促甲狀腺激素和apoB/apoA與支架內(nèi)再狹窄的關(guān)系

徐 陽(yáng)，劉曉喚，鞏 紅，鄭 陽(yáng)，范雅潔，張春艷， 張 巖，胡艷超，郭 瑄，權(quán)曉慧，王聰霞

(1. 西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，陜西西安 710004； 2. 西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，陜西西安 710004；3.西安市第一醫(yī)院，陜西西安 710002)

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，冠心病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，嚴(yán)重危害了人類(lèi)的生命健康。目前，冠心病的治療方法有藥物治療、冠脈搭橋手術(shù)、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI)等。近年來(lái)PCI的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，明顯改善了冠心病患者的生存質(zhì)量。但PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis, ISR)的發(fā)生嚴(yán)重阻礙了支架植入術(shù)的發(fā)展。藥物涂層支架的應(yīng)用明顯減少了再狹窄的發(fā)生，但發(fā)生率仍保持在10%左右；且大于50%的ISR患者表現(xiàn)為急性冠脈綜合征。ISR主要發(fā)生機(jī)制為血管內(nèi)皮損傷與修復(fù)、血管平滑肌細(xì)胞的增殖與遷移、炎癥反應(yīng)[1]。促甲狀腺激素( thyroid-stimulating hormone, TSH)是腺垂體分泌的促進(jìn)甲狀腺生長(zhǎng)和甲狀腺激素釋放的激素。近年來(lái)的研究表明，TSH水平增高可明顯增加動(dòng)脈粥樣硬化和缺血性心臟病的發(fā)病率及死亡率，是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。田利民等[2]的研究發(fā)現(xiàn)TSH可損傷血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖。載脂蛋白(apolipoprotein, apo)是血漿脂蛋白中的蛋白質(zhì)，其基本功能是運(yùn)載脂類(lèi)，最常測(cè)定的為apoA、apoB。apoB主要促進(jìn)脂蛋白向血管壁內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，而apoA主要從外周攝取膽固醇后通過(guò)高密度脂蛋白(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)將其運(yùn)輸至肝臟分解[3]。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)apoB/apoA是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性疾病進(jìn)展的一個(gè)危險(xiǎn)因素，且與ISR相關(guān)[3-4]。但國(guó)內(nèi)外尚無(wú)關(guān)于TSH與ISR的研究。本研究旨在探討TSH和apoB/apoA與ISR的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象及一般資料收集連續(xù)選取2010年至2016年于西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科和西安市第一醫(yī)院心內(nèi)科行藥物涂層支架術(shù)后造影的340名患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均于術(shù)后1～12月之間復(fù)查造影；均置入藥物洗脫支架；術(shù)后均給予抗血小板治療(即氯吡格雷75 mg/d至少12月，阿司匹林100 mg/d)。排除標(biāo)準(zhǔn)：甲亢或甲狀腺功能減退；有甲狀腺腫瘤、炎癥等病史；近半年內(nèi)有糖皮質(zhì)激素、左甲狀腺素鈉片和胺碘酮應(yīng)用史；嚴(yán)重肝腎功能異常；急性炎癥；惡性腫瘤、惡病質(zhì)。

收集患者基本資料如性別、年齡、冠心病史、糖尿病史、高血壓病史等。根據(jù)行藥物涂層支架術(shù)后造影結(jié)果，將納入的患者分為ISR組(n=31)和non-ISR組(n=309)。按照血清TSH水平將ISR組患者按三分位數(shù)法分為低(1.07～3.13)、中(3.28～6.50)、高TSH(6.90～10.50)組，分別為A(n=10)、B(n=10)、C(n=11)3組。

1.2實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)所有入選者于PCI術(shù)前1周內(nèi)，采集晨起空腹靜脈血，分別檢測(cè)血清TSH、游離甲狀腺激素(free thyroxine, fT4)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、HDL-C、低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、空腹血糖、apoB、apoA水平。各生化指標(biāo)均在西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院以及第一人民醫(yī)院檢驗(yàn)科進(jìn)行檢測(cè)。

1.3復(fù)查冠脈造影藥物涂層支架植入后規(guī)律服用阿司匹林、氯吡格雷至少1年。DES植入術(shù)后，通過(guò)臨床隨訪或患者出現(xiàn)不適而行冠脈造影復(fù)查確定是否發(fā)生ISR。所有患者均于支架置入術(shù)后1～12月復(fù)查造影，均采用Judkins法經(jīng)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈穿刺行冠脈造影檢查，觀察支架內(nèi)及支架兩端的情況以及未植入支架處血管情況。造影結(jié)果由2名心內(nèi)科醫(yī)師分析并診斷。ISR為支架近端和遠(yuǎn)端5 mm內(nèi)及支架內(nèi)血管內(nèi)徑再次狹窄程度≥50%[5]。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者基線資料比較ISR組和non-ISR組在性別、吸煙史、糖尿病病史、高血壓病史、空腹血糖、apoA、apoB、HDL-C、fT4方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ISR組年齡高于non-ISR組(P<0.05)；ISR組apoB/apoA比值、TC、LDL-C、TSH水平較non-ISR組高(均為P<0.05，表1)。

2.2兩組患者血清TSH和apoB/apoA比值的比較ISR組血清TSH明顯高于non-ISR組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；與non-ISR組相比，ISR組的apoB/apoA比值較高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，圖1)。

2.3ISR組患者各亞組間血脂水平的比較按照血清TSH水平的三分位數(shù)將ISR組患者分為A、B、C組，各組TSH、TC、LDL-C、HDL-C、apoA、apoB/apoA的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。C組的TSH、TC、LDL-C、apoB/apoA高于A組和B組(均為P<0.05)；C組的HDL-C水平高于A組，而apoA高于B組(均為P<0.05)；B組的TSH、LDL-C、apoB/apoA水平高于A組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表1兩組患者基線資料的比較

Tab.1 Comparison of baseline data between the two groups

項(xiàng)目ISR組(n=31)non?ISR組(n=309)t/χ2P年齡(歲)65．77±7．6960．10±9．63―3．110．002性別[男(%)] 26(83．9)228(73．8)1．520．281吸煙史[n(%)] 16(51．6)170(55．1)0．130．850糖尿病[n(%)] 10(32．3)79(25．6)0．650．400高血壓病[n(%)] 14(45．2)184(59．5)2．390．130空腹血糖(mmol/L)6．52±1．895．85±1．95―1．820．070apoA(g/L)1．08±0．171．16±0．23―1．930．054apoB(g/L)0．75±0．190．71±0．23―1．480．138apoB/apoA0．71±0．220．62±0．24―2．550．011TC(mmol/L)4．11±0．913．81±1．10―2．050．041HDL?C(mmol/L)0．99±0．231．05±0．29―0．760．447LDL?C(mmol/L)2．55±0．892．15±0．90―2．410．016fT4(pmmol/L)16．62±2．0916．36±2．53―0．620．537TSH(μIU/mL)5．14±2．802．82±1．82―4．70<0．001

2.4相關(guān)性分析用Pearson對(duì)ISR組各指標(biāo)與TSH進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果表明：apoB/apoA、TC與TSH呈正相關(guān)(r分別為0.725和0.448，均為P<0.05，表3)。

表2ISR組中各亞組間血脂水平的比較

Tab.2 Comparison of the serum lipid profile among the subgroups of ISR group

參數(shù)A組(n=10)B組(n=10)C組(n=11)PTSH(μIU/mL)2．22±0．724．66±1．76?8．24±1．31?#<0．001TC(mmol/L)2．68±0．233．26±0．285．63±1．66?#<0．001LDL?C(mmol/L)1．65±0．052．26±0．09?3．62±0．13?#<0．001HDL?C(mmol/L)1．09±0．191．06±0．230．86±0．24?0．064apoA(g/L)1．10±0．181．16±0．130．99±0．16#0．027apoB(g/L)0．67±0．030．80±0．200．80±0．040．222apoB/apoA0．49±0．010．69±0．020．96±0．01?#<0．001

與A組比較，*P<0.05；與B組比較，#P<0.05。

圖1ISR組和non-ISR組血清TSH水平和apoB/apoA比值的比較

Fig.1 Comparison of TSH and apoB/apoA ratio between ISR group and non-ISR group

兩組血清TSH水平比較，***P<0.001；兩組apoB/apoA比值比較，*P<0.05。

表3再狹窄組各指標(biāo)與TSH的相關(guān)性分析

Tab.3 Correlation of TSH with indexes in ISR group

因素rP年齡―0．1480．427性別―0．0640．734糖尿病0．1250．503高血壓0．2500．176空腹血糖―0．0770．682apoA―0．2240．225apoB0．2570．163apoB/apoA0．725<0．001TC0．4480．011HDL?C―0．3440．058LDL?C0．1970．287

2.5ISR危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析為進(jìn)一步明確ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，排除混雜因素的影響，對(duì)ISR的危險(xiǎn)因素行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：TSH為ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，OR值為1.475(P<0.001，表4)；apoB/apoA的OR值為3.401，但P>0.05。

表4ISR危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

Tab.4 TheLogisticregression analysis of risk factors for ISR

因素BSEWaldPOR95%CITSH0．3890．07526．624<0．0011．4751．273～1．710apoB/apoA1．2240．7692．5340．1113．4010．754～15．353常量-4．5890．67745．980<0．0010．010

3 討 論

TSH是由垂體前葉的促甲狀腺激素細(xì)胞分泌的肽類(lèi)激素，該激素通過(guò)與細(xì)胞表面的TSH受體結(jié)合調(diào)節(jié)甲狀腺的內(nèi)分泌功能。TSH受體廣泛存在于全身的各種組織，如心肌、脂肪組織、骨細(xì)胞等。近年來(lái)，已證明TSH受體存在于血管內(nèi)皮及血管平滑肌細(xì)胞上；升高的TSH可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、損傷血管內(nèi)皮功能[5]。TSH也可促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的生長(zhǎng)，并誘導(dǎo)其發(fā)生表型轉(zhuǎn)換[2]。研究表明，亞臨床甲狀腺功能減低可通過(guò)升高TC和LDL-C水平而加速冠心病的進(jìn)程，即使TSH在正常值范圍內(nèi)，也與血脂水平呈正相關(guān)[6]。本研究發(fā)現(xiàn)TSH與TC呈正相關(guān)。一個(gè)平均隨訪時(shí)間為10.6年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)TSH與LDL-C和HDL-C水平強(qiáng)相關(guān)[7]。TSH調(diào)節(jié)血脂的機(jī)制尚不明確，而且存在很多爭(zhēng)議，有研究發(fā)現(xiàn)TSH可促進(jìn)肝臟細(xì)胞上的一種限速酶的表達(dá)，該酶可促進(jìn)血脂的吸收[6]。植入支架內(nèi)新生粥樣硬化斑塊與內(nèi)皮損傷和血脂水平異常有關(guān)[8]。本研究發(fā)現(xiàn)TSH是ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ISR組的TSH明顯較non-ISR的水平高。

脂蛋白中的蛋白成分被稱(chēng)為載脂蛋白，主要由肝臟合成，目前發(fā)現(xiàn)的載脂蛋白種類(lèi)約7類(lèi)，其中最常測(cè)定的為apoA和apoB。載脂蛋白主要具有以下功能：在組織和細(xì)胞間脂質(zhì)的運(yùn)輸方面起重要作用；維持脂蛋白顆粒的結(jié)構(gòu)；可影響脂質(zhì)的攝取。ApoB主要位于LDL-C顆粒表面，是冠心病強(qiáng)致病脂蛋白，且與冠脈病變嚴(yán)重程度相關(guān)[9]。LDL-C的顆粒大小與致病能力有關(guān)。大顆粒的LDL-C并非是冠心病事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而小顆粒致密LDL-C與冠心病的不良預(yù)后強(qiáng)相關(guān)[10]。尤其是在應(yīng)用降脂藥物后，LDL-C正?；虻陀谡r(shí)，升高的apoB可預(yù)測(cè)小顆粒致密LDL-C的水平升高[10]。ApoB顆粒具有一定的致炎作用，與hs-CRP、IL-6、IL-8及一些炎癥因子密切相關(guān)[4,11]。而且，apoB因易于檢測(cè)且不受飲食因素的影響而日益得到重視[9]。ApoA是HDL-C中的主要蛋白質(zhì)，HDL-C具有轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)、抗炎、抗氧化等作用，apoA對(duì)HDL-C發(fā)揮抗炎、抗氧化作用具有重要的意義。

研究發(fā)現(xiàn)，apoB/apoA比傳統(tǒng)的血脂指標(biāo)更好預(yù)測(cè)冠心病的發(fā)生與預(yù)后，降低該比值可減少冠心病的不良事件的發(fā)生。高水平的apoB/apoA比值和血管內(nèi)皮損傷密切相關(guān)[3]。ApoB/apoA是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。韓艷等[4]關(guān)于apoB/apoA與ISR研究中，納入182例PCI術(shù)后患者，隨訪1年，其中有51例發(fā)生ISR，研究發(fā)現(xiàn)再狹窄組的apoB/apoA水平明顯高于非再狹窄組，且高水平組的再狹窄發(fā)生率高，是ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)再狹窄組的apoB/apoA較非再狹窄組的比值增加，但是Logistic多因素回歸分析顯示并不是再狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能與樣本量小、采用回顧性研究有關(guān)，目前相關(guān)研究尚少，需要進(jìn)一步研究。此外，本研究發(fā)現(xiàn)TSH與apoB/apoA和TC正相關(guān)。

綜上所述，TSH和apoB/apoA與ISR密切相關(guān)，TSH是ISR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。并且，隨著TSH水平增高，apoB/apoA比值升高，apoB/apoA、TC與TSH呈正相關(guān)。研究TSH和apoB/apoA與ISR的關(guān)系，可為減少I(mǎi)SR提供新的有效的治療思路。支架植入術(shù)后患者即使甲狀腺激素正常，也應(yīng)根據(jù)TSH水平來(lái)調(diào)節(jié)甲功，以改善預(yù)后。但是，本研究樣本量少、且為回顧性研究，尚需大樣本臨床隨機(jī)對(duì)照研究驗(yàn)證二者與ISR的關(guān)系。

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