第二代抗精神病藥物奧氮平致代謝失衡的干預措施研究進展

董文鳳 姚樹永 曹敏娟 楊勇 杜向東

[摘要] 奧氮平屬于第二代抗精神病藥物，已被臨床廣泛應用，療效顯著。但隨著應用時間的推進，臨床發(fā)現(xiàn)服用奧氮平的患者出現(xiàn)體重增加、糖脂水平異常等代謝失衡的現(xiàn)象較多。藥物性代謝失衡不僅是導致心血管疾病發(fā)生的危險因素，還會影響到患者的生活質量和用藥依從性，導致病程遷延。因此，奧氮平致代謝失衡這一課題備受關注。本文綜述了有關該問題的一些國內外干預措施研究進展，以期為臨床及機制研究提供參考。

[關鍵詞] 第二代抗精神病藥物；奧氮平；代謝失衡；干預

[中圖分類號] R971 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）02（a）-0043-04

Research progress on the interventions of second-generation antipsychotics Olanzapine-induced metabolism imbalance

DONG Wenfeng1 YAO Shuyong1 CAO Minjuan1 YANG Yong2 DU Xiangdong2

1.Department of Pharmacy， Suzhou Psychiatric Hospital， Jiangsu Province， Suzhou 215137， China； 2.Department of Psychiatry， Suzhou Psychiatric Hospital， Jiangsu Province， Suzhou 215137， China

[Abstract] As one of the second-generation antipsychotics， Olanzapine has been widely used in clinic with remarkable curative effect. However， as the application time progressed， it has been found that the incidence of metabolism imbalance is relatively higher in patients taking olanzapine， such as weight gain and abnormal levels of glucose and lipid. Drug-induced metabolism imbalance is a risk factor for cardiovascular disease and could affect the quality of life and patients′ medication compliance resulting in prolonging the course of disease. Olanzapine-induced metabolism imbalance has attracted much attention， and this article reviews the domestic and research progress on interventions of this issue with the hope to provide reference for clinical and mechanism research.

[Key words] Second-generation antipsychotics； Olanzapine； Metabolism imbalance； Intervention

奧氮平屬于第二代新型抗精神病藥物，對改善精神分裂癥患者的陽性癥狀、陰性癥狀以及認知功能具有良好效果。小劑量奧氮平還經常被應用于抑郁癥、強迫癥、焦慮癥等疾病的治療過程中，產生輔助鎮(zhèn)靜和穩(wěn)定情緒的作用[1-2]。而且奧氮平的錐體外系等神經系統(tǒng)不良反應較少，故臨床應用相對廣泛。但臨床發(fā)現(xiàn)很多服用奧氮平的患者會出現(xiàn)糖脂紊亂現(xiàn)象，尤其是體重增加相當明顯，這不僅可能會增加心血管事件的發(fā)生率，而且會降低患者生活質量，影響服藥依從性和遠期治療效果，引起疾病的復發(fā)[3]。如何有效控制奧氮平對代謝的影響已經成為精神科臨床研究的重點。本文綜合國內外該方面的相關文獻報道，對臨床干預奧氮平引起代謝失衡的研究進展進行綜述，為深入探討奧氮平致代謝失衡的發(fā)生機制及干預措施提供參考。

1 用藥前的篩查干預

藥品說明書中明確提出：在開始奧氮平治療前，應考慮奧氮平治療的風險和受益，考慮血糖升高、體重增加以及血脂異常的可能性。美國糖尿病學會與美國精神病學會也建議：在使用新型抗精神病藥物前應進行個人風險因素和家族史的評定[4]。因此，接受奧氮平治療前，應詳細詢問患者及家屬是否存在糖尿病、肥胖、高血脂家族史或個人史。當患者存在這些危險因素時，應慎用奧氮平。

權衡藥物的療效及不良反應后，如果必須使用奧氮平，應在治療初期對患者的體重、身高、腰圍、血脂、血糖、血壓等與代謝性及心血管疾病相關的指標進行檢查。藥物治療過程中，定期監(jiān)測指標，特別需要關注高危人群以及老年患者服用奧氮平后的指標變化。若服用奧氮平后，患者的體重較基礎體重增加5%，或者血壓、血糖和血脂異常升高或惡化，就需要考慮奧氮平引起代謝失衡的可能性，必要時建議患者換用其他類型抗精神病藥物。

2 用藥過程中的干預

2.1 藥物干預

奧氮平致機體代謝異常的機制至今仍不清楚，可能與激活組胺1（H1）、5-羥色胺2A（5-HT2A）、5-羥色胺2C（5-HT2C）、多巴胺2（DA2）等受體的阻斷使食欲增加有關[5-7]，也可能與過度鎮(zhèn)靜致運動量下降有關，還可能與體內的瘦素水平、葡萄糖轉運體結構或某些基因位點的改變等有關[8-10]，說法并不一致。因此，暫無可靠的方法可以從根源上干預或解決奧氮平引起的代謝失衡。這些年來，學者一直都在為奧氮平致代謝失衡的機制及干預研究做不懈努力，陸續(xù)有研究報道采用某些藥物可以控制或逆轉奧氮平所致的糖脂紊亂、體重增加等代謝問題[11-30]。

2.1.1 西藥干預 二甲雙胍是應用比較廣泛的基礎降糖藥。由于具有控制血糖水平、調節(jié)機體代謝的功效，一直以來，二甲雙胍都是臨床或科研人員用于研究預防或治療奧氮平致代謝異常的主要藥物。汪莉等[11]檢測到服用奧氮平后體重增加的精神分裂癥患者經二甲雙胍治療后肝臟脂肪沉積減少，這可能與部分糖脂代謝指標的改善相關。董介正等[12]研究認為奧氮平可導致大鼠體質量增加、血糖和胰島素水平升高、脂代謝紊亂，與臨床報道相似，加用二甲雙胍后，能夠明顯抑制奧氮平所致的體重增加，防治空腹及餐后血糖升高，降低胰島素水平升高，抑制血糖、血脂升高，改善脂代謝紊亂。吳仁容等[13]發(fā)現(xiàn)奧氮平聯(lián)合安慰劑組的體質量增加比奧氮平聯(lián)合二甲雙胍組升高近3倍，體質量增加超過7%的比率（63%）顯著高于奧氮平聯(lián)合二甲雙胍組（17%）。但二甲雙胍改善奧氮平所致的糖脂代謝失衡的機制尚不明確，可能以抗炎作用抑制體內能量代謝相關脂肪炎性因子而減輕糖脂紊亂，也可能因改善機體胰島素抵抗和提高胰島素敏感性而降低血糖水平。

托吡酯是一種新型抗癲癇藥物，用于治療癲癇和雙相情感障礙。文獻報道，托吡酯與奧氮平聯(lián)用能預防體重增加，可能是由于強化γ-氨基丁酸、阻斷鈉離子和鈣離子通道，抑制胃腸道蠕動引起惡心、厭食，降低食欲，也可能是因為托吡酯減少瘦素，抑制脂肪細胞合成，使患者攝食減少，體重減輕[14-16]。

阿立哌唑作為5-HT及DA受體的部分激動劑，也屬于第二代新型抗精神病藥物，有研究報道合用阿立哌唑可以有效減輕奧氮平所致體質量增加和糖脂代謝紊亂[17-18]。這可能是因為阿立哌唑作用于下丘腦的某些區(qū)域，引起攝食減少，調節(jié)機體代謝。但對奧氮平引起血糖升高的影響，研究結論并不一致，有研究認為阿立哌唑對奧氮平所致的血糖升高效果不明顯[19]，也有研究發(fā)現(xiàn)阿立哌唑能降低奧氮平引起的血糖升高[20]。藥物的療效通常與劑量呈正相關，而藥物的副作用也會隨用藥劑量的增加而增加。因此，合用一些作用相似的藥物，適當降低奧氮平的劑量，不僅有助于治療，可能還會減輕奧氮平的副作用。研究發(fā)現(xiàn)齊拉西酮聯(lián)合小劑量奧氮平治療伴抑郁癥狀的精神分裂癥時，可有效緩解抑郁癥狀，且不影響患者的體重及血脂代謝，這可能與聯(lián)合用藥減少奧氮平常規(guī)治療劑量有關。

組胺2受體（H2）拮抗劑主要用于治療消化性潰瘍，具有抑制胃酸分泌的作用。有研究認為H2受體拮抗劑可能會升高膽囊收縮素（CCK）水平，產生飽食信號，抑制攝食行為，從而可用于防治奧氮平引起體重增加[21-26]。

上述藥物干預方法一直是研究的熱點，臨床應用安全性較好，但缺乏可靠的專家共識供臨床參考，而且用于干預的藥物劑量和療程有待進一步擴大樣本量進行論證。

2.1.2 中藥干預 中醫(yī)認為津血同源互生，血液運行正常是津液代謝正常的基礎，淤血停滯是導致代謝紊亂的重要病理機制，活血化瘀可能是治療糖脂代謝紊亂的新方向[31-32]，這為預防或治療奧氮平所致體重增加、糖脂代謝紊亂提供了新的臨床思路。中藥腦心清片主要成分是柿葉醋酸乙酯浸出物，具有活血化瘀的功效，可抑制血小板聚集、降低血脂、改善血液流變性、控制血糖水平[33]，與奧氮平聯(lián)合使用，治療前后的血糖和血脂等水平并無明顯變化，而奧氮平組的指標卻有異常改變，提示腦心清片可改善奧氮平所致的糖脂代謝異常，具有一定的臨床應用價值[27]。復方丹參滴丸具有擴張心肌血管、增加血流量、保護心肌的作用，是一種治療心血管疾病的常用中藥制劑，在精神科一般用于處理精神障礙患者服用抗精神病藥物所致的心肌缺血等不良反應，近年來，大量研究表明，復方丹參滴丸能在一定程度上治療抗精神病藥物引起的代謝問題[28-30]。

2.2人為干預

目前，藥物治療是精神障礙的主要治療方式，而精神障礙患者比正常人群更容易并發(fā)代謝性疾病[34]，因此，如何防治由奧氮平這類藥物所引起的代謝異常已經成為精神科醫(yī)療團隊的重要工作之一。

在治療初期，醫(yī)生不僅要考慮選擇何種藥物治療患者的精神疾病，還需評估患者的代謝性疾病風險，充分兼顧代謝異常危險因素、藥物療效及不良反應，針對患者的具體情況制訂最適宜治療方案。在治療過程中，醫(yī)生還需根據(jù)指標變化及時調整治療計劃，以最小有效劑量獲得最佳治療效果，實現(xiàn)用藥個體化。在住院治療期間，患者與護理人員接觸的時間比較多，加強護理干預[35-37]，幫助患者樹立正確的健康觀念，引導患者選擇正確的生活方式，也可以有效預防和控制奧氮平引起的代謝問題。

在新時代的醫(yī)改形勢下，醫(yī)院藥學的工作重點已由“以藥品保障為中心”向“以患者為中心”轉變，藥師加入到醫(yī)療團隊中，參與疾病診治過程，是醫(yī)院藥學的發(fā)展趨勢。藥師干預也是減少不良反應發(fā)生、提高患者生活質量、提高服藥依從性、促進患者康復的有效手段之一[38-39]。由于精神障礙患者大多缺乏自知力，患者入院初期，可能會否認自己有病，服藥被動，甚至拒絕服藥，此時藥師對患者及家屬進行藥物認知教育，強調藥物對改善病情的重要性；在治療期間，指導患者正確對待藥品不良反應、糾正不良生活方式、合理飲食、適量運動、控制體重；待病情好轉出院時，告知患者及家屬家庭安全用藥知識，鼓勵患者在院外繼續(xù)堅持好的飲食和運動習慣。另外，藥師可以實施藥物濃度監(jiān)測，及時提供有價值的信息，協(xié)助醫(yī)生選擇合適的給藥劑量，防止因奧氮平藥物濃度過高而引起代謝異常等不良反應。

3 結論與展望

在精神疾病的治療中，奧氮平的應用比較廣泛，但用藥后引起或加重原來已經存在的代謝問題的概率很高。這些代謝方面的問題威脅著患者的心血管健康，降低患者的生活質量，影響患者的服藥依從性，干擾疾病治療進程，因此，亟需有效的方法干預或治療奧氮平引起的代謝異常。

近年來，在學者們的關注和努力下，對奧氮平致代謝異常的藥物干預研究取得了一些令人鼓舞的成果，形成了一些觀點，但這些藥物干預方法目前都處于臨床試驗階段，對藥物的劑量、療程仍存在爭議，尚無可靠的治療指南可以借鑒參考，需要多學科專家共同制訂預防或治療指南為臨床用藥提供另一種選擇。而人為干預手段雖然正在摸索階段，還沒有形成成熟的臨床路徑，但是成本低、易執(zhí)行，相對而言，可行性比較大，容易讓服藥者體驗到高治療效果、低副作用的雙重滿意度。然而，對奧氮平所致代謝異常的機理研究才是實施干預的基礎和關鍵，這對提高精神障礙患者的生活質量和用藥依從性、降低心血管疾病發(fā)生率具有重要的科學意義，最值得深入的研究。

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（收稿日期：2017-11-04 本文編輯：李岳澤）