冠脈支架植入后患者血漿big ET-1、NT-proBNP與支架內(nèi)再狹窄的關系

鄭 陽，劉曉喚，馬維冬，范雅潔，王聰霞，吳皓宇，賈 珊，張春艷，胡艷超，葛 淼

(1. 西安交通大學第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，陜西西安 710004；2. 陜西省人民醫(yī)院心內(nèi)二科，陜西西安 710068；3. 陜西師范大學旅游與環(huán)境學院健康地理研究所，陜西西安 710119)

經(jīng)皮冠脈介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI)是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的重要治療方法。歷經(jīng)約半個世紀，從經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術和金屬裸支架，發(fā)展到如今的藥物洗脫支架(drug eluting stent, DES)及生物可吸收支架技術，支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis, ISR)的發(fā)生率已經(jīng)大幅下降，但仍是冠心病介入治療的重要挑戰(zhàn)[1]。血漿大內(nèi)皮素-1(big endothelin-1, big ET-1)和氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP)以往作為心力衰竭的分子生物學指標，對于診斷心衰、評價心功能及判斷預后具有重要意義[2]。而新近的一些研究表明，big ET-1對于急性和穩(wěn)定性冠狀動脈疾病的嚴重性和預后均有較好的預測價值[3-5]。NT-proBNP也在冠心病危險分層、冠脈病變程度評估及預后判斷方面具有很好的價值[6]。目前尚無評估big ET-1和NT-proBNP與ISR關系的研究發(fā)表。本文旨在探討big ET-1和NT-proBNP對于患者ISR的預測與診斷價值，以及二者的相關性。

1 資料與方法

1.1研究對象連續(xù)選取2013年6月至2016年12月在西安交通大學第二附屬醫(yī)院及陜西省人民醫(yī)院曾行DES植入術并因隨訪或出現(xiàn)不適而接受冠狀動脈造影(coronary angiography, CAG)復查的冠心病患者261例(男214例，女47例)納入研究。隨訪時間平均為(388.2±243.8)d。冠心病的診斷標準遵循2000年ACC/AHA制定的冠心病診治指南，即CAG檢查至少1支血管或分支狹窄≥50%。排除標準：①急、慢性感染；②良、惡性腫瘤；③心力衰竭；④嚴重肝、腎功能不全；⑤碘過敏；⑥近期重大外傷、手術史，既往冠脈搭橋病史；⑦全身免疫性疾病及應用炎癥抑制藥物；⑧妊娠。

1.2標本采集與處理所有患者均在入院的次日清晨，采集空腹外周靜脈血5 mL后注入抗凝試管，經(jīng)離心后，分離血漿，密封試管，-70 ℃保存?zhèn)溆?。采用big ET-1酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)試劑盒(上?？ㄅ锟萍加邢薰?測定血漿big ET-1水平，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。NT-proBNP及其他生化指標均為本院檢驗科應用全自動生化分析儀檢測。

1.3CAG復查與血管病變評估CAG檢查采用Judkins法經(jīng)橈動脈或股動脈穿刺，并至少由2名心內(nèi)科醫(yī)師對造影結果進行分析和診斷。支架內(nèi)再狹窄定義為：支架近端和遠端5 mm內(nèi)及支架內(nèi)血管內(nèi)徑再次狹窄程度≥50%[5]。按照CAG復查的結果將研究對象分為再狹窄組(ISR組，70例)和無再狹窄組(non-ISR組，191例)。

2 結 果

2.1兩組患者一般臨床資料的比較兩組患者年齡、性別、冠心病家族史、目前吸煙、總膽紅素、胱抑素C及冠脈病變支數(shù)比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；與non-ISR組相比，ISR組具有糖尿病或高血壓病病史的患者比率和低密度脂蛋白、甘油三酯、總膽固醇及血清肌酐的水平均明顯升高(P<0.05)，而高密度脂蛋白水平明顯降低(P<0.05，表1)。

2.2兩組患者血漿bigET-1和NT-proBNP水平的比較與non-ISR組比較，ISR組的血漿big ET-1和lgNT-proBNP水平均顯著升高，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.001，表2)。

2.3bigET-1和lgNT-proBNP的ROC曲線特征通過ROC分析，冠脈造影復查前外周血漿big ET-1 和 NT-proBNP濃度對ISR均具有預測和診斷價值(P<0.001)。big ET-1預測ISR的ROC曲線下面積(area under the curve, AUC)為0.750，當取最佳截斷值為2.03時，其預測ISR的靈敏度為55.7%，特異度為91.6%；lg NT-proBNP預測ISR的AUC為0.772，最佳截斷值為2.72(相應的NT-proBNP值為624.0)，靈敏度為65.7%，特異度為83.2%(圖1)。

表1兩組患者一般臨床資料的比較

Tab.1 Comparison of general clinical data between the two groups

項目總計(n=261)ISR組(n=70)non?ISR組(n=191)t/χ2P值年齡(歲)59．5±9．560．9±10．259．5±9．9 1．0260．314男性[n(%)]214(81．9)61(87．1)153(80．1)1．7190．190冠心病家族史[n(%)]82(31．4)23(32．9)59(30．9)0．0920．762糖尿病[n(%)]80(30．7)29(41．4)51(26．7)5．2270．022高血壓病[n(%)]101(38．7)40(57．1)62(32．5)13．108<0．001目前吸煙[n(%)]108(41．4)29(41．4)79(41．4)0．0000．992高密度脂蛋白(mmol/L)1．05±0．280．99±0．241．07±0．29-2．1710．031低密度脂蛋白(mmol/L)2．25±0．912．52±0．902．15±0．892．9540．004甘油三酯(mmol/L)1．82±1．272．17±1．441．68±1．182．7420．007總膽固醇(mmol/L)3．94±1．124．27±1．143．81±1．092．9420．004總膽紅素(μmoI/L)14．18±6．6213．96±7．2014．27±6．42-0．3110．743血清肌酐(μmoI/L)76．61±17．4481．25±21．5874．92±15．362．2540．026胱抑素C(mg/L)1．04±0．311．06±0．251．03±0．330．7460．457冠脈病變支數(shù)[n(%)]0．3040．582 1172(65．9)48(68．6)124(64．9) >189(34．1)22(31．4)67(35．1)

表2兩組患者血漿bigET-1和NT-proBNP水平的比較

Tab.2 Comparison of plasma big ET-1 and NT-proBNP levels between the two groups

指標總計(n=261)ISR組(n=70)non?ISR組(n=191)t/ZPbigET?1(pmoI/L) 1．53±1．042．31±1．431．24±0．656．046<0．001NT?proBNP(ng/L)410．7(230．8～688．3)805．3(494．6～1191．4)371．6(141．6～532．9)6．076<0．001lgNT?proBNP(ng/L) 2．51±0．5172．78±0．502．41±0．495．544<0．001

圖1bigET-1和lgNT-proBNP預測ISR的ROC曲線

Fig.1 Receiver operator characteristic curves of big ET-1 and lg NT-proBNP for predicting ISR

2.4血漿bigET-1和lgNT-proBNP的相關性分析對共納入的261例冠脈支架植入患者CAG復查前的血漿big ET-1和lg NT-proBNP進行相關性分析，結果表明big ET-1和lg NT-proBNP呈顯著正相關(r=0.488，P<0.001，圖2)。

3 討 論

內(nèi)皮素(endothelin, ET)最早分離純化自豬的主動脈內(nèi)皮細胞，是由21個氨基酸組成的具有強烈收縮血管作用的血管活性肽[7]。ET有ET-1、ET-2和ET-3這3種同源異構體，人類ET-1主要合成表達于心肌細胞、心肌成纖維細胞和血管內(nèi)皮細胞，而 ET-2和ET-3主要在神經(jīng)組織中表達。因此，在循環(huán)系統(tǒng)中發(fā)揮作用的主要是ET-1，它的縮血管作用也最強。機體處于缺血、缺氧狀態(tài)時，ET基因經(jīng)轉錄、翻譯成具有212個氨基酸的前內(nèi)皮素原，在雙氨基酸肽內(nèi)切酶作用下生成39個氨基酸的ET-1前體(big ET-1)，最后在內(nèi)皮素轉化酶以及其他內(nèi)切酶、糜蛋白酶等作用下形成ET-1。除了縮血管作用之外，ET-1還與血管內(nèi)皮功能紊亂、炎癥以及動脈粥樣硬化相關[8]，因此其表達水平及受體的分布與心力衰竭、冠心病、高血壓、動脈粥樣硬化及腦梗死等多種心腦血管疾病相關[9]。由于ET-1前體big ET-1是一種穩(wěn)定的多肽，血漿半衰期長，所以更為可靠地用于評估ET-1系統(tǒng)的活性。ZHOU等[3]發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定的冠心病患者血漿中big ET-1濃度對于其心血管事件的預測及預后判斷具有重要價值。另一項納入963例患者的研究發(fā)現(xiàn)，血漿big ET-1濃度還與冠脈狹窄程度相關[4]。

圖2血漿bigET-1和lgNT-proBNP的相關性分析

Fig.2 Correlation between plasma big ET-1 and lg NT-proBNP

心臟神經(jīng)激素B型腦鈉肽(brain natriuretic peptide, BNP)和NT-proBNP是近年研究熱點，主要由心臟受到牽拉刺激后激活BNP基因，直接由心肌細胞合成并釋放入血，具有擴血管、利尿、利鈉及抑制醛固酮分泌和交感神經(jīng)活性等作用，因其良好的敏感性和特異性被廣泛用于心衰的診斷、嚴重性評估及預后預測。近年來，很多研究發(fā)現(xiàn)BNP和NT-proBNP與冠心病密切相關。TUXUNGULI等[10]研究發(fā)現(xiàn)，急性冠脈綜合征患者血漿NT-proBNP濃度更高，并且其濃度與冠脈病變程度相關。另一項研究提示NT-proBNP在非ST抬高急性冠脈綜合征患者的早期危險分層及預后評估方面具有重要意義[11]。

隨著DES的應用，ISR的發(fā)生率較前明顯下降，但仍有約12%的再狹窄發(fā)生率。因此，作為介入治療后影響患者遠期預后的主要因素，ISR至今仍是冠心病患者治療的重要挑戰(zhàn)。ISR的發(fā)生機制復雜，目前認為是血管損傷后愈合過程中的過度內(nèi)膜增生的結果，主要涉及血管內(nèi)皮損傷、血栓形成、炎性反應[12]、平滑肌細胞增殖和遷移、細胞外基質(zhì)增生及血管重構等方面[13]。因此，我們推測，血漿big ET-1和NT-proBNP水平可能與冠脈支架內(nèi)再狹窄相關。本研究發(fā)現(xiàn)，CAG復查前，與non-ISR組相比，ISR組的big ET-1和lg NT-proBNP以及動脈粥樣硬化危險因素低密度脂蛋白、甘油三酯、總膽固醇和血清肌酐水平均明顯升高(P<0.05)，而具有保護性作用的高密度脂蛋白水平則明顯下降(P<0.05)[14]。ROC曲線分析提示，CAG復查前外周血big ET-1和NT-proBNP對ISR均具有一定的預測和診斷價值(P<0.001)。big ET-1預測ISR的曲線下面積為0.750，當取最佳截斷值為2.03時，其預測ISR的靈敏度為55.7%，特異度為91.6%；lg NT-proBNP預測ISR的曲線下面積為0.772，最佳截斷值為2.72(相應的NT-proBNP值為624.0)，靈敏度為65.7%，特異度為83.2%。這可能是因為ET-1參與了血管收縮、內(nèi)皮功能紊亂及炎癥反應[15]，因而與支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生相關；而ISR導致的心肌缺血以及缺血后心臟收縮或舒張功能不全引起室壁壓力增高從而使NT-proBNP釋放增加。ISR組血漿big ET-1和NT-proBNP明顯升高，提示我們針對內(nèi)皮素系統(tǒng)及BNP系統(tǒng)的治療策略可能成為預防ISR發(fā)生的新方向。并且，本文首次發(fā)現(xiàn)了血漿big ET-1和NT-proBNP對ISR具有一定的預測和診斷價值，為臨床醫(yī)師預測支架術后患者ISR的發(fā)生提供了新的無創(chuàng)性手段，具有較好的應用價值。然而，尚需更大樣本人群對本研究結果進行驗證。

相關性分析顯示，big ET-1和lg NT-proBNP呈顯著正相關(r=0.488，P<0.001)，這提示ET-1和NT-proBNP可能關系密切。ET-1具有強烈的縮血管作用，而NT-proBNP可以擴血管，所以在動脈粥樣硬化及ISR發(fā)生過程中，ET-1的上升也可能引起NT-proBNP反饋性的升高。因此，仍然需要關于big ET-1和lg NT-proBNP與ISR關系方面更深入的研究。

綜上所述，血漿big ET-1和NT-proBNP關系密切，并且在預測和診斷ISR方面具有一定價值。這兩種指標與ISR的關系為臨床醫(yī)師評估冠心病患者支架植入術后的預后和識別高?；颊叩忍峁┝诵碌臒o創(chuàng)性手段，為治療和預防ISR提供了新的思路。

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