臨床亞低溫治療的新進展

張安科　馬躍文　劉孝　唐濤

【中圖分類號】R651 【文獻標(biāo)識碼】B 【文章編號】2095-6851（2018）02-0-02

亞低溫治療（Mild hypothermia treatment）指的是通過外界手段使得保持患者體溫處于較低的狀態(tài)來降低腦細(xì)胞氧耗量，降低腦能量代謝，將所有的損害降到合理范圍內(nèi)[1]。

目前臨床亞低溫治療的機制可分為代謝、神經(jīng)興奮性毒性、細(xì)胞凋亡、免疫與炎癥、氧化應(yīng)激五個方面：（1）代謝：體溫每降低1℃，顱腦代謝降低6～10%；體溫降低至32℃時，代謝率降至正常的50～60%，氧耗、CO2產(chǎn)生將同比例減少；減少能量消耗等。（2）神經(jīng)興奮性毒性：胞內(nèi)外酸中毒、Na+-K+泵及K+、Na+、Ca2+通道功能抑制引起的胞內(nèi)Ca2+ 超載導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞去極化，釋放大量興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，產(chǎn)生自由基，激活NOS，引起神經(jīng)興奮毒性。（3）細(xì)胞凋亡：缺血再灌注以后，細(xì)胞發(fā)生凋亡與否取決于細(xì)胞內(nèi)病理過程如線粒體功能不全，其他細(xì)胞能量代謝紊亂及caspase酶的釋放；抑制”線粒體損傷-CytC釋放”介導(dǎo)的凋亡。（4）免疫與炎癥：抑制促炎性介質(zhì)（IL-1，6，TNF-a），增加抗炎性介質(zhì)（ IL-4， 10 ），減少白三烯、NO（NO是缺血后腦損傷發(fā)展的關(guān)鍵物質(zhì)）的產(chǎn)生。削弱中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的功能，小于32-33°C時降低白細(xì)胞計數(shù)。低溫降低以上介質(zhì)水平，引起腦損傷程度降低，梗死面積顯著減少。（5）氧化應(yīng)激：缺血再灌注后氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生大量自由基如O2?，NO2?，H2O2，OH?。后者氧化和破壞大量細(xì)胞成分。結(jié)果引起脂質(zhì)膜過氧化、蛋白質(zhì)變性、DNA過氧化。低體溫治療下，自由基的產(chǎn)生顯著降低。結(jié)果本身內(nèi)源性抗氧化機制能更好的應(yīng)對自由基，緩解氧化損傷。為細(xì)胞自身修復(fù)贏得時間。自由基抑制的程度與溫度降低基本呈線性關(guān)系。

亞低溫的最佳溫度選擇：目前公認(rèn)顱腦損傷亞低溫治療的適合溫度是 32 ～34 ℃，目的在于獲得最佳腦保護，避免的過低的溫度的嚴(yán)重不良反應(yīng)或者過高不能達到低溫目的。

亞低溫適用的神經(jīng)重癥類型：推薦適合的重癥類型，1.心室顫動、室性心動過速、心臟驟停而心肺復(fù)蘇后的昏迷患者，推薦低溫治療（A級推薦）；2.因不可電擊復(fù)律而心肺復(fù)蘇后的昏迷患者，可給予低溫治療（B級推薦）；3.大腦半球大面積腦梗死（大于等于大腦中動脈供血區(qū)2/3）患者，幕上大容積出血（大于等于25ml）患者，重型顱腦損傷（GCS評分3-8分，顱內(nèi)壓大于20mmHg）。（B級推薦）。

低溫誘導(dǎo)方式主要為四種：一是體外的表面降溫，二是血管內(nèi)降溫、三是體腔降溫（胸/腹腔）四是藥物降溫。

治療開始的時間窗：多數(shù)研究低溫治療開始時間選擇在發(fā)病早期，心肺復(fù)蘇后昏迷患者6小時內(nèi)，腦梗死或者腦出血患者在6-48小時內(nèi)；顱腦外傷患者在6-72小時內(nèi)或者根據(jù)顱內(nèi)壓決定（顱內(nèi)壓>20mmHg）。

亞低溫維持的療程：根據(jù)不同基礎(chǔ)疾病，低溫維持時間不同，心肺復(fù)蘇昏迷患者目標(biāo)低溫維持24小時，腦梗死患者目標(biāo)低溫維持24-72小時，腦出血患者低溫維持8-10天；顱腦外傷患者根據(jù)顱顱內(nèi)壓情況維持24-72小時。

亞低溫的復(fù)溫：根據(jù)不同的基礎(chǔ)疾病，復(fù)溫速度也不盡相同。心肺復(fù)蘇后昏迷患者復(fù)溫以0.25～0.50℃/H為宜；腦卒中（腦梗死、腦出血）患者0.5℃/12～24小時；腦外傷患者0.25℃/4H，或者根據(jù)顱內(nèi)壓調(diào)整復(fù)溫速度。

亞低溫治療并發(fā)癥：（1） 感染[3]： 低溫可以使中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的功能和數(shù)量減少，減弱免疫介導(dǎo)的炎癥損傷，增加感染概率。（2） 循環(huán)系統(tǒng)的影響： 亞低溫治療初期，機體出現(xiàn)應(yīng)激反映，出現(xiàn)心率增加，心輸出量增加。當(dāng)溫度降到 32 ～ 35 ℃，心率和血壓降低，中心靜脈壓增加。體溫降低時人體的很多代謝都會變得緩慢，心率也自然會降低。（ 3） 電解質(zhì)紊亂和代謝異常： 低體溫引起代謝性酸中毒，使脂肪代謝增加。亞低溫引起低血鉀，低血鎂，繼而誘發(fā)心律失常。鎂離子對于減輕血管痙攣，減少缺血再灌注損傷起到重要作用。亞低溫治療可以引起胰島素抵抗，降低胰島素水平，發(fā)生高血糖，引起一系列并發(fā)癥，復(fù)溫過程中患者可能出現(xiàn)低血糖等風(fēng)險，需要加強監(jiān)測。（ 4） 凝血功能異常： 亞低溫引起血小板數(shù)目和功能下降，在凝血過程中一些溫度敏感性的酶功能受到影響，凝血酶原時間和部分凝血活酶時間延長，因此在顱腦外傷后顱內(nèi)出血患者，需要綜合考慮出血與腦保護的時機。

亞低溫治療顱腦損傷患者的預(yù)后：美國2011年國家急性腦損傷Ⅱ期研究對232 例顱腦損傷患者亞低溫治療分析，結(jié)果提示亞低溫治療組患者的預(yù)后和常溫治療組相比無明顯差異。在對彌漫性腦損傷和腦內(nèi)血腫清除患者的分組研究中發(fā)現(xiàn)，亞低溫治療的彌漫性腦損傷患者預(yù)后有比常溫組差的趨勢。另一項單中心研究發(fā)現(xiàn)的亞低溫預(yù)在預(yù)防創(chuàng)傷性腦損傷腦血管痙攣中作用并不顯著。但行腦內(nèi)血腫清除的患者亞低溫組預(yù)后明顯好于常溫對照組。

美國2014年西雅圖華盛頓大學(xué)，研究結(jié)果顯示，無論患者是否存在心室顫動，但并沒有提高患者從院前VF或無VF患者的生存或神經(jīng)狀態(tài)，且院前病死率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

但是來自愛丁堡大學(xué)2014年的系統(tǒng)綜述[2]，亞低溫治療顯著降低TBI死亡率，減少不良結(jié)局發(fā)生。

我國2013年亞低溫輔助治療重型顱腦損傷的Meta分析[3]。結(jié)論重型顱腦損傷患者在綜合治療的基礎(chǔ)上早期行亞低溫治療具有明顯的腦保護作用，能降低顱內(nèi)壓，改善患者預(yù)后。2017年的亞低溫治療心臟驟停的Meta分析[4]結(jié)論：結(jié)論 心臟驟?；颊呓邮軄喌蜏刂委熢跍p少死亡率方面優(yōu)于常溫治療，然而需要更多的大型RCTs闡明其在神經(jīng)功能改善方面的保護作用。

亞低溫治療的展望：

全球從美國、歐洲到亞洲，但結(jié)論存在較大分歧。對于亞低溫治療的臨床研究，應(yīng)該以標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案進行診療，得出臨床研究的結(jié)論，并進行數(shù)據(jù)分析。所以隨著對亞低溫治療的研究的深入，人們對低溫治療的認(rèn)知會更加明了，以各種標(biāo)準(zhǔn)化的大樣本、多中心、隨機、前瞻性的亞低溫臨床研究的逐漸開展，亞低溫療是否對重型顱腦損傷有利，將會得出一致性結(jié)論。

參考文獻

伍麗紅，徐樹軍，惠凱，樸影，楊巍，李宏，耿紅梅. 局部亞低溫延長急性腦梗死溶栓治療時間窗的療效研究[J]. 中國傷殘醫(yī)學(xué). 2013（08）；

Peter JD Andrews，Anesthetics，治療性低溫降低重型創(chuàng)傷性腦損傷患者的顱內(nèi)壓和部分腦氧分壓：Eurotherm3235試驗的初步數(shù)據(jù)。Crit Care. 2014 Apr 17；18（2）：R75.

宋平， 蔡強， 杜浩，等. 亞低溫輔助治療重型顱腦損傷的Meta分析[J]. 中國臨床神經(jīng)外科雜志， 2013（9）：532-534.

楊文典， 劉青， 劉金強，等. 亞低溫治療心臟驟停的Meta分析[J]. 中國老年學(xué)， 2017， 37（17）.