù)，從而了解其在體內(nèi)的力學(xué)性能和降解速度，避免出現(xiàn)尚未發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)，建立可降解金屬的體內(nèi)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。

4 結(jié)論

綜上所述，鎂及鎂合金植入性醫(yī)療器械由于具有優(yōu)異的力學(xué)相容性、良好的生物相容性、可自主完全降解并且資源豐富、易于加工成型等優(yōu)勢(shì)，在骨科和心血管領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和研究的不斷深入，鎂及鎂合金植入性醫(yī)療器械將表現(xiàn)出巨大的應(yīng)用前景。而且，我國(guó)已將鎂及鎂合金植入性醫(yī)療器械的研發(fā)及制備列入了國(guó)家“十三五”計(jì)劃[80]中，相信在不久的將來(lái)，我國(guó)自主研發(fā)的鎂及鎂合金植入性醫(yī)療器械能夠在臨床上得到廣泛應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)：

[1]鄭凱,于秀淳,郭征,等.生物金屬材料在骨科的應(yīng)用及發(fā)展[J].生物骨科材料與臨床研究,2013,10(2): 31-33.

[2]王昌,王嵐,宇森,等.可降解鎂及鎂合金作為骨植入材料的研究進(jìn)展[J].廣東化工,2016,43(15): 124-126.

[3]《中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù)》雜志社學(xué)術(shù)部.醫(yī)用金屬材料相關(guān)產(chǎn)品的應(yīng)用現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)[J].中國(guó)組織工程研究,2010,14(51): 9621-9622.

[4]PERSAUD-SHARMA D,McGORON A.Biodegradable magnesium alloys:a review of material development and applications [J].Journal of Biomimetics Biomaterials & Tissue Engineering,2011,12: 25-39.

[5]ZHANG X,PENG X,ZHANG S W.7-Synthetic biodegradable medical polymers:polymer blends [EB/OL].[2017-11-23].https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780081003725000076.

[6]張濤,武肖娜,尹慶水,等．鎂合金AZ31B材料表性與成骨細(xì)胞的黏附[J]．中國(guó)組織工程研究,2013,17(12): 2123-2130．

[7]殷正正,曾榮昌,崔藍(lán)月,等.醫(yī)用可降解鎂合金表面磷酸鹽涂層研究進(jìn)展[J].山東科技大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2017,36(2): 57-69.

[8]李濤,張海龍,何勇,等.生物醫(yī)用鎂合金研究進(jìn)展[J].功能材料,2013,44(20): 2913-2918.

[9]WANG J,TANG J,ZHANG P,et al.Surface modification of magnesium alloys developed for bioabsorbable orthopedic implants: a general review [J].Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials,2012,100(6): 1691-1701．

[10]ZHENG Y F,GU X N,WITTE F.Biodegradable metals [J].Mater Sci Eng,2014,77: 1-34.

[11]LI R W,KIRKLAND N T,TRUONG J,et al.The influence of biodegradable magnesium alloys on the osteogenic differentiation of human mesenchymal stem cells [J].Journal of Biomedical Materials Research Part A,2014,102(12): 4346-4357．

[12]成翔宇,紀(jì)斌,龐金輝.骨折的生物學(xué)內(nèi)固定及內(nèi)固定材料性能分析[J].中國(guó)組織工程研究,2012,16(22): 4121-4124.

[13]LAMBOTTE A L.L'utilization du magnesium comme matériel perdu dans l'ostéosynthèse [J].Bull Mém Soc Nat Cir,1932,28: 1325-1334.

[14]McBRIDE E D.Absorbable metal in bone surgery [J].Journal of the American Medical Association,1938,111(27): 2464-2467.

[15]TROITSKII V V,TSITRIN D N.The resorbing metallic alloy 'Osteosinthezit' as material for fastening broken bone [J].Khirurgiia,1944,8: 41-44.

[16]劉宣勇,彭峰.醫(yī)用可降解鎂合金表面改性研究進(jìn)展[J].硅酸鹽學(xué)報(bào),2017,45(10): 1421-1431.

[17]王新印.純鎂腐蝕行為研究[D].杭州：浙江大學(xué),2015.

[18]QIAO Z,SHI Z,HORT N,et al.Corrosion behaviour of a nominally high purity Mg ingot produced by permanent mould direct chill casting [J].Corrosion Science,2012,61: 185-207．

[19]李智,周世杰,趙炯.生物醫(yī)用純鎂的腐蝕性能研究[J].熱加工工藝,2012,41(16): 53-56.

[20]HAN P,CHENG P F,ZHANG S X,et al.In vitro andinvivostudies on the degradation of high-purity Mg (99.99wt.%) screw with femoral intracondylar fractured rabbit model [J].Biomaterials,2015,64: 57-69.

[21]CHAYA A,YOSHIZAWA S,VERDELIS K,et al.Invivostudy of magnesium plate and screw degradation and bone fracture healing [J].Acta Biomaterialia,2015,18: 262-269．

[22]WANG H,SHI Z.Invitrobiodegradation behavior of magnesium and magnesium alloy [J].Journal of Biomedical Materials Research Part B Applied Biomaterials,2011,98 (2):203-209.

[23]ATRENS A,LIU M,ABIDIN N I Z,et al.3-Corrosion of magnesium (Mg) alloys and metallurgical influence [EB/OL].[2017-11-09].http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/B9781845697082500032.

[24]NAUJOKAT H,SEITZ J M,A?IL Y,et al.Osteosynthesis of a cranio-osteoplasty with a biodegradable magnesium plate system in miniature pigs [J].Acta Biomaterialia,2017,62: 434-445.

[25]ZHANG B P,HOU Y L,WANG X D,et al.Mechanical properties,degradation performance and cytotoxicity of Mg-Zn-Ca biomedical alloys with different compositions [J].Mater Sci Eng C,2011,31(8): 1667-1673.

[26]FEYERABEND F,FISCHER J,HOLTZ J,et al.Evaluation of short-term effects of rare earth and other elements used in magnesium alloys on primary cells and cell lines [J].Acta Biomaterialia,2010,6(5): 1834-1842.

[27]張廣道.AZ31B生物可降解鎂合金植入兔下頜骨生物學(xué)行為的實(shí)驗(yàn)研究[D].沈陽(yáng)：中國(guó)醫(yī)科大學(xué),2009.

[28]WU Y F,WANG Y M,JING Y B,et al.Invivostudy of microarc oxidation coated biodegradable magnesium plate to heal bone fracture defect of 3mm width [J].Colloids & Surfaces B Biointerfaces,2017,158: 147-156.

[29]SCHALLER B,SAULACIC N,IMWINKELRIED T,et al.Invivodegradation of magnesium plate/screw osteosynthesis implant systems: Soft and hard tissue response in a calvarial model in miniature pigs [J].Journal of Cranio -Maxillo -Facial Surgery,2016,44 (3): 309-317.

[30]WANG H X,GUAN S K,WANG X,et al.Invitrodegradation and mechanical integrity of Mg-Zn-Ca alloy coated with Ca-deficient hydroxyapatite by the pulse electrodeposition process [J].Acta Biomater,2010,6(5): 1743-1748.

[31]曲立杰.鎂合金表面超聲微弧氧化生物涂層的組織結(jié)構(gòu)與性能[D].哈爾濱:哈爾濱工業(yè)大學(xué),2015.

[32]張玉,黃曉鋒,馬振鐸，等.熱處理工藝對(duì)Mg-6Zn-2Sm-0.4Zr鎂合金顯微組織和力學(xué)性能的影響[J].中國(guó)有色金屬學(xué)報(bào),2017,27(10): 1961-1969.

[33]王爾德.鎂合金塑性加工產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究進(jìn)展[J].精密成形工程,2014,6(6): 22-30.

[34]ZHANGG H,CHEN J H,YAN H G,et al.Effects of artificial aging on microstructure and mechanical properties of the Mg-4.5Zn-4.5Sn-2Al alloy [J].Journal of Alloys and Compounds.2014,592: 250-257.

[35]GU X N,LI N,ZHENG Y F,et al.Invitrodegradation performance and biological response of a Mg-Zn-Zr alloy [J].Materials Science and Engineering: B,2011,176(20): 1778-1784.

[36]KUWAHARA H,ALABDULLAT Y,MAZAKI N,et al.Precipitation of magnesium apatite on pure magnesium surface during immersing in Hank’s solution[J].Materials Transactions,2001,42(7):1317-1321.

[37]CANCEDDA R,GIANNONI P,MASTROGIACOMO M.A tissue engineering approach to bone repair in large animal models and in clinical practice [J].Biomaterials,2007,28(29): 4240-4250.

[38]SOMMAR P,PETTERSSON S,NESS C,et al.Engineering three-dimensional cartilage- and bone-like tissues using human dermal fibroblasts and macroporous gelatine microcarriers [J].Journal of Plastic Reconstructive & Aesthetic Surgery,2010,63(6): 1036-1046.

[39]WITTE F,ULRICH H,RUDERT M,et al.Biodegradable magnesium scaffolds Part 1: appropriate inflammatory response [J].Journal of Biomedical Materials Research Part A,2007,81 (3): 748-756.

[40]ZHANG X,LI X W,LI J G,et al.Preparation and mechanical property of a novel 3D porous magnesium scaffold for bone tissue engineering [J].Materials Science & Engineering: C,2014,42: 362-367.

[41]牛麗媛.醫(yī)用多孔鎂基合金材料制備技術(shù)的研究進(jìn)展[J].熱加工工藝,2010,39(4): 1-3.

[42]KANG M,JUNG H,KIM S,et al.Production and bio-corrosion resistance of porous magnesium with hydroxyapatite coating for biomedical applications [J].Materials Letters,2013,108: 122-124.

[43]LI Y,ZHOU J,PAVANRAM P,et al.Additively manufactured biodegradable porous magnesium [J].Acta Biomaterialia,2017,67:378-392.

[45]張贊,陳曉偉,夏興川,等.多孔鎂合金的研究現(xiàn)狀[J].特種鑄造及有色合金,2015,35(6): 580-585.

[46]YU W,ZHAO H,DING Z,et al.Invitroandinvivoevaluation of MgF2 coated AZ31 magnesium alloy porous scaffolds for bone regeneration [J].Colloids & Surfaces B Biointerfaces,2017,149: 330-340.

[47]YAZDIMAMAGHANI M,RAZAVI M,VASHAEE D,et al.Surface modification of biodegradable porous Mg bone scaffold using polycaprolactone/bioactive glass composite [J].Materials Science & Engineering C,2015,49(4): 436-444.

[48]沈劍,鳳儀,王松林,等.多孔生物鎂的制備及其表面改性[J].中國(guó)機(jī)械工程,2007,18 (10): 1230-1235.

[49]譙波,蔣電明.接骨板材料的研究現(xiàn)狀[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2017,42(2):180-184.

[50]阿迪亞提·阿不拉提,艾合買提江·玉素甫.生物可吸收內(nèi)固定材料及其在掌骨干骨折治療中的應(yīng)用[J].國(guó)際骨科學(xué)雜志,2017,38(6):357-359.

[51]李曉,劉京,吳強(qiáng),等.接骨板用材料的研究現(xiàn)狀及發(fā)展前景[J].生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志,2016,33(6):1214-1219.

[52]SEITZ J M,LUCAS A,KIRSCHNER M.Magnesium-based compression screws: A novelty in the clinical use of implants [J].JOM,2016,68(4): 1177-1182.

[53]LEE J W,HAN H S,HAN K J,et al.Long-term clinical study and multiscale analysis of in vivo biodegradation mechanism of Mg alloy [J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,2016,113(3): 716-721.

[54]譚麗麗,陳軍修,于曉明,等.生物可降解MgYREZr合金的研究進(jìn)展[J].金屬學(xué)報(bào),2017，53(10): 1207-1214.

[55]佚名.中科院金屬研究所研發(fā)出新型可降解鎂銅合金[J].中國(guó)有色冶金,2016,37(5): 36.

[56]王祝堂.宜安科技鎂合金骨釘可于2014年年底臨床試驗(yàn)[J].輕金屬,2016(1): 62.

[57]袁廣銀,牛佳林.可降解醫(yī)用鎂合金在骨修復(fù)應(yīng)用中的研究進(jìn)展[J].金屬學(xué)報(bào),2017,53(10): 1168-1180

[58]譚志剛,周倩,蔣宇鋼.生物可降解鎂合金血管支架:缺點(diǎn)及未來(lái)研究趨勢(shì)[J].中國(guó)組織工程研究,2015,19(8): 1284-1288.

[59]LI J L,ZHENG F,QIU X,et al.Finite element analyses for optimization design of biodegradable magnesium alloy stent [J].Mater Sci Eng：C,2014,42: 705-714.

[60]ERBEL R,Di MARIO C,BARTUNEK J,et al.Temporary scaffolding of coronary arteries with bioabsorbable magnesium stents: a prospective,non-randomised multicentre trial [J].Lancet,2007,369(9576): 1869-1875.

[61]WAKSMAN R.Metallic bioabsorbable stents: Concepts,experimental findings,early clinical results,and the future [J].Acc Current Journal Review,2005,14(10): 36-43.

[62]孫建紅.鎂合金心臟血管支架結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)及性能[D].沈陽(yáng):沈陽(yáng)工業(yè)大學(xué),2015.

[63]張小農(nóng),左敏超,張紹翔,等.醫(yī)用可降解血管支架臨床研究進(jìn)展[J].金屬學(xué)報(bào),2017,53(10): 1215-1226.

[64]LU P,FAN H N,LIU Y,et al.Controllable biodegradability,drug release behavior and hemocompatibility of PTX-eluting magnesium stents [J].Colloids & Surfaces B Biointerfaces,2011,83(1): 23-28.

[65]LIU X L,ZHEN Z,LIU J,et al.Multifunctional MgF2/polydopamine coating on Mg alloy for vascular stent application [J].Journal of Materials Science & Technology,2015,31(7): 733-743.

[66]毛琳,MINSUK K，陳佳慧,等.氟化鉀化學(xué)轉(zhuǎn)化涂層提高鎂合金血管支架耐蝕性和生物相容性[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊,2015,17(增刊): 1-8.

[67]SHI Y J,PEI J,ZHANG L,et al.Understanding the effect of magnesium degradation on drug release and anti-proliferation on smooth muscle cells for magnesium-based drug eluting stents [J].Corrosion Science,2017,123: 297-309.

[68]GU X Z,MAO Z W,YE S H,et al.Biodegradable,elastomeric coatings with controlled anti-proliferative agent release for magnesium-based cardiovascular stents [J].Colloids Surf B Biointerfaces,2016,144: 170-179.

[69]ZHANG E L,FENG S.Blood compatibility of a ferulic acid (FA)-eluting PHBHHx system for biodegradable magnesium stent application [J].Materials Science & Engineering: C,2015,52: 37-45.

[70]KUMAR R S,SUNDARESAN S,宮慶雙.手術(shù)縫合線[J].國(guó)際紡織導(dǎo)報(bào),2014,42(11):46-48.

[71]汪園園,馬愛斌,李玉華,等.可吸收醫(yī)用鎂合金縫合線的研究進(jìn)展[J].功能材料,2015,46(s2): 32-37.

[72]SEITZ J M,DURISIN M,GOLDMAN J,et al.Recent advances in biodegradable metals for medical sutures: a critical review [J].Advanced Healthcare Materials,2015,4(13): 1915-1936.

[73]付婧怡.純鎂絲材拉拔工藝及在模擬體液中的腐蝕行為研究[D].哈爾濱：哈爾濱工業(yè)大學(xué),2009.

[74]鄭玉峰,楊宏韜.血管支架用可降解金屬研究進(jìn)展[J].金屬學(xué)報(bào),2017,53(10):1227-1237.

[75]SERRUYS P W,CHEVALIER B,SOTOMI Y,et al.Comparison of an everolimus- eluting bioresorbable scaffold with an everolimuseluting metallic stent for the treatment of coronary artery stenosis (ABSORB II): A 3 year,randomised,controlled,single-blind,multicentre clinical trial [J].Lancet,2016,388(10059): 2479-2491.

[76]HAUDE M,ERHEL R,ERNE P,et al.Three-year clinical data of the Biosolve-I study with the paclitaxel-eluting bioabsorbable magnesium scaffold (Dreams) and multi-modality imaging analysis [J].Journal of the American College of Cardiology,2013,62(18): B13.

[77]HAUDE M,INCE H,ABIZAID A,et al.Safety and performance of the second- generation drug- eluting absorbable metal scaffold in patients with de- novo coronary artery lesions (BIOSOLVE- II): 6 month results of a prospective,multicentre,non-randomised,firstin-man trial [J].Lancet,2016,387(10013): 31-39.

[78]袁廣銀,章曉波,牛佳林,等.新型可降解生物醫(yī)用鎂合金JDBM的研究進(jìn)展[J].中國(guó)有色金屬學(xué)報(bào),2011,21(10): 2476-2488.

[79]奚廷斐,魏利娜,劉婧,等.鎂合金全降解血管支架研究進(jìn)展[J].金屬學(xué)報(bào),2017,53(10): 1153-1167.

[80]國(guó)務(wù)院.“十三五”國(guó)家科技創(chuàng)新規(guī)劃[EB/OL].[2017-10-23].http://www.gov.cn/zhengce/content/2016-08/08/content_5098072.htm.