新型治療全身重癥肌無力的藥物—新生兒Fc受體阻滯劑Efgartigimod

徐笑群,武善霞

(臨沂市中心醫(yī)院,山東 臨沂 276400)

重癥肌無力(Myasthenia gravis,MG)是由自身抗體介導(dǎo)的獲得性神經(jīng)-肌肉接頭(Neuromuscular junction,NMJ)傳遞障礙的自身免疫性疾病[1]。乙酰膽堿受體(Acetylcholine receptor,AChR)抗體在MG的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。目前,治療MG的藥物主要包括膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑以及靜脈注射免疫球蛋白等[2]。然而這些藥物主要通過抑制免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用,而不是選擇性作用于IgG抗體,且部分患者療效不充分,極易出現(xiàn)一些不良反應(yīng)。Efgartigimod (又稱為ARGX-113,簡寫Efg)為作用于人IgG1抗體Fc段的藥物,于2021年12月17日獲美國食品與藥物管理局批準用于治療成人抗AChR抗體陽性的全身型MG患者。本文從其藥理作用、藥動學(xué)、臨床療效及不良反應(yīng)等方面進行介紹。

1 用法與用量

通常劑量為10 mg/kg靜脈輸注,每周給藥一次,連用4周。如果患者體重在120 kg以上,推薦劑量為每次輸注1200 mg。根據(jù)臨床評估情況實施后續(xù)治療。

2 藥理作用

新生兒Fc受體(FcRn)可保護IgG避免在胞內(nèi)降解,使其作用延長。IgG通過胞吞作用進入上皮細胞內(nèi),在早期酸化的內(nèi)吞體中與FcRn相結(jié)合形成復(fù)合物,逃避胞內(nèi)溶解酶的降解,使得IgG可再循環(huán)利用[3]。然而對于自身免疫性疾病患者,由于FcRn介導(dǎo)的再循環(huán)機制使IgG在體內(nèi)累積,使免疫反應(yīng)加強,疾病加重[4]。Efg為一靶向FcRn的IgG1抗體Fc片段,與FcRn的親和力超過正常IgG抗體,Efg通過與FcRn結(jié)合阻斷IgG循環(huán),使自身免疫疾病的IgG抗體快速消耗。Efg會降低人體IgG的整體水平,其中也包括在MG中起著重要作用的異常AChR抗體[5]。在猴和健康人體中,Efg可迅速清除血清IgG,多劑量給予Efg時可使IgG降低約75%[6]。

3 藥動學(xué)

單劑量給予Efg時,藥物濃度隨著劑量的增加而增加。Efg的分布容積為15～20 L,通過蛋白水解酶分解為小分子肽的氨基酸,終末半衰期為80～120 h。在健康志愿者中,單劑給予Efg 10 mg/kg時,小于0.1%的藥量通過尿液排出。群體藥動學(xué)分析表明與正常腎功能患者相比,在輕度腎功能損傷的患者中Efg的藥物濃度降低22%。目前,未在肝功能損傷的患者中進行有關(guān)Efg的研究。

4 藥物的相互作用

Efg不通過細胞色素P450(CYC)酶系代謝。因此,Efg與CYC底物、誘導(dǎo)劑或抑制劑之間不可能產(chǎn)生相互作用。Efg與其它可與FcRn結(jié)合的藥物(如免疫球蛋白質(zhì)制品、單克隆抗體)聯(lián)合應(yīng)用時會降低后者藥物濃度和療效,聯(lián)合應(yīng)用時需密切監(jiān)測這些藥物的療效。

5 臨床療效

一項隨機雙盲安慰劑對照Ⅱ期研究[7],24例全身MG患者隨機接受Efg(10 mg/kg,靜脈注射,每周給藥1次,共給藥4次)和安慰劑治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn):Efg具有較好的耐受性,無嚴重不良事件發(fā)生,生命體征和心電圖無變化;患者接受Efg治療后可迅速降低總免疫球蛋白水平及乙酰膽堿受體抗體水平,而且75%的患者癥狀可得到迅速而持久地改善。

另一項隨機雙盲安慰劑對照Ⅲ期臨床研究將167例全身MG患者(其中129例屬ACh抗體陽性)隨機分配至Efg組(10 mg/kg,每周給藥1次,4周為一療程)、安慰劑組,結(jié)果發(fā)現(xiàn):治療4周時,Efg組ACh抗體陽性患者重癥肌無力日常生活活動情況(MG-ADL)評分應(yīng)答率為68%,安慰劑組為30%(P<0.0001),而且Efg組有40%的患者MG-ADL評分達到0或1分(癥狀極輕微),安慰劑組為11%(P<0.0001);另外,在MG定量評分(QMG)方面,Efg組的應(yīng)答率為63%,安慰劑組為14%(P<0.0001)[8]。表明ACh抗體陽性的全身MG患者采用Efg治療可取得較好的療效。

6 安全性

有研究顯示[8],Efg最常見的不良事件為頭痛、鼻咽炎、惡心、腹瀉、上呼吸道感染、及尿路感染,多數(shù)不良事件屬輕中度,嚴重的不良事件發(fā)生率為8%,表現(xiàn)為血小板增多、直腸癌、肌無力加重。

7 結(jié)語

Efg可與FcRn結(jié)合并阻滯其作用,降低血液中的IgG水平。臨床研究表明,與安慰劑比較,Efg可明顯改善全身MG患者的生活能力。Efg不良反應(yīng)輕微,患者容易耐受。Efg的上市為ACh抗體陽性的全身性MG患者提供了一重要的治療手段。由于Efg剛剛上市,且僅在少數(shù)患者中觀察了其療效和安全性,因此有必要在更多的患者中開展更大規(guī)模的研究,對其療效和安全性進行更深入地探討。