血管生成素-2對(duì)冠狀動(dòng)脈支架術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的預(yù)測(cè)價(jià)值

吳皓宇，劉曉喚，王聰霞，張春艷，張 巖，陳海潮，胡艷超，賈 珊，馬維冬，鄭 陽(yáng)

(1. 陜西省人民醫(yī)院心內(nèi)二科，陜西西安 710068；2. 西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科，陜西西安 710004)

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI)，因其創(chuàng)傷小、痛苦少、恢復(fù)快、效果明顯等優(yōu)點(diǎn)，經(jīng)過(guò)幾十年的發(fā)展已成為治療冠心病的主要手段之一，尤其是藥物洗脫支架的使用，但仍存在支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis, ISR)問(wèn)題。ISR是PCI術(shù)的主要并發(fā)癥，會(huì)增加心血管事件的發(fā)生率，降低患者的生活質(zhì)量，已成為影響患者預(yù)后的主要因素之一，是當(dāng)今PCI領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。ISR病理生理機(jī)制復(fù)雜，涉及免疫炎癥反應(yīng)、內(nèi)膜增殖及細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)等多個(gè)方面，其中炎癥反應(yīng)與ISR密切相關(guān)[1]。

血管生成素-2(angiopoietin-2, Ang-2)是血管生成素家族重要的成員，除了參與血管的形成外，還參與炎癥反應(yīng)過(guò)程[2]。多項(xiàng)研究表明，Ang-2在冠心病患者外周血中表達(dá)增加，且隨著冠心病嚴(yán)重程度有升高的趨勢(shì)，與Gensini積分呈明顯的正相關(guān)性[3-5]。國(guó)內(nèi)外關(guān)于Ang-2與ISR關(guān)系的研究報(bào)道較少，本研究通過(guò)測(cè)定PCI術(shù)前、術(shù)后1周血清Ang-2水平，探討Ang-2與ISR的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象選取2014年11月至2016年10月在陜西省人民醫(yī)院心內(nèi)科住院行PCI置入單個(gè)支架的冠心病患者113例，男64例，女49例，平均年齡(62.5±7.9)歲?；颊咝g(shù)前均已簽署知情同意書(shū)，PCI術(shù)前6 h以上給予氯吡格雷300～600 mg，不足6 h 給予氯吡格雷600 mg，術(shù)前給予阿司匹林300 mg。所有患者均置入藥物洗脫支架。術(shù)后均建議長(zhǎng)期給予雙聯(lián)抗血小板治療(即阿司匹林100 mg/d終生服用，氯吡格雷75 mg/d至少服用12個(gè)月)，常規(guī)服用冠心病二級(jí)預(yù)防藥物(包括他汀類(lèi)藥物、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑等)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①心肌炎、中重度心力衰竭、心房顫動(dòng)、先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、擴(kuò)張型心肌病、肥厚型心肌病、酒精性心肌?。虎诩甭愿腥拘约膊。虎圩陨砻庖咝约膊?、系統(tǒng)性炎癥疾??；④各種急、慢性肝腎疾病及肝腎功能不全者；⑤惡性腫瘤；⑥近3個(gè)月內(nèi)外傷及手術(shù)史者，近6個(gè)月腦出血、腦梗死及其他明顯腦血管病或周?chē)懿∽冋?；⑦?yīng)用炎癥抑制藥物，如類(lèi)固醇類(lèi)消炎鎮(zhèn)痛藥、類(lèi)固醇類(lèi)藥物等。

1.2隨訪與研究分組患者出院后于1、3、6、9、12個(gè)月定期門(mén)診隨訪，常規(guī)復(fù)查心電圖、心臟彩超、血常規(guī)、凝血功能、血脂、肝腎功能等，并詢問(wèn)患者的服藥情況。支架術(shù)后9～12個(gè)月復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影。造影結(jié)果提示支架內(nèi)或支架兩端5 mm范圍內(nèi)管腔直徑狹窄程度≥50%定義為ISR，根據(jù)復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果，將患者分為支架術(shù)后再狹窄組和無(wú)再狹窄組。

1.3標(biāo)本收集所有入選者于PCI術(shù)前1 d、術(shù)后1周晨空腹采靜脈血3～5 mL，室溫放置1 h，2 500 r/min 離心10 min，取血清置于-80 ℃冰箱內(nèi)冷凍保存?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定血清Ang-2濃度，試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D公司，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。血脂等生化指標(biāo)均為檢驗(yàn)科應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，符合實(shí)驗(yàn)室質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié) 果

2.1患者的一般臨床特征入選患者113例，根據(jù)9～12個(gè)月復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果，分為兩組：支架術(shù)后再狹窄組12例(10.7%，男性7例，女性5例)及無(wú)再狹窄組101 例(89.3%，男性57例，女性44例)。兩組患者的一般臨床資料、危險(xiǎn)因素、復(fù)查造影前生化指標(biāo)及藥物治療情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

2.2兩組患者冠狀動(dòng)脈臨床參數(shù)的比較兩組間穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛及急性心肌梗死的人數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。行PCI支架靶血管、支架直徑、支架長(zhǎng)度比較，再狹窄組和無(wú)再狹窄組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

2.3兩組間血清Ang-2水平的比較PCI術(shù)前再狹窄組與無(wú)再狹窄組的Ang-2水平分別為(849.6±234.6)pg/mL、(796.9±198.7)pg/mL，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而PCI術(shù)后Ang-2水平再狹窄組高于無(wú)再狹窄組，分別為(629.7±137.3)pg/mL、(504.3±107.6)pg/mL，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后Ang-2的濃度與術(shù)前相比，再狹窄組和無(wú)再狹窄組均明顯下降，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，圖1)。

表1兩組患者一般臨床特征的比較

項(xiàng)目總計(jì)(n=113)再狹窄組(n=12)無(wú)再狹窄組(n=101)P年齡(歲)61．7±6．559．3±7．362．5±8．40．55男性[n(%)]64(56．6)7(58．3)57(56．4)0．78BMI(kg/m2)23．0±4．024．2±2．022．8±1．60．34主動(dòng)吸煙史[n(%)]38(33．6)4(33．3)34(33．7)0．47高血壓史[n(%)]78(69．0)8(66．7)70(69．3)0．63糖尿病史[n(%)]35(31．0)4(33．3)31(30．7)0．08復(fù)查造影前生化指標(biāo) 糖化血紅蛋白(%)5．80±0．706．20±1．005．60±0．800．23 總膽固醇(mmol/L)4．07±0．954．28±1．294．03±0．980．17 甘油三酯(mmol/L)1．59±0．501．76±0．901．50±0．600．47 低密度脂蛋白(mmol/L)2．07±0．602．32±0．502．03±0．700．61 尿素氮(mmol/L)5．24±3．445．97±1．174．95±1．840．52 肌酐(μmol/L)77．64±36．7772．69±19．3479．66±17．140．24復(fù)查造影前藥物治療 阿司匹林[n(%)]109(96．5)11(91．7)98(97．0)0．47 氯吡格雷[n(%)]113(100．0)12(100．0)101(100．0)1．00 他汀類(lèi)降脂藥[n(%)]107(94．7)11(91．7)96(95．0)0．54 β受體阻滯劑[n(%)]94(83．2)10(83．3)84(83．2)0．76 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑[n(%)]85(75．2)8(66．7)77(76．2)0．34 血管緊張素受體拮抗劑[n(%)]10(8．8)1(8．3)9(8．9)0．45

表2兩組患者冠狀動(dòng)脈臨床參數(shù)的比較

臨床參數(shù)再狹窄組(n=12)無(wú)再狹窄組(n=101)P隨訪時(shí)間(月)10．2±1．110．6±0．8>0．05冠心病類(lèi)型 穩(wěn)定型心絞痛[n(%)]1(8．3)10(11．9)>0．05 不穩(wěn)定型心絞痛[n(%)]6(50．0)46(45．5)>0．05 急性心肌梗死[n(%)]5(41．7)45(44．6)>0．05支架靶血管 前降支[n(%)]7(58．3)51(50．5)>0．05 回旋支[n(%)]2(16．7)19(18．9)>0．05 右冠狀動(dòng)脈[n(%)]3(25)31(30．7)>0．05支架直徑(mm)2．7±0．42．7±0．3>0．05支架長(zhǎng)度(mm)8．6±3．526．9±4．1>0．05

3 討 論

PCI是目前治療冠心病的一種成熟而重要的手段。雖然支架置入手術(shù)的成功率及安全性較初期有了明顯的提高，術(shù)后冠心病患者的缺血癥狀有不同程度的改善，但仍存在著ISR的問(wèn)題。在藥物洗脫支架問(wèn)世以前，ISR的發(fā)生率高達(dá)20%～40%，藥物洗脫支架應(yīng)用后，仍有5%～10%的再狹窄率[6]。ISR可引起心肌長(zhǎng)期供血不足，引起心肌細(xì)胞發(fā)生不可逆性損傷，一直以來(lái)都是心血管領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一，同時(shí)也是困擾PCI發(fā)展的難題。ISR的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，尚未完全闡明，是一個(gè)多因素、多環(huán)節(jié)參與的復(fù)雜病理生理過(guò)程，主要包括以下幾點(diǎn)：①炎癥反應(yīng)；②血管內(nèi)皮損傷與增生；③血管平滑肌細(xì)胞的遷移及增生；④細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu)和肉芽組織的增生；⑤血管彈性回縮與重塑等[7]。其中炎癥反應(yīng)是關(guān)鍵環(huán)節(jié)[8]。

圖1兩組患者術(shù)前及術(shù)后血清Ang-2濃度的比較

Fig.1 Concentrations of preoperative and postoperative serum Ang-2 in the two groups of patients

*P<0.05。

Ang-2是血管生成素家族重要的成員，主要存在于內(nèi)皮細(xì)胞中，通過(guò)酪氨酸激酶受體-2發(fā)揮作用。Ang-2能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，增加血管內(nèi)皮的不穩(wěn)定性，提高血管的通透性，促進(jìn)新生血管的形成[9]。Ang-2還在很多炎癥性疾病中表達(dá)增加，與C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6、基質(zhì)金屬蛋白酶-2水平呈顯著的相關(guān)性，參與炎癥相關(guān)的信號(hào)通路，說(shuō)明Ang-2通過(guò)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)在疾病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[10]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、缺氧、凝血酶和瘦素等作用于內(nèi)皮后，Ang-2釋放明顯增加[11]。同時(shí)，Ang-2能直接激活內(nèi)皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)腫瘤壞死因子-α的敏感性[12]。一些研究表明，Ang-2在嚴(yán)重膿毒敗血癥、急性肺損傷、感染性休克等患者中表達(dá)顯著升高[13-15]，且隨著病情嚴(yán)重程度有升高的趨勢(shì)。目前，Ang-2在這些疾病中表達(dá)增加的具體機(jī)制不明，可能通過(guò)炎癥反應(yīng)及調(diào)整內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)定性方面起作用。因此，Ang-2被視為預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后的重要參考指標(biāo)。

冠心病發(fā)生、發(fā)展是炎癥反應(yīng)及內(nèi)皮損傷的過(guò)程[16]。已有多項(xiàng)研究表明Ang-2在冠心病急性冠脈綜合征患者中表達(dá)明顯增加，且在冠心病穩(wěn)定性心絞痛、不穩(wěn)定性心絞痛、急性心肌梗死患者外周血中是逐漸增加的[3,5,15]，說(shuō)明冠心病外周血Ang-2水平可以反映疾病的嚴(yán)重程度，Ang-2表達(dá)水平越高，冠心病越嚴(yán)重?？赡芘cAng-2參與炎癥反應(yīng)有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，PCI術(shù)后Ang-2水平較術(shù)前明顯下降，與既往研究結(jié)果一致[17]，可能與PCI術(shù)后冠狀動(dòng)脈缺血缺氧改善有關(guān)。缺氧是刺激Ang-2表達(dá)的因素之一，PCI術(shù)后冠狀動(dòng)脈狹窄得到一定程度的解除，缺血缺氧得到改善，Ang-2表達(dá)較PCI術(shù)前下降[17]。但Ang-2調(diào)節(jié)機(jī)制比較復(fù)雜，還可能與其他因素有關(guān)。同時(shí)，本研究還對(duì)Ang-2與ISR的相關(guān)性進(jìn)行探討，結(jié)果表明無(wú)再狹窄組術(shù)后Ang-2濃度降低更為明顯，Ang-2濃度明顯低于再狹窄組，可能與Ang-2作為炎癥介質(zhì)參與炎癥反應(yīng)有關(guān)。

由于本試驗(yàn)入選的樣本量偏小，ISR發(fā)生率較低，為進(jìn)一步深入細(xì)致的研究，仍需要擴(kuò)大樣本量。

總之，炎癥不但參與動(dòng)脈粥樣硬化的起始和進(jìn)展過(guò)程，而且PCI術(shù)后ISR的發(fā)生與PCI治療后血管內(nèi)膜損傷、炎癥反應(yīng)可能有一定關(guān)系。因此，測(cè)定血清Ang-2水平對(duì)判斷PCI術(shù)后再狹窄的發(fā)生有一定的參考意義；但血清Ang-2水平在ISR發(fā)生、發(fā)展中的作用并不是一個(gè)簡(jiǎn)單的函數(shù)關(guān)系，機(jī)制復(fù)雜，需要更進(jìn)一步的研究。

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