藥物洗脫支架后支架內(nèi)再狹窄因素的探討及sPLA2、hs-CRP的預測價值

毛艷陽，王軍強，劉曉喚，牛曉婷，周 靜，鞏 紅，馬維冬，姚智會，范雅潔，陳繼舜，王聰霞

(1. 延安大學附屬醫(yī)院心內(nèi)科，陜西延安 716000；2. 西安交通大學第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科，陜西西安 710004；3. 西安市唐城醫(yī)院心血管內(nèi)科，陜西西安 710016；4. 湖北醫(yī)藥學院附屬東風總醫(yī)院，湖北十堰 442008)

藥物洗脫支架(drug eluting stent, DES)植入術(shù)是冠心病治療中較為常見的手段，它可有效降低支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率及心臟靶血管的重建率[1]。支架內(nèi)再狹窄是支架置入術(shù)后的主要并發(fā)癥。研究指出，炎癥在再狹窄的發(fā)生與發(fā)展中起重要作用，其中高敏C反應蛋白(high sensitivity c-reactive protein, hs-CRP)及血清分泌型磷脂酶A2(secretory phospholipase A2, sPLA2)可作為評估炎癥的重要指標[2-4]。近年來，DES應用較廣，但DES植入后對患者炎癥水平以及1年內(nèi)支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率鮮有報道[5]。本研究擬探討DES植入后sPLA2及hs-CRP水平的變化以及1年內(nèi)支架再狹窄發(fā)生的影響因素。

1 資料與方法

1.1一般資料經(jīng)延安大學附屬醫(yī)院倫理委員會批準，選取2014年1月至2016年1月于我院行DES治療的120例患者，根據(jù)1年內(nèi)復查造影的結(jié)果，分為再狹窄(in-stent restenosis, ISR)組(35例)及無再狹窄(non-ISR)組(85例)。兩組間性別、年齡等一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。參與本研究的所有患者均對本研究知情，并簽署知情同意書。

1.2入組標準①患者臨床癥狀符合不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina pectoris, UAP)診斷標準[6]；②接受 DES植入治療；③無心力衰竭。

1.3排除標準①穩(wěn)定型心絞痛；②急性心肌梗死；③自身免疫性疾??；④主動申請退出本研究。

1.4方法支架植入術(shù)前給予負荷劑量氯吡格雷300 mg、阿司匹林300 mg，術(shù)后口服氯吡格雷75 mg、阿司匹林腸溶片100 mg以及阿托伐他汀鈣20 mg。參照美國心臟病學會和心臟協(xié)會(ACC/AHA)所制定的冠狀動脈造影指南評估冠狀動脈病變。采用Judkins方法對血管進行多體位投照。使用數(shù)字血管減影機及圖像處理系統(tǒng)定量分析血管狹窄情況。由2名以上專業(yè)醫(yī)師對結(jié)果進行分析，評估冠狀動脈病變程度及支數(shù)。血管腔內(nèi)直徑或支架邊緣5 mm以內(nèi)狹窄程度大于50%為支架內(nèi)再狹窄。

1.5血清學檢測指標術(shù)前采集空腹靜脈血3 mL，測定甘油三酯、血清總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、脂蛋白及尿酸水平。于術(shù)前1 d 和術(shù)后1年各采空腹靜脈血5 mL，嚴格遵照ELISA試劑盒說明書進行操作，檢測sPLA2及hs-CRP水平。所有試劑盒由晶美生物有限公司提供。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床特征兩組間性別、年齡、吸煙、高血壓、糖尿病、血脂、左心室射血分數(shù)、鈣化病變及血栓病變比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；ISR組完全閉塞病變率、支架重建率及后擴張發(fā)生率顯著高于non-ISR組(P<0.05，表1)。

表1兩組患者臨床特征的比較

Tab.1 Comparison of clinical characteristics between the two groups [n(%)]

項目Non?ISR(n=85)ISR(n=35)χ2/tP性別 男 女 63(74．12) 22(25．88) 27(77．14)8(22．86)0．1210．728年齡(歲)64．38±3．0564．03±2．380．6060．545吸煙 58(68．24) 24(68．57)0．0010．971高血壓 52(61．18) 20(57．14)0．1680．682糖尿病 28(32．94) 11(31．43)0．0260．872血脂異常 43(50．59) 16(45．71)0．2360．267左心室射血分數(shù)59．86±10．3659．11±11．030．3530．724鈣化病變2(2．35)1(2．86)0．0260．872血栓病變6(7．05)1(2．86)0．2150．643完全閉塞病變 10(17．65) 11(31．43)6．6400．010支架重建 12(16．47) 11(31．43)4．6570．031后擴張4(11．43) 30(35．29)9．1220．003

2.2支架植入前后hs-CRP及sPLA2水平支架植入前后，ISR組hs-CRP及sPLA2水平均顯著高于non-ISR組(P<0.05)；植入后兩組血清中hs-CRP及sPLA2水平均顯著升高(P<0.05，表2)。

表2支架植入前后患者血清hs-CRP及sPLA2水平的變化

項目時間ISR(n=35)non?ISR(n=85)tPhs?CRP植入前5．37±0．453．06±0．5438．721<0．001植入后9．38±0．655．03±0．6317．286<0．001sPLA2植入前15．39±3．0910．38±3．128．018<0．001植入后27．48±2．9817．74±3．0516．006<0．001

2.3Logistic回歸分析完全閉塞病變、后擴張、血清中hs-CRP及sPLA2s水平與1年內(nèi)支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生具有顯著相關性(P<0.05，表3)。

表3Logistic回歸分析結(jié)果

Tab.3 Results ofLogisticregression analysis

因素OR(95%CI)P男性0．846(0．243～2．912)0．809年齡1．012(0．971～1．056)0．600吸煙0．782(0．326～1．882)0．583高血壓0．507(0．229～1．125)0．091糖尿病0．723(0．311～1．680)0．450血脂異常0．968(0．457～2．057)0．931左心室射血分數(shù)1．018(0．980～1．057)0．416鈣化病變1．055(0．105～1．068)0．965血栓病變0．338(0．064～1．748)0．196完全閉塞病變2．854(1．196～3．809)0．017支架重建0．921(0．209～4．076)0．913后擴張0．199(0．058～0．692)0．013hs?CRP1．634(1．104～2．381)0．002sPLA21．465(1．121～3．031)0．008

3 討 論

支架內(nèi)再狹窄是限制DES應用的關鍵因素[7]。動脈內(nèi)膜損傷的過度愈合反應是導致支架術(shù)后再狹窄的關鍵，同時聯(lián)合生長因子及炎性物質(zhì)共同作用[8]。sPLA2是急性炎癥反應的主要反應蛋白，與DES植入術(shù)后再狹窄的發(fā)生與發(fā)展密切相關[9]。有研究顯示，DES植入后可能導致患者血清中sPLA2水平明顯升高，冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄與sPLA2水平密切相關[10]。對急性冠狀動脈綜合征的相關研究發(fā)現(xiàn)，DES植入后血清中hs-CRP水平明顯升高。研究顯示，DES植入術(shù)后再狹窄發(fā)生率與患者血清中CRP水平密切相關[11]。

冠狀動脈閉塞性病變在支架植入后若不進行有效干預，支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率較高[12]。此外，完全閉塞病變處常合并鈣化、纖維化，支架球囊遇到大負荷斑塊或高阻力病變時，將導致支架兩端邊緣血管受損，血管支架無法有效膨脹；而高壓球囊后擴張常導致支架部分斷裂或支架變形，血管內(nèi)膜給藥不足或支架貼壁不良，以致再狹窄發(fā)生[13]。研究顯示，介入治療時，插入血管時間、插入件比例、操作過程中抗凝措施等均可能導致患者出現(xiàn)炎癥反應，介入材料、操作技能、抗血栓性能、外部光潔度也與再狹窄密切相關[14]。支架植入后導致血清中炎癥因子水平升高，與本研究結(jié)果相似。有研究顯示，DES多于斷裂部位發(fā)生再狹窄[15]。

本研究顯示，ISR組完全閉塞病變率(31.43%vs. 17.65%)、支架重建率(31.43%vs. 16.47%)及后擴張率(35.29%vs. 11.43%)顯著高于non-ISR組(P<0.05)；ISR組支架植入前后hs-CRP及sPLA2水平均顯著高于non-ISR組(P<0.05)，且植入支架后ISR組及non-ISR組hs-CRP及sPLA2水平均顯著升高(P<0.05)；這與之前的研究結(jié)果相似[10]。本研究進一步通過Logistic回歸分析顯示，完全閉塞病變(OR=2.854)、后擴張(OR=0.199)、hs-CRP(OR=1.634)及sPLA2(OR=1.465)是1年支架內(nèi)再狹窄發(fā)生的影響因素(P<0.05)。

綜上所述，完全閉塞病變、球囊后擴張、hs-CRP及sPLA2與1年內(nèi)支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生有密切關系。hs-CRP及sPLA2對支架內(nèi)再狹窄有重要預測價值。但本組研究臨床樣本數(shù)較少，有待于后續(xù)擴大臨床樣本數(shù)深入研究。

參考文獻：

[1] JUSTICE J, YACONO C. Use of drug-eluting stents for patients with coronary heart disease[J]. JAAPA, 2009, 22(8):30-32.

[2] DINESCH V, DINESCH M, BURUIAN M. Drug-eluting stent in-stent stenosis and restenosis: A hard time story[J]. J Saudi Heart Assoc, 2017, 29(2):73-74.

[3] ROOS CJ, QUAX PH, JUKEMA JW. Cardiovascular metabolic syndrome: Mediators involved in the pathophysiology from obesity to coronary heart disease[J]. Biomark Med, 2012, 6(1):35-52.

[4] SHI Y, ZHANG J, TAN C, et al. Genetic association studies reporting on variants in the c-reactive protein gene and coronary artery disease: A meta-analysis[J]. Medicine, 2015, 94(32):1131-1135.

[5] 李海濱，姜志安，楊志慧，等. 冠心病患者介入治療術(shù)后支架內(nèi)再狹窄多因素分析[J]. 河北醫(yī)藥, 2016, 38(13):2007-2009.

[6] POLLACK CV JR, BRAUNWALD E. 2007 update to the ACC/AHA guidelines for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction: Implications for emergency department practice[J]. Ann Emerg Med, 2008, 51(5):591-606.

[7] 張園，陸欣. 冠狀動脈支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄相關危險因素Cox回歸分析[J]. 中國醫(yī)學前沿雜志電子版, 2016, 8(7):73-76.

[8] LIU J, ZHUO XZ, LIU W, et al. Drug-eluting stent, but not bare metal stent, accentuates the systematic inflammatory response in patients[J]. Cardiology, 2014, 128(3):259-265.

[9] 李麗，楊靜，李穎，等. 冠心病患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的影響因素研究[J]. 實用心腦肺血管病雜志, 2016, 24(9):20-24.

[10] KARPOV IUA,BUZA VV. Prognostic value of markers of inflammation in patients with stable ischemic heart disease after implantation of stents with drug covering at the background of long-term therapy with statins (in hospital period)[J]. Kardiologiia, 2012, 52(3):4-9.

[11] 甘玉君. 冠心病患者植入藥物洗脫支架的遠期預后及相關危險因素分析[J]. 中國藥物與臨床, 2016, 16(3):401-403.

[12] ANTONOPOOULOS CN, MYLONAS SN, MOULAKAKIS KG, et al. A network meta-analysis of randomized controlled trials comparing treatment modalities for de novosuperficial femoral artery occlusive lesions[J]. J Vasc Surg, 2017, 65(1):234-245.

[13] 韓建峰，袁興運，霍康，等. 癥狀性顱內(nèi)血管狹窄患者支架成形術(shù)治療前后的對比研究[J]. 西安交通大學學報(醫(yī)學版), 2014, 35(4):499-503.

[14] GOGO PB JR, SCHNEIDER DJ, WATKINS MW, et al. Systemic inflammation after drug-eluting stent placement[J]. J Thromb Thrombolysis, 2005, 19(2):87-92.

[15] LEE SE, JEONG MH, KIM IS, et al. Clinical outcomes and optimal treatment for stent fracture after drug-eluting stent implantation[J]. J Cardiol, 2009, 53(3):422-428.