谷氨酰胺對(duì)肝膽手術(shù)病人肝功能與免疫功能影響的Meta分析

陳惟 王丹 盧綺萍 胡帆 吳麗媛 喻娟

肝臟是人體的代謝中心，肝膽外科病人往往存在不同程度的肝功能或免疫功能不良，因而在圍術(shù)期提供免疫支持十分重要。近年來對(duì)于肝膽外科病人免疫營養(yǎng)支持的研究眾多，谷氨酰胺(glutamine，Gln)是免疫營養(yǎng)中一種人體十分常見的非必需氨基酸，是少數(shù)幾個(gè)可以通過血腦屏障的氨基酸之一[1]。它在血液中的濃度約為0.6～0.9 mmol/L，是很多細(xì)胞的能源物質(zhì)，并可激活免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞[2-3]。一般情況下，人體不會(huì)出現(xiàn)Gln的缺乏，但是在惡性腫瘤疾病或手術(shù)創(chuàng)傷時(shí)，Gln的血清濃度會(huì)顯著下降，此時(shí)Gln的營養(yǎng)支持顯得更加重要[4]。目前Gln在肝膽外科病人中的使用效果尚未得到一致認(rèn)可，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為Gln有著改善肝臟功能與免疫功能的營養(yǎng)效應(yīng)，但是也有學(xué)者認(rèn)為其并不能幫助肝膽外科病人有效地恢復(fù)肝功能與免疫功能[5]。因此，本研究運(yùn)用Meta分析的方法綜合評(píng)價(jià)Gln免疫營養(yǎng)對(duì)肝膽外科手術(shù)病人營養(yǎng)支持的效果，以期為臨床實(shí)踐提供一定的科學(xué)依據(jù)。

資料與方法

一、文獻(xiàn)檢索

檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫建庫至2016年3月，英文檢索詞包括:“glutamine”“nutritional support”“nutrition supplement”“enteral nutrition”“parenteral nutrition (PN)”“l(fā)iver”“hepatic”“biliary”“bile duct”。中文檢索詞包括：“谷氨酰胺”“營養(yǎng)支持”“腸內(nèi)營養(yǎng)”“腸外營養(yǎng)”“肝”“膽”等。檢索策略遵循Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，并手工追查已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以獲取以上檢索未發(fā)現(xiàn)的相關(guān)信息。

二、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):①研究設(shè)計(jì):隨機(jī)對(duì)照的臨床研究，設(shè)立平行對(duì)照排除自身對(duì)照和交叉試驗(yàn)；②病人類型:肝膽外科擇期手術(shù)的病人；③干預(yù)措施:病人分為研究組和對(duì)照組，對(duì)照組為常規(guī)營養(yǎng)組，研究組為常規(guī)營養(yǎng)組加Gln；④結(jié)局指標(biāo):肝功能相關(guān)指標(biāo)：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、前白蛋白(PAB)；免疫功能相關(guān)指標(biāo)：免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白A(IgA)、T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+，CD4+，CD8+)。排除標(biāo)準(zhǔn):①?zèng)]有設(shè)置對(duì)照試驗(yàn)者；②干預(yù)措施中Gln為非獨(dú)立影響因素者；③結(jié)局試驗(yàn)數(shù)據(jù)記錄不完全者；④文獻(xiàn)類型為書信、會(huì)議紀(jì)要者。

三、文獻(xiàn)篩查與數(shù)據(jù)提取

文獻(xiàn)篩查與數(shù)據(jù)提取:由2名具有嚴(yán)格資格的研究者獨(dú)立篩查文獻(xiàn)和提取數(shù)據(jù)，并交叉核對(duì)納入研究的結(jié)果。對(duì)有分歧而難以確定是否該納入的研究，通過討論或由第3名高年資研究者決定，對(duì)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究說明排除理由，提取數(shù)據(jù)包括:納入文獻(xiàn)的基本資料:文獻(xiàn)、題名、作者姓名、文獻(xiàn)來源、發(fā)表日期等；年齡、性別、體重等研究對(duì)象特征；隨機(jī)單位、隨機(jī)方法、研究持續(xù)時(shí)間等研究方法；研究組及對(duì)照組的干預(yù)情況，結(jié)局測量指標(biāo)如肝功能及免疫功能等。缺乏的資料通過與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。

四、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與統(tǒng)計(jì):采用改進(jìn)的Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)[6]，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括:①隨機(jī)分配方法是否科學(xué)；②分配方案隱藏是否完善以及是否采用盲法；③結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整?？偡譃?～7分，≥3分為質(zhì)量較高文獻(xiàn)。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法是采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2版軟件進(jìn)行Meta分析。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性(P≥0.1，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.1，I2>50%)，分析其異質(zhì)性來源，若納入研究各亞組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。研究過程中，如納入研究的原始文獻(xiàn)總數(shù)≥10時(shí)，需使用倒漏斗圖檢驗(yàn)潛在發(fā)表偏倚。如納入研究的文獻(xiàn)總數(shù)<10時(shí)，則根據(jù)Cochrane協(xié)作組手冊指南，不進(jìn)行發(fā)表偏倚的檢測。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫共獲得文獻(xiàn)273篇，通過閱讀題目和摘要排除其中225篇文獻(xiàn)，獲得48篇文獻(xiàn)關(guān)于肝膽外科病人的Gln營養(yǎng)支持，排除綜述類文獻(xiàn)、會(huì)議紀(jì)要、病例報(bào)道，無隨機(jī)對(duì)照組，臨床指標(biāo)不是肝功能或免疫功能等文獻(xiàn)共34篇，文獻(xiàn)檢索結(jié)果最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)研究文獻(xiàn)共13篇[7-19]，其中11篇中文文獻(xiàn)，2篇英文文獻(xiàn)，均為隨機(jī)分配的臨床對(duì)照研究。各文獻(xiàn)的研究組和對(duì)照組中病人年齡、性別、體重等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組間基線一致，符合納入標(biāo)準(zhǔn)，具有良好的可比性。各納入研究的基本情況和質(zhì)量評(píng)價(jià)如表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

二、Meta分析結(jié)果

1.Gln免疫營養(yǎng)對(duì)肝膽外科病人術(shù)后1周肝功能的影響

(1)對(duì)ALT的影響：6個(gè)研究[7,11,13,16-17,19]報(bào)告了病人術(shù)后1周血液中ALT的水平，研究間存在異質(zhì)性I2=85%>50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并，合并后的平均差值(MD)為-14.52，95%CI為-36.14，7.10，P>0.05，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

(2)對(duì)AST的影響:5個(gè)研究[7,11,13,17,19]報(bào)告了病人術(shù)后1周血液中AST的水平，研究間存在異質(zhì)性I2=87%>50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并，合并后的MD值為-21.43，95%CI為-40.17，-2.69，P<0.05(圖1)，結(jié)果顯示使用Gln免疫營養(yǎng)能降低肝膽外科病人術(shù)后AST血清濃度。

(3)對(duì)PAB的影響:4個(gè)研究[7,11,16-17]報(bào)告了病人術(shù)后1周血液中PAB的水平，研究間存在異質(zhì)性I2=52%>50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并，合并后的MD值為31.94，95%CI為3.49，60.40，P<0.05，結(jié)果顯示使用Gln免疫營養(yǎng)能有效提升肝膽外科病人術(shù)后PAB血清濃度。

2.Gln免疫營養(yǎng)對(duì)肝膽外科術(shù)后病人1周免疫功能的影響

(1)對(duì)CD3+細(xì)胞數(shù)的影響：5個(gè)研究[8,10,12,14,18]報(bào)告了病人術(shù)后1周血液中CD3+的水平，研究間不存在異質(zhì)性，I2=31%<50%，采用固定效應(yīng)模型合并進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示：Gln免疫營養(yǎng)組術(shù)后1周CD3+含量高于常規(guī)營養(yǎng)組(MD為7.09，95%CI為5.44，8.74，P<0.05)(圖2)?？烧J(rèn)為Gln能有效提升肝膽外科手術(shù)病人術(shù)后CD3+細(xì)胞數(shù)，進(jìn)而有助于改善免疫功能。

(2)對(duì)CD4+細(xì)胞數(shù)的影響：5個(gè)研究[12,14,16-18]報(bào)告了病人術(shù)后1周血液中CD4+的水平，研究間不存在異質(zhì)性I2=24%<50%，采用固定效應(yīng)模型合并進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示:Gln免疫營養(yǎng)組術(shù)后1周CD4+含量高于常規(guī)營養(yǎng)組(MD為6.02，95%CI為4.63，7.42，P<0.05)，可認(rèn)為Gln能有效提升肝膽外科手術(shù)病人術(shù)后CD4+細(xì)胞數(shù)，進(jìn)而有助于改善免疫功能。

(3)對(duì)CD8+細(xì)胞數(shù)的影響：5個(gè)研究[12,14,16-18]報(bào)告了病人術(shù)后1周血液中CD8+的水平，研究間存在異質(zhì)性I2=88%>50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示:Gln免疫營養(yǎng)組術(shù)后1周CD8+含量沒有顯著高于常規(guī)營養(yǎng)組(MD為0.65，95%CI為-3.85，5.16，P>0.05)。故可以認(rèn)為Gln免疫營養(yǎng)支持不能有效改善肝膽外科手術(shù)病人術(shù)后CD8+細(xì)胞數(shù)。

(4)對(duì)IgA的影響：5個(gè)研究[7-8,10,12,15]報(bào)告了病人術(shù)后1周血液中IgA的水平，研究間存在異質(zhì)性，I2=77%>50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示：Gln免疫營養(yǎng)組術(shù)后1周IgA含量高于常規(guī)營養(yǎng)組(MD為0.7，95%CI為0.36，1.04，P<0.05)(圖3)?？烧J(rèn)為Gln能有效提升肝膽外科手術(shù)病人術(shù)后IgA的含量，進(jìn)而有助于改善免疫功能。

圖1 谷氨酰胺雙肽對(duì)病人血液中AST水平的影響

圖2 谷氨酰胺雙肽對(duì)病人血液中CD3+水平的影響

圖3 谷氨酰胺雙肽對(duì)病人血液中IgA水平的影響

(5)對(duì)IgG的影響：6個(gè)研究[7-8,10,12,15-16]報(bào)告了病人術(shù)后1周血液中IgG的的水平，研究間存在異質(zhì)性I2=97%>50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示：Gln免疫營養(yǎng)組術(shù)后1周IgG含量高于常規(guī)營養(yǎng)組(MD為2.44，95%CI為0.10，4.77，P<0.05)?？烧J(rèn)為Gln能有效提升肝膽外科手術(shù)病人術(shù)后IgG的含量，進(jìn)而有助于改善免疫功能。

(6)對(duì)IgM的影響：6個(gè)研究[7-8,10,12,15-16]報(bào)告了病人術(shù)后1周血液中IgM的水平，研究間存在異質(zhì)性I2=72%>50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示：Gln免疫營養(yǎng)組術(shù)后1周IgM含量并沒高于常規(guī)營養(yǎng)組(MD為0.19，95%CI為-0.07，0.44，P>0.05)?？烧J(rèn)為Gln不能有效改善肝膽外科手術(shù)病人術(shù)后IgM的含量。

討 論

肝臟是人體蛋白合成最多的器官，同時(shí)也是解毒功能最強(qiáng)的器官。肝膽外科病人術(shù)后多有不同程度的免疫抑制和營養(yǎng)不良，容易造成不良的臨床結(jié)局。所以，提升肝膽外科病人術(shù)后應(yīng)激狀態(tài)下的營養(yǎng)狀態(tài)對(duì)促進(jìn)病人的恢復(fù)具有重要的臨床意義[20-21]。在正常的機(jī)體代謝中，Gln是核酸、蛋白質(zhì)等生物分子合成的前體，也是氮源的提供者以及快速增生細(xì)胞必需的能源物質(zhì)，同時(shí)還參與體內(nèi)酸堿平衡的調(diào)節(jié)[22-24]。在機(jī)體高代謝狀態(tài)時(shí)，機(jī)體對(duì)Gln的需求明顯增加，如果不給予外源性補(bǔ)充，機(jī)體就會(huì)缺乏該條件必需氨基酸，從而導(dǎo)致機(jī)體的免疫水平受到影響[25]。而在肝膽外科病人中，Gln作為促進(jìn)肝臟合成抗氧化物還原性谷胱甘肽(GSH)中谷氨酸的主要來源，一旦缺乏還將進(jìn)一步加重肝功能損傷[26]。但由于肝功能的降低，代謝能力的下降，免疫營養(yǎng)物質(zhì)有可能加重肝臟的代謝負(fù)擔(dān)，反而不利于病人預(yù)后，到底哪類病人需要免疫營養(yǎng)支持尚未定論。單個(gè)研究中，Gln免疫營養(yǎng)對(duì)肝膽外科手術(shù)病人術(shù)后肝功能和免疫功能的影響已有許多報(bào)道，但亦有研究得出不一致的結(jié)果，因此在臨床實(shí)踐中對(duì)于Gln是否值得應(yīng)用的問題，一直存有爭議。

本Meta分析系統(tǒng)檢索并分析了近十年來國內(nèi)外關(guān)于Gln免疫營養(yǎng)對(duì)于肝膽外科病人術(shù)后肝功能以及免疫功能影響的文獻(xiàn)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)了Gln免疫營養(yǎng)肝膽外科病人術(shù)后免疫功能和肝功能影響的有效性和安全性。

肝功能的相關(guān)指標(biāo)很多，本研究納入指標(biāo)PAB、ALT、AST均可以有效地反映肝臟的功能水平[27]。Gln組相比常規(guī)營養(yǎng)組，肝膽外科病人術(shù)后1周的AST顯著降低，PAB顯著增高，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組間ALT差異雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但Gln組降低更明顯。這說明免疫營養(yǎng)制劑Gln可以有效促進(jìn)術(shù)后病人肝臟功能的恢復(fù)與提升，尤其是蛋白合成能力。肝膽外科病人手術(shù)中往往會(huì)損害肝臟，而術(shù)后肝臟組織修復(fù)與功能的維護(hù)都有賴于肝細(xì)胞得到的營養(yǎng)底物，這樣才能進(jìn)行正常的代謝，維護(hù)肝細(xì)胞的正常功能；當(dāng)營養(yǎng)底物不足，代謝受限，肝細(xì)胞所產(chǎn)生ATP量下降，細(xì)胞凋亡反而加速，將與肝外傷后毒素移位、組織缺血、炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子等一同導(dǎo)致肝臟功能障礙[22]。而Gln的補(bǔ)充可在一定程度上有效地加強(qiáng)肝細(xì)胞獲得的營養(yǎng)，不但可發(fā)揮維護(hù)肝臟組織的結(jié)構(gòu)與功能的作用，還可能防止肝細(xì)胞的代謝紊亂，參與機(jī)體免疫調(diào)控，減少肝臟功能障礙的發(fā)生[28]。

T淋巴細(xì)胞亞群如CD3+、CD4+、CD8+可以一定程度上反映這機(jī)體的細(xì)胞免疫功能，而IgM、IgG、IgA等免疫球蛋白則可以一定程度上反映機(jī)體的體液免疫功能[3]。本分析發(fā)現(xiàn)，圍術(shù)期應(yīng)用Gln對(duì)調(diào)節(jié)肝膽外科手術(shù)病人術(shù)后的免疫功能也有一定的影響，術(shù)后1周研究組病人各項(xiàng)免疫指標(biāo)均有所恢復(fù)，其中CD3+、CD4+、IgG、IgA與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說明免疫營養(yǎng)制劑Gln可以有效改善肝膽外科病人術(shù)后免疫功能。Gln是免疫細(xì)胞增殖不可缺少的材料，由于其可被分裂快的細(xì)胞如免疫細(xì)胞、腸黏膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等迅速消耗[29-30]，因而在圍術(shù)期提供一定的Gln以滿足免疫細(xì)胞的需求，此甚為重要。Gln與免疫細(xì)胞的許多功能都有密切聯(lián)系，如細(xì)胞增殖、抗原提呈、細(xì)胞因子合成、一氧化氮氧化物和過氧化物產(chǎn)生和吞噬等[31]。本研究結(jié)果表明，圍術(shù)期應(yīng)用Gln在使肝膽外科病人的CD3+、CD4+細(xì)胞數(shù)術(shù)后一定程度上提升，細(xì)胞免疫功能得以改善的同時(shí)，其IgG、IgA含量等體液免疫指標(biāo)也有所改善。說明Gln對(duì)圍術(shù)期免疫功能的調(diào)理是全方位的。

本Meta分析基于所得到的證據(jù)文獻(xiàn)有限，因此尚存在以下局限性：①本文所納入的文獻(xiàn)大多研究來自中國，其他國家的文獻(xiàn)較少，這可能會(huì)帶來選擇性偏倚；②本文所納入的研究都是隨機(jī)對(duì)照研究，但部分文獻(xiàn)沒有進(jìn)行詳細(xì)描述且沒有進(jìn)行雙盲試驗(yàn)。這使得這些研究文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分較低；③納入的研究肝膽外科病人的病種和手術(shù)方式不一致，可能對(duì)術(shù)后病人恢復(fù)產(chǎn)生一定的影響；④各個(gè)研究間的干預(yù)措施雖然都為Gln，但使用方法和時(shí)間并不完全相同，所以存在一定的臨床異質(zhì)性。

結(jié)論：本Meta分析結(jié)果顯示，圍術(shù)期應(yīng)用免疫營養(yǎng)制劑Gln能在一定程度上調(diào)節(jié)和改善肝膽外科手術(shù)病人術(shù)后的肝臟功能和免疫功能，有益于病人的加速康復(fù)。但由于所納入研究的質(zhì)量存在一定程度的偏倚，今后需要樣本量較大、質(zhì)量較高的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證其療效。

1 Hawkins RA,O’Kane RL,Simpson IA,et al.Structure of the blood-brain barrier and its role in the transport of amino acids. J Nutr,2006,136:S218-S226.

2 Tanhoffer RA,Yamazaki RK,Nunes EA,et al.Glutamine concentration and immune response of spinal cord-injured rats. J Spinal Cord Med,2007,30:140-146.

3 Kao C,Hsu J,Bandi V,et al.Alterations in glutamine Metabolism and its conversion to citrulline in sepsis. Am J Physiol Endocrinol Metab,2013,304:E1359-E1364. DOI:10.1152/ajpendo. 00628.2012

4 Salomao EM,Gomes-Marcondes MC.Light aerobic physical exercise in combination with leucine and/or glutamine-rich diet can improve the body composition and muscle protein Metabolism in young tumor-bearing rats.J Physiol Biochem,2012,68:493-501.DOI: 10.1007/s13105-012-0164-0.

5 Richard V,Dahiya D,Kaman L,et al.Effect of perioperative glutamine administration on C-reactive protein and liver function tests in patients undergoing hepatic resection.Pol Przegl Chir,2014,86:11-16. DOI: 10.2478/pjs-2014-0003.

6 Bollhalder L,Pfeil AM,Tomonaga Y, et al. A systematic literature review and Meta-analysis of randomized clinical trials of parenteral glutamine supplementation.Clin Nutr,2013,32: 213-223. DOI: 10.1016/j.clnu.2012.11.003.

7 Qiu Y, Zhu X, Wang W, et al. Nutrition support with glutamine dipeptide in patients undergoing liver transplantation. Transplant Proc,2009,41:4232-4237.DOI:10.1016/j.transproceed.2009.08. 076.

8 王偉，仇毓東，徐慶祥，等. 丙胺酰谷氨酰胺對(duì)肝移植患者免疫功能的影響.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào),2006,19:344-346.DOI:10. 3969/j.issn.1008-8199.2006.04.015.

9 王偉，仇毓東，徐慶祥.肝移植后營養(yǎng)支持對(duì)蛋白質(zhì)代謝及營養(yǎng)狀況影響的探討.南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2006,11:63-66.

10 萬齊全，楊明施，肖雪飛，等.肝移植術(shù)后谷氨酰胺的應(yīng)用. 中國普通外科雜志,2008，17:636-640.

11 王偉，仇毓東，劉緒舜，等.肝移植術(shù)后營養(yǎng)支持對(duì)移植肝功能影響. 南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2006,11:1051-1055.

12 尹蘭寧，張有成，周曉偉，等.谷氨酰胺對(duì)良性梗阻性黃疸患者術(shù)后免疫功能的影響.臨床肝膽病雜志,2012,28:506-508.

13 伍崗泉，車瀟，鄒國杰.口服谷氨酰胺對(duì)肝部分切除患者術(shù)后的影響.中華普通外科學(xué)文獻(xiàn)：電子版,2011,5:214-217.DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-0793.2011.03.009.

14 秦鍇，聶雙發(fā). 免疫強(qiáng)化胃腸外營養(yǎng)對(duì)肝癌術(shù)后患者機(jī)體細(xì)胞免疫狀態(tài)的影響.重慶醫(yī)學(xué),2011,11:1079-1080.DOI:10.3969/ j.issn .1671-8348 .2011 .11.016.

15 田銀生，李毅，周濤. 強(qiáng)化谷氨酰胺的腸外營養(yǎng)支持在肝癌肝切除術(shù)后的臨床研究. 成都醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2012,7:190-191.DOI:10.3969/j.issn.1674-2257.2012.02.011.

16 楊先芬，莢衛(wèi)東，許戈良，等. 添加丙氨酰-谷氨酰胺腸外營養(yǎng)在肝硬化門靜脈高壓患者術(shù)后的應(yīng)用研究. 安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2012,47:1131-1134.DOI：10.3969/j.issn.1000-1492.2012.09.031.

17 胡青鋼，鄭啟昌. 添加谷氨酰胺的營養(yǎng)支持對(duì)肝功能不全患者術(shù)后的影響.臨床外科雜志,2005,13:500-503.

18 徐洋，夏俊，方麗華. 添加精氨酸和谷氨酰胺的胃腸外營養(yǎng)對(duì)肝癌術(shù)后患者細(xì)胞免疫狀態(tài)的影響.中國生化藥物雜志,2011,32:63-65.

19 Richard V,Dahiya D,Kaman L,et al.Effect of perioperative glutamine administration on C-reactive protein and liver function tests in patients undergoing hepatic resection.Pol Przegl Chir,2014,86:11-16.DOI: 10.2478/pjs-2014-0003.

21 劉升輝,盧綺萍,曹廷加,等.谷氨酰胺治療對(duì)有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)肝膽手術(shù)病人臨床結(jié)局影響研究.中國實(shí)用外科雜志, 2016, 36:106-110. DOI:10.7504/CJPS.ISSN1005-2208.2016.01.28.

22 Duggan C,Gannon J,Walker WA.Protective nutrients and functional foods for the gastrointestinal tract.Am J Clin Nutr,2002,75:789-808.

23 Hall JC,Heel K, Mccauley R. Glutamine. Br J Surg,1996,83:305-312. DOI: 10.1002/bjs.1800830306.

24 李勇,盧綺萍,劉升輝.谷氨酰胺強(qiáng)化營養(yǎng)支持治療重癥急性胰腺炎療效的Meta分析.中華消化外科雜志,2014,13:525-530. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-9752.2014.07.007.

25 Muller AJ,Scherle PA.Targeting the mechanisms of tumoral immune tolerance with small-molecule inhibitors.Nat Rev Cancer,2006,6:613-625.DOI: 10.1038/nrc1929.

26 Sacks GS,Genton L,Kudsk KA.Controversy of immunonutrition for surgical critical-illness patients.Curr Opin Crit Care,2003,9: 300-305.

28 Han T,Li XL,Cai DL,et al.Effects of glutamine-supplemented enteral or parenteral nutrition on apoptosis of intestinal mucosal cells in rats with severe acute pancreatitis.Eur Rev Med Pharmacol Sci,2013,17:1529-1535.

29 Chambers JW,Maguire TG,Alwine JC.Glutamine metabolism is essential for human cytomegalovirus infection.J Virol,2010, 84:1867-1873. DOI:10.1128/JVI.02123-09.

30 喻宗繁,耿小平,萬圣云,等.谷氨酰胺對(duì)腸黏膜上皮細(xì)胞I/R損傷細(xì)胞凋亡及其基因表達(dá)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的影響.中華實(shí)驗(yàn)外科雜志, 2012, 29:340.DOI:10.3760/cma.j.issn.1001-9030. 2012.02. 063.

31 Hammami I,Chen J,Bronte V,et al.L-glutamine is a key parameter in the immunosuppression phenomenon.Biochem Biophys Res Commun,2012,425:724-729.DOI:10.1016/j. bbrc. 2012.07.139.