減重手術(shù)治療肥胖合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的研究進(jìn)展

張若蹊 劉殿剛

[摘要] 肥胖已經(jīng)成為全世界焦點問題之一，阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是睡眠障礙的一種，在肥胖患者中極為常見。減重手術(shù)已經(jīng)被證實是治療合并OSAHS的肥胖患者的有效手段之一，然而目前對于減重手術(shù)治療合并有OSAHS的肥胖患者仍舊沒有一部指南出臺。本文將對減重手術(shù)治療肥胖合并OSAHS的相關(guān)最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 肥胖；超重；阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；減重手術(shù)；綜合治療

[中圖分類號] R766 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）02（a）-0035-04

The progress of bariatric surgery treated obesity with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome

ZHANG Ruoxi LIU Diangang

Department of General Surgery， Xuanwu Hospital， Capital Medical University， Beijing 100053， China

[Abstract] Obesity has become one of the greatest public health concerns and obstructive sleep apnea hypopnea syndrome （OSAHS） is prevalent among obese patients. Bariatric surgery has been proved to be a effect strategy for obese patients with OSAHS. However， no related bariatric surgical guideline for OSAHS was found up to now. This article aims at summarizing the progress of the effect of bariatric surgery on obesity with OSAHS.

[Key words] Obesity； Overweight； Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome； Bariatric surgery； Multidisciplinary treatment

全世界數(shù)以千萬計的人群正在遭受睡眠障礙的困擾，而阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是睡眠障礙中最常見的一種[1]。OSAHS是以反復(fù)發(fā)作的上呼吸道完全阻塞（呼吸暫停）或部分阻塞（低通氣）為特征，患者在睡眠過程中反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停和低通氣現(xiàn)象，表現(xiàn)為打鼾、反復(fù)被憋醒（睡眠中斷），睡眠效率明顯降低，白天出現(xiàn)嗜睡、記憶力下降，嚴(yán)重者會出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙[2]。我國的OSAHS患病率在4%左右[3]。肥胖[體重超過標(biāo)準(zhǔn)體重的20%或以上，體重指數(shù)（BMI）≥28 kg/m2]是OSAHS最重要的危險因素[4]。肥胖患者，特別是擬行減重手術(shù)患者，OSAHS的患病率高達(dá)60%～83%[5]，而在確診為OSAHS的人群中，肥胖者約占70%。OSAHS的其他危險因素有：性別（男性）、年齡、上氣道解剖異常、大量飲酒吸煙、服用鎮(zhèn)靜藥物、甲狀腺功能低下、心功能不全、胃食管反流等[5]。

1 OSAHS的診斷

本病診斷手段中最重要的是多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（polysomnography，PSG），而整夜PSG監(jiān)測（不少于7 h）是診斷OSAHS的金標(biāo)準(zhǔn)[6]，其可記錄睡眠中平均每小時呼吸暫停和/或低通氣次數(shù)之和，即呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index，AHI）或呼吸暫停指數(shù)（apnea index，AI）。如無PSG監(jiān)測條件，可使用便攜式監(jiān)測（portable monitoring，PM），如Apnea Link Plus（ALP）[7]。如患者出現(xiàn)夜間睡眠打鼾，反復(fù)呼吸暫停及覺醒，白天有明顯嗜睡表現(xiàn)，最常采用（Epworth slee？鄄piness scale，ESS）嗜睡量表來主觀評價。同時患者有肥胖，查體發(fā)現(xiàn)有上呼吸道解剖異常，如咽腔狹窄、鼻腔阻塞、扁桃體肥大、舌根后墜、小頜畸形等OSAHS危險因素，AHI>5次/h者可以診斷為OSAHS[8]。OSAHS的病情程度可依據(jù)AHI進(jìn)行評判，并注明低氧血癥的情況，夜間最低SpO2：AHI 5～15為輕度，AHI 16～30為中度，AHI>30為重度[9]。

2 OSAHS的治療方法

OSAHS的治療主要是針對病因及高危因素的治療。如戒煙戒酒，慎用鎮(zhèn)靜催眠藥物；治療甲狀腺功能低下及胃食管反流等。如為體位性O(shè)SAHS（仰臥位AHI/側(cè)臥位AHI≥2）[10]，可采用側(cè)臥位睡眠以改善癥狀。持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）是OSAHS患者治療選擇的金標(biāo)準(zhǔn)以及減重手術(shù)的初始治療手段[11]，其分為標(biāo)準(zhǔn)固定壓力CPAP、智能型CPAP及雙水平氣道正壓（BiPAP），以標(biāo)準(zhǔn)CPAP最為常用，CO2潴留明顯者建議使用BiPAP[12]。而對于伴有下頜后縮的輕中度OSAHS患者，或CPAP治療不耐受或失敗者亦可采用口腔矯治器進(jìn)行治療[13]。有明確上氣道口咽部阻塞，可行局部外科手術(shù)以緩解阻塞、改善癥狀，如懸雍垂腭咽成形術(shù)（uvulopalatopharyngoplasty，UPPP）等[14]。

肥胖是OSAHS最重要的危險因素，BMI升高6 kg/m2會使OSAHS的發(fā)生風(fēng)險提高4倍[15]，所以減重治療在肥胖合并OSAHS的治療中被推薦為第一選擇。臨床上通過對患者進(jìn)行強(qiáng)化生活方式干預(yù)（intensive lifestyle intervention，ILI），包括飲食調(diào)整、體力活動、行為治療以及藥物減重，可獲得體重減輕從而達(dá)到治療效果，但長期效果較差[16]。如果要獲得相對穩(wěn)定和確實的減重效果以及對相關(guān)合并癥如OSAHS的治療，應(yīng)該行減重手術(shù)。

2.1 減重手術(shù)治療肥胖合并OSAHS的機(jī)制研究

首先，中心性肥胖（脂肪主要分布于腹部，上半身及頸部）與OSAHS關(guān)系比較密切[17]。腹部脂肪的增加，縮小了腹腔的空間，影響膈肌，降低了肺容量[18]。肥胖合并OSAHS的患者頸部脂肪與正常人相比要多42%，從而會引起咽腔狹窄，增加OSAHS的風(fēng)險[19]。減重手術(shù)可以改善肺容量，減少頸部脂肪，增加氣道橫徑，從而緩解AHI。另外的機(jī)制可能涉及脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的相關(guān)的激素類物質(zhì)，如：瘦素（Leptin）。Leptin不僅在體重調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用（肥胖與高水平的瘦素有相關(guān)性，表明存在Leptin抵抗），而且對呼吸中樞有影響。OSAHS患者較非OSAHS患者有明顯偏高水平的Leptin[20]，Leptin抵抗環(huán)境下，較高水平的Leptin可能與OSAHS的病理生理有關(guān)[21]。減重手術(shù)可以降低肥胖合并OSAHS患者的Leptin水平，從而緩解OSAHS的癥狀。最近還有研究表明，肥胖/OSAHS與系統(tǒng)性炎癥有關(guān)[22]。OSAHS的患者體內(nèi)多伴有促炎因子的釋放[23]，血清中可有IL-6、TNF-α及受體、C反應(yīng)蛋白（CRP）等升高。代謝減重手術(shù)可以明顯減少這些炎性因子的釋放[24]，并能明顯改善胰島素抵抗[25]，從而達(dá)到一種抗炎狀態(tài)，起到緩解OSAHS的作用。

2.2 減重手術(shù)治療OSAHS

對于肥胖合并OSAHS進(jìn)行減重手術(shù)治療的適應(yīng)證目前仍無專門的規(guī)定，而是在一些指南中被提及。美國內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會（ACP）2013年《成人阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征臨床治療指南》[26]的推薦意見僅僅提到：所有超重或肥胖合并OSAHS的患者均鼓勵進(jìn)行減重治療，但未明確什么情況下行減重手術(shù)治療?！吨袊逝趾?型糖尿病外科治療指南（2014）》[27]中規(guī)定BMI>27.5 kg/m2的2型糖尿病患者如果合并OSAHS可考慮手術(shù)。對于肥胖合并OSAHS的患者，目前報道采用的減重手術(shù)可分為限制攝入型手術(shù)：如腹腔鏡胃袖狀切除術(shù)（laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG）、腹腔鏡可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù)（laparoscopic adjustable gastric bandage，LAGB）；減少吸收型手術(shù)：如腹腔鏡膽胰曠置和十二指腸轉(zhuǎn)位術(shù)（laparoscopic biliopancreatic diversion with duodenal switch，LBPD-DS）；兼具前兩者的混合型手術(shù)：如腹腔鏡胃旁路術(shù)（laparosocpic Roux-en-Y gastric bypass，LRYGB）[28]。而目前最為常用術(shù)式是LSG和LRYGB。

2.3 減重手術(shù)與非手術(shù)減重的比較

Ashrafian等[29]對減重手術(shù)（主要是RYGB、VBG等）及非手術(shù)減重（藥物、行為及生活方式的干預(yù)）治療OSAHS進(jìn)行了系統(tǒng)文獻(xiàn)回顧。在減重手術(shù)組，BMI降低了14 kg/m2，AHI降低了29次/h，而非手術(shù)減重組分別僅有3.1 kg/m2和11次/h，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。相對于非減重手術(shù)，減重手術(shù)在BMI及AHI方面顯示了更為明顯的改善作用。Fredheim等[30]對133例病態(tài)肥胖患者（84例合并OSAHS）進(jìn)行了研究，研究分析表明OSAHS患者的獲益來源于體重的下降，而非手術(shù)本身。另一60例肥胖（BMI：35～55 kg/m2）伴OSAHS（AHI≥20次/h）患者的2年隨機(jī)對照研究顯示：減重手術(shù)組（LAGB）術(shù)后體重減輕較傳統(tǒng)治療組體重減輕明顯，有顯著性差異[31]。該研究還提示：體重下降可引起AHI的降低，但大多數(shù)的獲益是輕度或中度的體重下降患者，體重進(jìn)一步下降則AHI改變較小?？傊?，在減重治療OSAHS的比較中，手術(shù)減重較非手術(shù)治療有相對較好的緩解效果。

3 減重手術(shù)治療OSAHS存在的問題

減重手術(shù)在世界范圍內(nèi)得到越來越多的開展，每年手術(shù)量達(dá)到50萬并逐年增加。但減重手術(shù)治療OSAHS的研究相對較少，國內(nèi)更未見有論著性研究。國外相關(guān)研究中，RCT研究數(shù)量較少，且病例數(shù)均較少，前瞻性研究中最大的病例數(shù)也只有197例[32]。各研究的隨防時間也大不相同，所以對相關(guān)結(jié)果的分析應(yīng)謹(jǐn)慎。有研究顯示，行減重手術(shù)后4.5個月，患者AHI從40次/h降至11次/h，但7.5年后又升至24次/h[33]。另一研究有相似的結(jié)果，術(shù)后12個月AHI從56.5次/h降至31.5次/h，而3年后又升高至40.7次/h[34]。隨著隨防時間的延長，OSAHS加重復(fù)發(fā)可能性增大，可能是由于術(shù)后一定時間體重不同程度恢復(fù)或其他原因而引發(fā)[35]。而Obeid等[36]的研究結(jié)果卻不同，在長期的隨防中（5年），術(shù)后OSAHS的改善結(jié)果得到了維持。但有人認(rèn)為減重術(shù)后的體重下降可能在中短期（1～2年）內(nèi)可維持，所以O(shè)SAHS患者在這個時期之后，復(fù)發(fā)加重的風(fēng)險可能會隨著復(fù)胖而升高[37]。此外，各研究的患者準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)也各不相同，一致性受影響；診斷方法和評價標(biāo)準(zhǔn)也有不同，如對于OSAHS的診斷主要依據(jù)AHI，也有用AI或RDI的；術(shù)前是否應(yīng)用CPAP或應(yīng)用時間也各不相同；PSG為較特殊設(shè)備，進(jìn)行檢測相對困難較大，使得術(shù)后隨訪的依從性較差；有多種不同的減重手術(shù)方式，相同術(shù)式也有腹腔鏡或開腹區(qū)別等等。以上問題均對研究結(jié)果的判定產(chǎn)生一定的影響，所以得出結(jié)論需謹(jǐn)慎。針對以上問題，需要更好的入組標(biāo)準(zhǔn)同質(zhì)、診斷方法一致、細(xì)化分層隨訪時間的隨機(jī)對照研究來進(jìn)一步確定代謝減重手術(shù)對肥胖合并OSAHS患者的治療效果。

4 展望和挑戰(zhàn)

雖然國內(nèi)減重外科發(fā)展迅猛，但開展多學(xué)科協(xié)作治療肥胖合并OSAHS的單位則相對較少。在國內(nèi)，目前減重代謝外科手術(shù)治療肥胖合并OSAHS仍處于起步和探索階段，對于手術(shù)適應(yīng)證的判斷主要依據(jù)2014版《中國肥胖和2型糖尿病外科治療指南》[27]，而無關(guān)于肥胖合并OSAHS的指南及規(guī)范。

2015年，中國醫(yī)師協(xié)會睡眠醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會成立了減重代謝外科學(xué)組，這是國內(nèi)治療肥胖合并OSAHS領(lǐng)域的里程碑，該學(xué)組的成立為該領(lǐng)域的經(jīng)驗、學(xué)術(shù)交流提供了平臺。在目前國內(nèi)外諸多臨床證據(jù)已經(jīng)證實減重手術(shù)可使肥胖合并OSAHS獲益的情況下，仍需更多的臨床中心進(jìn)行大規(guī)模、前瞻性的、多學(xué)科、多中心的臨床研究，進(jìn)一步積累經(jīng)驗、探索機(jī)制并總結(jié)規(guī)范，使得更多的肥胖合并OSAHS患者得到精準(zhǔn)診斷和規(guī)范治療。

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（收稿日期：2017-10-06 本文編輯：劉學(xué)梅）