冠心病患者糖化血紅蛋白水平在冠狀動脈支架術(shù)后再狹窄中的臨床意義

張春艷，鄭 陽，郭 瑄,2，賈 珊，張 巖，胡艷超，王聰霞，葛 淼，李永勤，韓振華

(1. 西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，陜西西安 710004；2. 西安市第一醫(yī)院心血管病醫(yī)院，陜西西安 710002；3. 陜西師范大學(xué)旅游與環(huán)境學(xué)院，陜西西安 710062)

近年來，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI)已經(jīng)發(fā)展成為冠心病的最有效的治療方法之一，但冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis, ISR)的發(fā)生率仍然很高[1-2]，嚴(yán)重影響治療效果。預(yù)防和減少ISR已成為臨床迫切需要解決的問題。諸多基礎(chǔ)和臨床研究表明，多種因素參與了ISR 的形成，如年齡、吸煙、代謝因素，以及與冠脈病變相關(guān)的因素、與置入支架相關(guān)的因素、與術(shù)中操作相關(guān)的因素等。糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c, HbA1c)反映患者近2～3月的血糖控制情況，多個研究表明HbA1c水平升高是PCI術(shù)后預(yù)后不良的獨立預(yù)測因子[3]，但有關(guān)HbA1c與PCI術(shù)后再狹窄的關(guān)系尚未明確。本研究通過觀察HbA1c不同水平分組的ISR發(fā)生情況，初步探討HbA1c與PCI術(shù)后再狹窄的關(guān)系及其臨床意義。

1 對象與方法

1.1研究對象選取2010年4月至2016年5月在西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科成功接受冠狀動脈內(nèi)藥物涂層支架置入術(shù)，并進(jìn)行冠脈造影、隨訪資料完整的中國漢族患者191例，共231處病變，男151例，女40例，平均年齡(56.74±10.51)歲。其中42例按常規(guī)于術(shù)后6月復(fù)查冠脈造影，149例因心絞痛再發(fā)行冠狀動脈造影，復(fù)查時間為冠狀動脈支架植入術(shù)后6月至24月，術(shù)后冠脈造影隨訪時間中位數(shù)是10月。所有入選者術(shù)后均常規(guī)堅持服用抗血小板藥物及他汀類調(diào)脂藥，另外視病情服用硝酸酯類、鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑劑(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)、血管緊張素受體阻滯劑(angiotensin receptor blocker, ARB)藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的肝、腎功能不全患者及嚴(yán)重胃腸道疾病、重癥感染及嚴(yán)重的血液系統(tǒng)和其他系統(tǒng)性疾病。

1.2PCI治療所有入選者均采用Judkin法行冠狀動脈造影，經(jīng)多角度投照測量最狹窄處直徑，以狹窄≥50%診斷冠心病，≥75%行支架置入，均為藥物洗脫支架。達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為操作成功：①住院期間無主要臨床并發(fā)癥(如死亡、心肌梗死、急診冠狀動脈旁路移植術(shù))；②術(shù)后殘余狹窄<20%；③術(shù)后TIMI血流分級達(dá)到3級。

1.3實驗室檢查所有入選者均于首次入院次日清晨空腹抽取肘正中靜脈血3～5 mL，采用糖化血紅蛋白自動分析儀，高效液相色譜法測定HbA1c值，并根據(jù)2015年美國糖尿病協(xié)會標(biāo)準(zhǔn)[4]，將HbA1c水平分為A組(HbA1c≤5.6%)、B組(HbA1c 5.7%～6.4%)、C組(HbA1c≥6.5%)。并測定空腹血糖、血脂、肝腎功能等指標(biāo)。以上檢測符合實驗室質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。

1.4復(fù)查造影ISR判定標(biāo)準(zhǔn)對支架近端、支架遠(yuǎn)端、支架內(nèi)3個節(jié)段進(jìn)行定量分析，支架近端和遠(yuǎn)端是指支架內(nèi)距離支架邊緣5 mm的范圍。ISR定義為冠狀動脈造影顯示支架置入節(jié)段管腔直徑狹窄≥50%參考管腔直徑。最小管腔直徑和參考血管直徑的測量以舒張末期結(jié)果為準(zhǔn)。狹窄率(%)的計算公式：管腔狹窄(%)=(1-最小管腔直徑/對照管腔直徑)×100%。

2 結(jié) 果

2.1各組患者基線資料及臨床情況比較3組患者高血壓病史、糖尿病史、空腹血糖水平比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，年齡、性別、吸煙史、心血管疾病家族史、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯、血肌酐等基線資料，以及冠心病分型、術(shù)后用藥情況等臨床資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表1)。

2.2各組患者病變特點比較C組多支病變發(fā)生率明顯高于A組、B組(P=0.014)，各組間病變類型、植入支架血管、支架平均直徑、支架平均長度、植入前及植入后TIMI分級等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表2)。

2.3各組患者血HbA1c水平及ISR發(fā)生率比較3組間HbA1c水平差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，進(jìn)一步進(jìn)行兩兩比較，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01，圖1)；3組間ISR發(fā)生率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.040)，ISR發(fā)生率C組明顯高于A組(P=0.012，圖2)。

2.4ISR影響因素的Logistic回歸分析以ISR為因變量，年齡、性別、吸煙、糖尿病、高血壓、總膽固醇、低密度脂蛋白、空腹血糖、多支病變、HbA1c為自變量，對其中二分類變量進(jìn)行賦值后引入非條件Logistic回歸模型，結(jié)果顯示，HbA1c水平與ISR發(fā)生率獨立相關(guān)(P=0.001，表3)。

表1各組患者基線資料及臨床情況比較

Tab.1 Comparison of baseline and clinical characteristics in the three groups

項目A組(n=84)B組(n=51)C組(n=56)P年齡(歲)54．93±9．6857．31±8．7458．95±11．170．214男性/女性(n) 67/17 42/9 42/140．632吸煙[n(%)] 34(40．48) 22(43．14) 15(26．79)0．153高血壓病[n(%)] 35(41．67) 23(45．10) 43(76．79)<0．001糖尿病[n(%)]9(10．71) 10(19．61) 26(46．43)<0．001心血管疾病家族史[n(%)] 16(19．05)7(13．73)8(14．29)0．644空腹血糖(mmol/L)5．08±0．796．00±1．507．78±3．49<0．001總膽固醇(mmol/L)4．13±0．994．29±1．144．32±1．050．284低密度脂蛋白(mmol/L)2．44±0．822．61±0．882．64±0．860．934高密度脂蛋白(mmol/L)1．12±0．391．02±0．230．97±0．190．124甘油三酯(mmol/L)1．60±0．882．19±1．102．17±1．660．056血肌酐(μmol/L)77．93±19．2876．82±18．3280．80±17．830．262冠心病分型[n(%)] 急性心肌梗死40(47．62)29(56．86)31(55．36)0．494 不穩(wěn)定性心絞痛40(47．62)18(35．29)20(35．71) 穩(wěn)定性心絞痛4(4．76)4(7．84)5(8．93)術(shù)后用藥[n(%)] 硝酸酯類 48(57．14) 28(47．06) 28(50．00)0．706 ACEI 35(41．67) 24(47．06) 34(60．71)0．084 ARB 43(51．19) 22(43．14) 17(30．36)0．051 CCB 24(28．57) 14(27．45) 21(37．50)0．440 β受體阻滯劑 64(76．19) 39(76．47) 39(69．64)0．631

ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB：血管緊張素受體阻滯劑；CCB：鈣通道阻滯劑。

表2各組病變及支架情況比較

Tab.2 Comparison of lesion and stent characteristics in the three groups

項目A組(n=84)B組(n=51)C組(n=56)P支架數(shù)量926772病變特點[n(%)] 多支病變 23(27．38) 19(37．25) 29(51．79)0．014 病變類型(A/B/C)54/20/18(58．70/21．74/19．56)40/12/15(59．70/17．91/22．38)36/18/18(50．00/25．00/25．00)0．722植入支架血管[n(%)] 左主干 0(0．00) 1(1．49) 0(0．00)0．868 前降支 48(52．17) 31(46．27) 37(51．39) 回旋支 12(13．04) 10(14．93) 12(16．67) 右冠狀動脈 32(34．79) 25(37．31) 23(31．94)支架平均直徑(mm)2．93±0．223．00±0．283．03±0．270．121支架平均長度(mm) 23．13±5．15 22．13±4．61 23．28±5．010．736植入前TIMI分級 0 20(21．74) 10(14．92) 15(20．83)0．809 1 12(13．04) 8(11．94) 8(11．11) 2 16(17．39) 9(13．43) 9(12．50) 3 44(47．82) 40(59．70) 40(55．56)植入后TIMI分級 1 2(2．17) 2(2．99) 4(5．56)0．538 2 1(1．09) 2(2．99) 3(4．17) 3 89(96．74) 63(94．02) 65(90．27)

圖1各組患者血HbA1c水平比較

Fig.1 Comparison of HbA1c between all the groups

兩組間比較，*P<0.05。

圖2各組患者ISR發(fā)生率比較

Fig.2 Comparison of in-stent restenosis between all the groups

兩組間比較，*P<0.017。

表3ISR與各指標(biāo)的Logistic回歸分析

Tab.3Logisticanalysis of ISR and the studied indicators

因素BSEWaldPOR95%CI下限上限年齡-0．0450．0321．8990．1680．9560．8981．019性別1．4950．8013．4840．0624．4600．92821．440吸煙1．0790．7192．2500．1342．9420．71812．052糖尿病0．1430．5963．5320．0401．1541．0122．584高血壓0．9860．7201．8720．1712．6800．65310．997總膽固醇0．2740．3560．5920．4411．3150．6552．643低密度脂蛋白-0．5930．4571．6900．1940．5520．2261．352空腹血糖0．3390．1813．4920．0621．4030．9842．001多支病變0．2140．6330．1150．7351．2390．3584．284HbA1c1．1290．33111．6450．0013．0921．6175．912

3 討 論

ISR是PCI術(shù)后常見并發(fā)癥之一，也是心血管內(nèi)科醫(yī)生需要面對的重要臨床問題。新一代藥物洗脫支架相比第一代藥物洗脫支架及金屬裸支架，顯著增加了再血管化的安全性及有效性[5]，但是2年內(nèi)ISR的發(fā)生率仍高達(dá)5%～10%[6]。由于我國接受PCI治療的患者總體基數(shù)較大，仍有很大部分患者發(fā)生ISR，從而降低了PCI術(shù)后遠(yuǎn)期療效和患者預(yù)后。因此，探尋PCI術(shù)后再狹窄的原因和相關(guān)影響因素，對優(yōu)化介入治療策略、降低ISR發(fā)生率以及改善預(yù)后具有重要意義。本研究主要通過探討HbA1c與PCI術(shù)后再狹窄的關(guān)系并為預(yù)防ISR及改善PCI遠(yuǎn)期療效提供可能的方向。

HbA1c是血中葡萄糖與血紅蛋白游離氨基發(fā)生非酶促糖基化反應(yīng)的產(chǎn)物，可反映檢測前2～3月的平均血糖水平。目前，多項研究表明HbA1c水平與PCI后主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACE)有關(guān)。有研究納入了2 884例接受PCI治療的患者，其中按照HbA1c將糖尿病患者分為血糖控制不良組和血糖控制良好組，結(jié)果表明，在糖尿病患者中血糖控制不良組(HbA1c>7%)MACE的發(fā)生率是非糖尿病患者的2.1倍，而在糖尿病患者中血糖控制良好組(HbA1c≤7%)中，MACE的發(fā)生率與非糖尿病患者差異無統(tǒng)計學(xué)意義[3]。另一項研究納入了796例急性ST段抬高型心肌梗死并接受直接PCI治療的患者，測定HbA1c水平并進(jìn)行隨訪的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HbA1c水平升高是急性ST段抬高型心肌梗死直接PCI治療預(yù)后不良的獨立預(yù)測因子[7]。以上研究多集中于HbA1c與PCI術(shù)后預(yù)后的關(guān)系，關(guān)于其與ISR是否存在關(guān)系尚無定論。本研究結(jié)果顯示，C組患者(HbA1c≥6.5%)ISR發(fā)生率明顯高于A組(HbA1c≤5.6%，P=0.012)，進(jìn)一步應(yīng)用Logistic回歸分析校正后，HbA1c與PCI術(shù)后再狹窄的相關(guān)性依然存在，表明HbA1c水平升高是冠狀動脈支架置入后再狹窄的獨立預(yù)測因子，支持既往研究的結(jié)論，即糖尿病血糖控制不良是PCI術(shù)后預(yù)后不良的主要因素之一。

ISR的發(fā)生涉及多種病理生理學(xué)機制[8]，包括血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、持續(xù)存在的相關(guān)炎癥反應(yīng)、血管平滑肌細(xì)胞的過度增殖與遷移以及血管新生內(nèi)膜組織過度增生，且相關(guān)組織中細(xì)胞凋亡不足也參與其中。冠脈內(nèi)急性、亞急性、晚期血栓的形成也起了一定的作用。本研究結(jié)果顯示，HbA1c是PCI術(shù)后再狹窄的獨立預(yù)測因子。HbA1c引起ISR的可能機制是HbA1c持續(xù)升高使紅細(xì)胞黏度升高，高血黏可造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，增加內(nèi)皮素的釋放，減少一氧化氮、前列環(huán)素的釋放，使血管舒縮功能受損。HbA1c持續(xù)升高還可導(dǎo)致蛋白質(zhì)糖基化及氧化過程加劇，而糖基化終末產(chǎn)物可促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)展。HbA1c還可造成氧合血紅蛋白離解速度減慢，紅細(xì)胞對氧的親和力增加，紅細(xì)胞內(nèi)2，3-二磷酸甘油酸含量明顯下降，導(dǎo)致組織缺氧，而在組織缺氧情況下，是否產(chǎn)生某些炎性介質(zhì)從而影響血管內(nèi)皮細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞的功能，目前仍需進(jìn)一步研究證實。

綜上所述，PCI術(shù)后再狹窄是多重危險因素綜合作用的結(jié)果。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HbA1c水平與ISR發(fā)生率密切相關(guān)，HbA1c水平升高是ISR的獨立預(yù)測因子，提示糖尿病患者血糖控制不佳可能是PCI術(shù)后再狹窄的危險因素之一。對糖尿病患者的血糖控制達(dá)標(biāo)可能對預(yù)防ISR的發(fā)生具有重要意義。具體機制尚有待進(jìn)一步的研究證實。

參考文獻(xiàn)：

[1] BYRNE RM, LASTRATI A. Stent thrombosis and restenosis: What have we learned and where are we going? The Anddreas Grüntzig Lecture ESC 2014[J]. Eur Heart J, 2015, 36(47):3320-3331.

[2] PARAMSOTHY P, KNOPP RH, KAHN SE, et al. Plasma sterol evidence for decreased absorption and increased synthesis of cholesterol in insulin resistance and obesity[J]. Am J Clin Nutr, 2011, 94(5):1182-1188.

[3] KASSAIAN SE, GOODARZYNEJAD H, BOROUMAND MA, et al. Glycosylated hemoglobin (HbA1c) levels and clinical outcomes in diabetic patients following coronary artery stenting[J]. Cardiovasc Diabetol, 2012, 11(1):82-91.

[4] GRANT RW, DONNER TW, FRANDKIN JE, et al. Standards of medical care in diabetes-2015: Summary of revisions[J]. Diabetes Care, 2015, 38(1):S1-S93.

[5] STEFANINI GG, HOLMESDR JR. Drug-eluting coronary-artery stents[J]. New Engl J Med, 2013, 368(3):254-265.

[6] TANIWAKI M, STEFANINI GG, SILBER S, et al. Resolute All-comers investigators, 4-year clinical outcomes and predictors of repeat revascularization in patients treated with new-generation drug-eluting stents: A report from the Resolute all-comers trial (a randomized comparison of a Zotarolimus-eluting stent with an everolimus-eluting stent for percutaneous coronaryintervention)[J]. J Am Coll Cardiol, 2014, 63(16):1617-1625.

[7] G?KHAN ?, AHMET K. Two-year prognosis of admission hemoglobin A1c following a primary percutaneous coronary intervention[J]. Coronary Artery Dis, 2016, 27(8):673-681.

[8] SUZUKI N. Five factors and three characteristics of coronary in-stent restenosis [J]. J Thorac Dis, 2015, 7(12):619-621.