亞胺培南母核的合成研究

徐 旋，徐 龍，章玉華，謝萬喜，李劉彬

（浙江海翔川南藥業(yè)有限公司，浙江 臨海 317016）

亞胺培南 （Imipenem）由美國默克公司于1979年研制，1985年上市的β-內(nèi)酰胺類抗生素，與西司他?。╟ilastatin）等量配合使用，商品名泰能。亞胺培南具有抗菌活性強(qiáng)、抗菌譜廣、不易產(chǎn)生耐藥性等特點(diǎn)。其關(guān)鍵中間體雙環(huán)母核化學(xué)名為 4-硝基芐基-（5R，6S）-6-[1R]-1-羥基乙基]-3，7-二酮-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯（1），有以下幾條合成路線。

路線1：原料（9）通過開環(huán)、酯交換、環(huán)合等反應(yīng)得到4-乙酸氮雜環(huán)丁酮（11），繼續(xù)活化羧基后與鎂試劑反應(yīng)得到化合物（12），經(jīng)重氮化反應(yīng)得到5，最后卡賓環(huán)合得到目標(biāo)產(chǎn)物（1），總收率約23%[1]。

路線2：以4-AA為起始原料，通過對(duì)4位乙酰氧基基團(tuán)的硫代、氯化改造得到化合物（7），再與化合物（8）進(jìn)行 aldol反應(yīng)得到化合物（4），最后酸水解脫去保護(hù)基得到（1）的前體化合物（5），總收率為34%[2]。

路線3：以4-AA和2-重氮乙酰乙酸對(duì)硝基芐酯（2）為起始原料，首先將2-重氮乙酰乙酸對(duì)硝基芐酯 （2）進(jìn)行烯醇化得到烯醇硅醚化合物（3），然后與4-AA進(jìn)行Aldol反應(yīng)得到化合物（4），再在酸性條件下進(jìn)行水解，脫除保護(hù)基得到化合物（5），最后經(jīng)卡賓環(huán)合反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物（1），以 4-AA 計(jì)總收率為 61%[3]。

上述3條合成路線中，路線1原料不易得，合成路線長，成本高，收率低；路線2雖然通過對(duì)4-AA的乙酰氧基進(jìn)行改造有利于Aldol反應(yīng)的進(jìn)行，但收率偏低，不利于工業(yè)化放大生產(chǎn)；路線3原料易得，收率也較高，是最具潛力的合成路線。

本文在路線3的基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)，以達(dá)到簡化操作，提高收率，降低成本的目的。改進(jìn)主要體現(xiàn)在以下兩個(gè)方面：一是2-重氮乙酰乙酸對(duì)硝基芐酯 （2）與三甲基碘硅烷形成烯醇硅醚化合物（3）后不經(jīng)分離直接與4-AA進(jìn)行Aldol反應(yīng)；二是烯醇硅醚化合物（3）與4-AA進(jìn)行Aldol反應(yīng)后不經(jīng)分離直接在酸性條件下水解脫保護(hù)基得到化合物（5）。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 主要儀器和原料

Varian Mercury Plus 400 MHz核磁共振儀，美國 Varian；Agilent Technologies 6540 UHD Accurate-Mass Q-TOF LC/MS液質(zhì)聯(lián)用儀，安捷倫科技；Tektronix X-5熔點(diǎn)儀 （未校正），北京泰克；SHZ-D（Ш）循環(huán)水真空泵，河南鞏義予華。

4-AA，自產(chǎn)；2-重氮乙酰乙酸對(duì)硝基芐酯，新鄉(xiāng)無機(jī)化工廠；其余原料及試劑均為試劑級(jí)，國藥集團(tuán)試劑公司。

2 化合物的合成

2.1 （3）的合成

在四口瓶中加入180 mL甲苯，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入碘（38.1 g，0.15 moL），控制內(nèi)溫 60 ℃，滴加六甲基二硅烷（26.3 g，0.18 moL），保溫 1 h，得三甲基碘硅烷溶液，冷卻至常溫，備用。在另一四口瓶中加入甲苯380 mL，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入2-重氮乙酰乙酸對(duì)硝基芐酯 （63.1 g，0.24 moL）和35 g三乙胺，攪拌溶解后控制內(nèi)溫60℃滴加上述制備的三甲基碘硅烷溶液，加完保溫2 h得到（3）的甲苯溶液，不用處理直接用于下步反應(yīng)。

2.2 （5）的合成

上述（3）的甲苯溶液冷卻至40℃，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入 4-AA（57.4 g，0.20 mol）和溴化鋅（25 g，0.11 mol），保溫反應(yīng)12 h。冷卻至常溫，加入250 mL水進(jìn)行洗滌，分去水層，有機(jī)層加入10 mL鹽酸和50 mL乙腈，常溫反應(yīng)6 h，用200 mL飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，濃縮至500 mL。冷卻析晶，過濾，真空干燥，得68.8 g淺黃色固體 （5），HPLC≥98%， 收率 91.5%，mp：158℃~160℃。 （文獻(xiàn)報(bào)道[1]：157℃~159.5℃）。1H-NMR（400 MHz，d6-DMSO）：δ=1.09（d，3H），2.7（dd，1H），3.03~3.18 （m，2H），3.76~3.86（m，2H），4.80 （d，-NH），5.39 （s，2H），7.65~7.68（m，2H），7.96 （s， -OH），8.18~8.22 （m，2H）；MS （ESI）：376.09。

2.3 （1）的合成

在四口瓶中加入300 mL無水丙酮，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入30 g（5）和15 mg辛酸銠，升溫回流3 h反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫，減壓濃縮至150 mL，緩慢滴加300 mL水，0℃攪拌1 h，抽濾，粗品用乙酸乙酯/石油醚（1∶2）精制得到25.2 g白色固體（1），HPLC≥98%， 收率 90.7%。mp：109 ℃~114 ℃。1H-NMR（400 MHz，d6-DMSO）：δ=1.19（d，3H），2.82 （d，2H），3.27~3.29 （dd，1H），3.99~4.05（m，2H），4.84 （s，1H），5.10 （s， -OH），5.30~5.39（dd，2H），7.64 （d，2H），8.23 （d，2H）；MS （ESI）：348.09。

3 結(jié)果與討論

3.1 Aldol反應(yīng)影響因素研究

化合物（3）與4-AA進(jìn)行aldol反應(yīng)需在路易斯酸存在下進(jìn)行。本次試驗(yàn)對(duì)氯化鋅和溴化鋅兩種路易斯酸在不同溫度下的反應(yīng)情況進(jìn)行了考察，結(jié)果如表1所示。

由表1可見，隨著反應(yīng)溫度由20℃升至60℃，化合物（4）的HPLC含量先升高后降低，低溫反應(yīng)時(shí)，主反應(yīng)速率降低，反應(yīng)選擇性變差，高溫反應(yīng)時(shí)，烯醇硅醚化合物（3）穩(wěn)定性降低，自身分解速率明顯增加，因此，反應(yīng)溫度40℃時(shí)化合物（4）的HPLC含量最高。此外，兩種路易斯酸對(duì)比發(fā)現(xiàn)，溴化鋅更有利于aldol反應(yīng)的進(jìn)行。

表1不同路易斯酸在不同溫度下的aldol反應(yīng)結(jié)果Tab.1 Reaction results under different lewis acids and temperatures

3.2 卡賓環(huán)合反應(yīng)影響因素研究

化合物（5）的卡賓環(huán)合反應(yīng)需在催化劑銠鹽的存在下進(jìn)行。本次試驗(yàn)對(duì)銠鹽的種類和用量對(duì)環(huán)合反應(yīng)收率的影響進(jìn)行了考察，結(jié)果如表2所示。

表2催化劑種類和用量對(duì)環(huán)合反應(yīng)收率的影響Tab.2 Effect of catalyst and its dosage on the yield of compound 1

由表2可見，在辛酸銠、醋酸銠、三氯化銠三種催化劑中，辛酸銠效果最好，三氯化銠最差。對(duì)于辛酸銠，環(huán)合反應(yīng)的收率隨辛酸銠用量的增加而增加，但辛酸銠用量由0.5‰增至1.0‰時(shí)，環(huán)合反應(yīng)收率僅增加了0.4%，因此，合適的辛酸銠用量為0.5‰。

4 結(jié)論

以4-AA為起始原料與2-重氮乙酰乙酸對(duì)硝基芐酯的烯醇硅醚化合物（3）進(jìn)行aldol反應(yīng)，不經(jīng)分離直接水解得到亞胺培南母核前體化合物（5），再經(jīng)卡賓環(huán)合反應(yīng)得到亞胺培南母核，以4-AA計(jì)總收率達(dá)83%，比文獻(xiàn)收率[3-5]顯著提高。該法合成亞胺培南母核產(chǎn)品收率和純度高，操作簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Nobuo I， Osamu Y， Kenji O.Stereoselective reactions.XX.Synthetic studies on optically active β-lactams.ш.stereocontrolled synthesis of chiral intermediate to （+）-thienamycin from D-glucose[J].Chem.Pharm.Bull，1991， 39（9）：2201-2206.

[2] Masaki E.Syntheses of chiral intermediates of 1-βmethylcarbapenems：（3S，4R） - 3-[1 （R） -tertbutyldimethylsiloxyethyl]-4-chloroazetidin-2-one and（3S，4S）-3-[1 （R）-tert-butyl-dimethylsiloxyethyl]-4-[1（R）-tert-butylthiocarbonylethyl]azetidin-2-one[J].Canadian Journal of Chemistry， 1987， 65：2140-2145.

[3] 王其軍，李新生，徐東成.帕尼培南的制備方法：CN，101570537[P].2009-11-04.

[4]Micah J B，Ryan M P，Craig A T.A catalytic asymmetric route to carbapenems[J].Organic Letters， 2009， 11， 16：3606-3609.

[5] 任鵬，陳崇洪，朱喜宗，等.一種制備亞胺培南的方法：CN，101921274[P].2010-12-22.